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NÚMERO 174 / SEPTIEMBRE / 2014

APARECE LA PRIMERA GUÍA MUNDIAL DE FARMACOGENÓMICA


Saber si un medicamento nos es más o menos útil o, por el contrario, resulta ineficaz e incluso peligroso es lo que permite la Farmacogenética, disciplina que estudia la interacción entre los genes y los fármacos; y de ahí que hacerse un test para conocer nuestro perfil genético personal sean tan útil. Pues bien, para facilitar la prescripción acaba de ver la luz la Primera Guía Mundial de Farmacogenómica en inglés, obra que ayudará al médico a encontrar el tratamiento más adecuado -incluyendo la dosis óptima de cada fármaco- una vez conozca los datos de la tarjeta que con nuestro propio genoma deberíamos llevar todos encima en un futuro próximo. Nos lo explica el autor de la iniciativa, el Dr. Ramón Cacabelos, presidente de la World Association of Genomics Medicine.

El conocimiento del Genoma ha dejado obsoleto el actual sistema de prescripción de medicamentos por lo que es necesario modificarlo. Sabiendo, obviamente, que el uso de fármacos sintéticos debe restringirse al máximo porque hay formas naturales inocuas de afrontar casi todos los problemas de salud. Ahora bien, en las escasas ocasiones en que su consumo es inevitable es evidente que no es ya momento de ingerirlos corriendo riesgos innecesarios cuando un sencillo y asequible test genético nos permite saber qué fármaco de cada familia es más útil a cada persona e, incluso, la dosis óptima. Así que, ¿por qué "jugar a la lotería" y arriesgarnos a potenciales peligros -muchos de ellos graves- si podemos evitarlo? A día de hoy es absurdo, muy especialmente en el caso de los niños, los ancianos, las embarazadas y las personas polimedicadas (la que consumen varios fármacos a diario que pueden interaccionar). Una posibilidad que, por otra parte, permitirá reducir el alto número de reacciones adversas a los medicamentos -muy alto- y los numerosos costes que de ellos se derivan.

Tales son las razones -entre otras- de que hace unos meses el doctor Ramón Cacabelos, uno de los investigadores de mayor prestigio internacional en el ámbito de la Genómica y la Proteómica -es presidente tanto de la Asociación Mundial de Medicina Genómica como de la Sociedad Española de Medicina Genómica- escribiera en Gen-T / The EuroEspes Journal un artículo titulado Del genoma humano a los retos futuros de la Medicina Genómica en el que advierte: “Estamos dando fármacos a granel a pesar de que desconocemos los efectos que la mayoría de ellos ejercen en nuestras células. Y es así porque hasta el momento sólo nos podíamos fijar en la transformación del fenotipo (rasgo observable) externo de la enfermedad y la modificación del fenotipo que generamos con una determinada forma de intervención terapéutica pero desconocemos las consecuencias que a medio y largo plazo pueden surgir en nuestro organismo tras un consumo masivo de fármacos refrendados por la costumbre pero carentes de documentación científica a nivel molecular". Añadiendo: "La Farmacogenómica muestra un nuevo horizonte para el uso racional de fármacos basado en el conocimiento del genoma de las personas y el análisis de las consecuencias que un fármaco puede inducir sobre él -a nivel estructural y funcional- así como los efectos que las características de nuestro genoma pueden inducir sobre el efecto terapéutico, tóxico y metabólico de los fármacos que consumimos”.

Eso sí, entre ellos hay unos más peligrosos que otros; hoy se sabe que los que provocan mayor número de efectos secundarios graves son los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), los antibióticos, los anticoagulantes y los quimioterápicos recetados por los oncólogos. Tales son los que con mayor frecuencia llevan a quienes los consumen hasta los servicios de urgencia de los hospitales cuando no directamente a la muerte.

¿Y hasta qué punto es grave este problema?, suponemos que se preguntarán muchos lectores. Pues MUY grave. Un grupo de investigadores italianos de la Universidad de Messina encabezado por Sultana Janet examinó los resultados de diversos estudios epidemiológicos sobre el impacto de los efectos secundarios de los fármacos -el trabajo se publicó en 2013 en Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics con el título de Clinical and economic burden of adverse drug reactions (Impacto clínico y económico de las reacciones adversas a los medicamentos)- y en él se estima que en países como Francia o España hay más de 100.000 casos al año; especialmente niños y ancianos.

Es más, el problema se produce incluso estando los pacientes hospitalizados. Lo constató un equipo de investigadores británicos dirigido por Emma C. Davies -el estudio se publicó en 2009 en PLoS ONE bajo el título Adverse Drug Reactions in Hospital In-Patients: A Prospective Analysis of 3695 Patient-Episodes (Reacciones adversas a los medicamentos en pacientes hospitalarios: análisis prospectivo de episodios en 3.695 pacientes)- según el cual los casos del 14,7% de las personas hospitalizadas -al menos una de cada siete- se complica por la reacción adversa a algún medicamento. Reacciones adversas que obligan a aumentar la estancia hospitalaria una media de 12 días más. Y lo que es peor: un 10,7% de los mismos fallece por tal causa.

Otro dato significativo que aportan es el problema de la polimedicación; según explican cada fármaco extra que se consume multiplica por 1’14 el riesgo de una reacción adversa. Así que imagínense el riesgo que para nuestros polimedicados ancianos supone tomar entre 6 y 10 medicamentos diarios.

Terminamos indicando que un equipo de investigadores suecos de la División de Farmacología Clínica de la Universidad de Linköping dirigido por K Webster publicó en 2008 en British Journal of Clinical Pharmacology un trabajo titulado Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study (Incidencia de las reacciones adversas a los medicamentos: un estudio poblacioinal) según el cual las reacciones adversas a los fármacos entre los pacientes hospitalizados lleva a la muerte al 5%. Es más, aseguran que el 3% de las muertes anuales de la población -incluida la no hospitalizada- se debe a los efectos secundarios de los medicamentos. Este último porcentaje, aplicado a nuestro país, supondría que en 2012 habrían fallecido en España 12.088 personas por reacciones adversas a los medicamentos y que los efectos secundarios serían ya la novena causa de muerte.

Recordemos por último un trabajo que ya dimos a conocer en el artículo Los tratamientos médicos son ya ¡la primera causa de muerte! que apareció en el nº 165 -lo tiene en nuestra web: www.dsalud.com- en el que nos hicimos eco de un trabajo que se publicó a finales de 2003 en Death by Medicine efectuado a instancias de la organización no lucrativa norteamericana Nutrition Institute of America por un grupo de investigadores -Fary Null, Carolyn Dean, Martin Feldman, Debora Rasio y Dorothy Smit- según el cual en 2001, sobre una población de 278 millones de personas, fueron hospitalizados sin necesidad 8,9 millones de estadounidenses, se efectuaron 7,5 millones de actos médicos y quirúrgicos innecesarios y, en lo que se refiere a lo que ahora nos ocupa, 2,2 millones de enfermos sufrieron reacciones adversas mientras estaban en el hospital a causa de los medicamentos que se les prescribió. Es más, se asevera que 106.000 fallecieron por esta causa en los propios hospitales y otras 199.000 fuera de ellos. En pocas palabras: solo ese año murieron en Estados Unidos 305.000 personas por reacciones adversas a los fármacos. Datos ante los que los propios autores afirman: “Es evidente que el sistema médico americano es la principal causa de muerte y lesión en Estados Unidos”.

 

TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS PERSONALIZADOS

Lo singular es que en todos esos estudios las reacciones adversas se atribuyeron en general a dosis inadecuadas, a una duración incorrecta del tratamiento, a interacciones con otros medicamentos, a su consumo en casos inadecuados o a su uso en circunstancias contraindicadas obviando la posible incidencia del genoma de los enfermos. Es decir, ignorando los efectos que ejercen los fármacos en él y cómo determinados genes modifican la respuesta a los mismos. Porque fármacos que pueden ser útiles para unas personas son tóxicos -e incluso mortales- para otras y es hora ya de que los médicos asuman este nuevo conocimiento. A estas alturas no hacerlo debe considerarse negligencia tanto a nivel institucional como médico. Especialmente ahora que se cuenta con dos herramientas de tanta utilidad como una Guía Mundial de Farmacogenómica y la llamada Tarjeta FarmacoGenética individual. Un proyecto impulsado por el doctor Ramón Cacabelos, catedrático de Medicina Genómica de la Universidad Camilo José Cela de Madrid de la que es asimismo Vicerrector de Investigación y Ciencia con el que conversamos distendidamente durante una visita a nuestra redacción para grabar varios videos que en breve subiremos a la web. Y fuimos directos:

-¿A su juicio tiene algún sentido que los médicos recomienden aún hoy a sus pacientes las dosis estándar que figuran en los prospectos de los medicamentos cuando cualquiera puede obtener a un precio razonable una tarjeta personalizada con su configuración genética personal?

-Yo tenía un amigo, compañero de curso -nos responde con socarronería-, que me decía que la ventaja que tienen los veterinarios sobre nosotros es que uno solo decide por un millón de animales. Y quizás en una piara de cerdos el mismo fármaco sea útil para todos porque normalmente son de la misma camada y por tanto comparten la misma característica genómica o biológica pero afortunadamente en la especie humana no es así. Todo el mundo sabe hoy que un mismo fármaco -un antiinflamatorio, un antibiótico o un antihipertensivo- le sienta bien a unos y mal a otros. Y la gran pregunta que durante siglos nos hemos hecho es por qué. Pues bien, la respuesta está en que cada uno de nosotros tiene su propia estructura genómica y que de ella depende su estructura biológica; lo que implica que cada persona experimentará una respuesta diferente al mismo fármaco. Es algo que depende de su genoma.

Mire, uno de los hitos en la historia del estudio del genoma fue descubrir que hay una serie de genes universales, es decir, que están presentes en todas las especies; desde las bacterias hasta nosotros. Y son los genes que codifican las enzimas del citocromo P450, bautizado en el mundo anglosajón como CYP por sus siglas en inglés; nombre que proviene del hecho de que son proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo) con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de 450 nanómetros. Hablamos de una familia de 200 genes que se ha mantenido a lo largo de la evolución aunque en función de los estímulos medioambientales a los que está sometido todo ser vivo ha ido cambiando para defendernos de los agentes xenobióticos, es decir, de los agentes patógenos externos. Y no cabe duda de que entre éstos se encuentran los fármacos, los medicamentos; son un agente xenobiótico de primer orden. Bueno, pues la inmensa mayoría -al menos el 78% de los 200 fármacos más prescritos- los metabolizan las enzimas del citocromo P450.

-Luego es vital en la buena o mala asimilación de los fármacos...

-Eso es; de esa familia de genes depende que cada uno de nosotros metabolice bien o mal un medicamento. Por eso se desarrolló la Farmacogenética, disciplina cuyo objetivo fue caracterizar los genes, es decir, conocer las características y funciones de cada uno de ellos. ¿Por qué? Pues porque ese conocimiento permite luego saber si una persona metaboliza un fármaco concreto mejor o peor -depende de su propio genoma- e, incluso, cuál es la dosis idónea en su caso. Que puede o no coincidir con la que sugiere el prospecto. Algo que puede depender por ejemplo de si hay mutaciones en algún alelo del gen. Como sabe un gen es un segmento del ADN necesario para la síntesis de ARN funcional y el alelo cada uno de sus posibles valores. Pues bien, de que tengamos los alelos normales o mutados depende que seamos metabolizadores normales, intermedios o rápidos de un fármaco. Si nuestros alelos son normales seremos un metabolizador normal y ello implica que podremos tomar una dosis normal. Si uno de los alelos es mutante entonces estamos ante un metabolizador intermedio que deberá tomar la mitad de la dosis convencional del fármaco porque la enzima que codifica ese gen no trabaja con la eficiencia esperada. También hay personas que tienen dos alelos mutados en un mismo gen y es evidente que en tal caso no podrán metabolizar la familia de fármacos de la que el mismo se encarga. Es más, una pequeña dosis de ese fármaco puede llevarle a la muerte. Pero asimismo hay personas que pueden tener un gen con una actividad enzimática tan grande que cuando ingieren un medicamento lo destruye en segundos; y, claro, no les hace el efecto esperado con lo que necesitan dosis muchos mayores para obtener el mismo efecto que logra alguien con un alelo normal. Este es el escenario. Y añadiré que cada segmento poblacional y etnia tienen su propio perfil; en Europa por ejemplo somos malos metabolizadores mientras los orientales y polinesios son muy buenos.

-¿Puede hablarse entonces de farmacogenética grupal?

-Obviamente; por eso las diferencias étnicas también son importantes a la hora de desarrollar nuevos fármacos. A menudo es difícil de hecho extrapolar las dosis sugeridas de un fármaco cuando va a comercializarse en una población en la que no se han realizado ensayos clínicos previos a la comercialización. Las diferencias en el perfil farmacogenético de europeos, africanos, iberoamericanos, norteamericanos, árabes y asiáticos son evidentes. Debería pues cesar la extrapolación de protocolos terapéuticos. La dosis de un fármaco ensayado en China no es extrapolable a la que puede necesitar un americano, un africano o un europeo. Hay que tener en cuenta la farmacodinámica y la farmacocinética, es decir, cómo se comporta un fármaco en el organismo de cada etnia pero también cómo lo hace en cada persona de una misma etnia; es lo que llamamos factores farmacogenéticos. En resumen, hoy debería ser obligatorio conocer el perfil farmacogenético de cada población antes de iniciar en ella una intervención terapéutica global. No hacerlo así tiene riesgos muy altos.

-Solo que igualmente importante es conocer el perfil farmacogenético individual en el seno de cada etnia...

-Es fundamental. Un test farmacogenético permite saber qué "tipo" de metabolizador somos, qué fármacos nos hacen efecto -y en qué dosis- y cuáles no. Como antes dije los medicamentos no se pueden prescribir como si fuéramos parte de una piara porque cada uno de nosotros tiene un perfil farmacogenético diferente y, por ende, una reacción farmacológica diferente. Por otra parte personalizar los tratamientos reduciría de un 30% a un 60% el número de efectos adversos y entre un 20% y un 30% el gasto farmacéutico derivado del fracaso terapéutico o la corrección de reacciones adversas de naturaleza iatrogénica.

-Solo que eso pasa por cambiar el modelo actual de prescripción...

-El paradigma del tratamiento por ensayo y error, es decir, mediante la esperanza de acertar con la prescripción es frustrante para los médicos que tienen que hacer frente a enfermedades graves y a tratamientos crónicos en los que la experiencia demuestra que menos del 20-30% de los casos resultan beneficiados. En la población occidental sólo un 25% de las personas son metabolizadores normales para los genes responsables de la metabolización de más del 60% de los fármacos que se prescriben corrientemente. El otro 75% de la población que recibe tratamientos al azar es susceptible de ser dañado por ellos o, simplemente, no experimentar ningún efecto debido a su condición de metabolizadores intermedios, lentos o rápidos. Unos dos tercios de la población requieren un ajuste de la medicación con modificación de la dosis o un cambio a otro medicamento de diferente categoría farmacéutica para así evitar la ruta metabólica del gen defectuoso. Es un asunto serio.

 

LA TARJETA FARMACOGENÉTICA

-De hecho el Centro de Investigación Biomédica EuroEspes que usted preside ha desarrollado una tarjeta codificada de tamaño similar a una de crédito que incluye el perfil farmacogenético individual de su usuario. ¿Realmente cree que la gente y los médicos se concienciarán de su necesidad?

-A cualquier persona con sentido común, independientemente de su profesión o estatus, le interesa saber qué fármaco puede tomar y cuál no, cuál le hace bien y cuál mal, qué dosis es la más adecuada y cuál insuficiente o excesiva. Por tanto la tarjeta farmacogenética es útil porque permite al usuario saber lo que le conviene o no tomar y, sobre todo, lo que es igualmente importante, si no lo podemos consumir cuál es la mejor alternativa. Y además se lo permite saber a quien lo prescribe así como durante cuánto tiempo. Basta introducirla en cualquier ordenador.

-Sin embargo mucha gente se echará atrás si tiene que hacer un desembolso económico importante...

-¡Qué va! Si hoy es ya una técnica sencillísima. Y basta una simple muestra de sangre; la misma que para una analítica de sangre normal. Verá, al principio usábamos aparatos monstruosos de coste disparatado pero hoy un test farmacogenético, que debe realizarse una sola vez en la vida, cuesta algo menos de 600 euros; como una resonancia magnética normal en una clínica privada. Y la tarjeta estándar entre 200 y 300.

-¿Y sobre cuántos fármacos da información?

-Depende del tipo de tarjeta farmacogenética pero podemos llegar a dar información de los 1.200 aprobados por la FDA. Ya hay miles de personas en España que la tienen y espero que en un plazo relativamente corto de tiempo se generalice su uso. Lo financie o no el estado, como sería lo deseable, ya que el ahorro en fármacos y en gastos de tratamientos debidos a efectos iatrogénicos evitables sería considerable.

-¿No puede haber a lo largo de la vida una modificación en nuestra genética que haga recomendable repetirlo?

-La estructura de capacidad funcional del gen no se modifica; es la expresión de ese gen lo que se puede modificar pero no su estructura. La Epigenética es responsable de que un gen normal pueda funcionar mal pero también nos muestra cómo podemos hacer que un gen anómalo acabe funcionando bien. En cualquier caso la estructura del gen es la misma desde que nacemos hasta que morimos. Nosotros no cambiamos el andamiaje de nuestro cuerpo; obviamente a lo largo de la vida se va transformando, fruto de la edad, del desgaste y del impacto medioambiental: de nuestra alimentación, de la contaminación ambiental, del género de vida... Pero vamos evolucionando sobre una base estructural fija y, por tanto, no es necesario repetir la prueba.

-Pero es una información que debería ser confidencial...

-Y de hecho está encriptada en la tarjeta conociendo la clave solo el usuario. Con otra ventaja: al tratarse de un modelo informático muy simple se pueden ir incorporando a ella a lo largo del tiempo los nuevos medicamentos que se aprueben. E incluso, en un futuro próximo, una lista con la mayoría de los productos naturales de consumo más común lo que permitirá poseer también una Tarjeta Nutrigenómica.

Y hay más, podemos incluir en ella toda nuestro historial clínico: los resultados de todas nuestras analíticas de sangre y orina, las pruebas radiodiagnósticas, las intolerancias o alergias que sufrimos, las patologías sufridas, los tratamientos seguidos, los fármacos ingeridos, las operaciones quirúrgicas a las que nos han sometido... En fin, toda la documentación médica. De esa forma cualquier médico al que se acuda podrá disponer de toda esa información al instante sin tener que ir preguntando al paciente.

 

LA PRIMERA GUÍA MUNDIAL FARMACOGENÓMICA

-Y sin embargo hasta ahora los médicos no han apostado masivamente por todo esto...

-En buena medida porque les faltaban información y herramientas y, además, porque todo ello era caro y complejo de implementar. Hoy ya no es así. El precio del test y la tarjeta son asumibles. Y la World Association of Genomics Medicine, en estrecha colaboración con el Centro de investigación Biomédica Euroespes, entidades que me honro en presidir, acaban de presentar ante la comunidad científica internacional la Primera Guía Mundial de Farmacogenómica (World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics), enciclopédica obra en inglés de 3.000 páginas que incluye 52.000 entradas en su índice, 7.750 fármacos de uso común aprobados por la FDA y la EMEA, 31.750 nombres comerciales de fármacos disponibles en más de 30 países, 1.891 categorías farmacéuticas, 4.450 genes relacionados con patologías humanas y metabolismo de fármacos, y 9.200 enfermedades que afectan a nuestra especie.

-Vemos que de hecho es usted Editor-Jefe de la publicación... Díganos, ¿con qué objetivo han publicado una obra tan técnica y completa?

-En 2008, durante la reunión fundacional de la World Association of Genomics Medicine que tuvo lugar en La Coruña, se decidió que había llegado el momento de hacer accesible la Farmacogenómica a todos los médicos. Especialmente editando esta obra porque va a ayudarles a resolver el dilema sobre qué fármaco escoger en cada caso. Nos dimos un plazo de 3-4 años para poner en marcha la web EPG EuroPharmaGenics y publicar tanto en formato libro como en CD la Primera Guía Mundial de Farmacogenómica. Hemos tardado algo más pero lo hemos logrado. Se trata de una obra que realmente puede ayudar a mejorar la fiabilidad del diagnóstico médico y la praxis farmacogenómica prescribiendo tratamientos personalizados y basados en el perfil genómico de cada paciente.

-¿Y quiénes la han elaborado?

-La guía es el resultado de un trabajo multidisciplinar de más de 5 años en el que han participado muchas personas que además de aportar su experiencia profesional tenían la misión de rastrear las principales bases de datos del mundo y de revisar miles de trabajos sobre Genética, Genómica, Farmacología, metabolismo, terapéutica y Farmacogenética a fin de sistematizar el conocimiento disponible sobre Farmacogenómica en una base de datos interactiva que constituyera una obra útil para médicos, farmacólogos, farmacéuticos, biólogos moleculares, investigadores, profesionales de la salud, agencias reguladoras, administradores de la salud y todo tipo de usuarios con voluntad de formarse y entender las claves de una disciplina práctica y eficaz.

-¿Y están satisfechos con el resultado?

-Muy satisfechos. Es una sinopsis sistemática de la herencia que nos dejaron los gigantes que nos precedieron, una piedra más sobre la que cimentar una sólida base sobre la que generaciones futuras construyan un modelo de práctica farmacológica que haga eficiente la medicina personalizada.

-¿Y qué es preciso para que todo esto se implante de forma pública en nuestro país, para que se incorporen herramientas como la tarjeta farmacogenómica en el sistema sanitario?

-Hacen falta políticos bien aconsejados por asesores científicos realmente preparados capaces de entender que hay otra forma de hacer las cosas en base a los nuevos conocimientos científicos; y hacen falta médicos valientes y bien preparados que incorporen la Genómica a su quehacer cotidiano. Como hace falta una población que recupere la confianza en el sistema de salud, en la vocación de sus profesionales y en la inteligencia de sus administradores.

-Una última pregunta: antes dijo que todo esto será extrapolable en un futuro más o menos cercano a los alimentos. ¿Realmente es así? Parece mucho más complejo...

-Pues sí, estamos ya trabajando en el concepto de Nutrigenómica. La idea es poder decirle al usuario no solo qué tipo de medicación le conviene o no y en qué dosis sino además qué alimentos le sientan bien y cuáles no. Y lo primero que me gustaría aclarar es que lo que buscamos no tiene nada que ver con las intolerancias y alergias alimentarias; las intolerancias son el resultado de una reacción inmunológica que no tiene que ver con la Nutrigenómica que es un tema exclusivamente relacionado con una interacción alimentaria genético-medioambiental. De hecho estoy convencido de que en un plazo relativamente corto, por ponerle un ejemplo, los diabéticos a los que hoy se prohíben los hidratos de carbono en general podrán saber exactamente cuáles les sientan mal y cuáles no y pueden pues tomar. Y lo mismo cabe decir de las grasas en el caso de los hipercolesterolémicos y dislipémicos. La Nutrigenómica permitirá, en suma, personalizar las dietas en base al perfil nutrigenómico de cada uno de nosotros.

-No obstante en el caso de los alimentos existe un problema: pueden estar contaminados por todo tipo de productos químicos. ¿Cómo solventarlo? Porque hoy un test puede indicar que somos alérgicos o intolerantes a un alimento que se teste y en realidad serlo al químico presente en él y no al alimento en sí. Con lo que tomar por ejemplo almendras procedentes de una plantación de una determinada zona o país puede provocarnos problemas y las de otros lugares no. ¿En el caso de la Nutrigenómica no puede ello falsear igualmente los resultados?

-Cuando un alimento está contaminado con una toxina, un pesticida o un agente contaminante medioambiental el genoma individual viene al rescate de cada uno de nosotros mediante los sistemas de detoxificación endógenos. Porque igual que existen genes codificantes de las enzimas que metabolizan los fármacos o alimentos que consumimos existen otros que codifican enzimas detoxificadoras que se encargan de eliminar de nuestro organismo los tóxicos que ingerimos. Precisamente en la Tarjeta Farmacogenética -y lo habrá en la futura Tarjeta Nutrigenética- hay un anexo que es el Perfil de Detoxificación personal que nos permite saber si nuestro sistema de limpieza interno es normal o mutante. De hecho es muy probable que un número relevante de procesos oncogénicos y cánceres comunes -como los del aparato digestivo o los broncopulmonares- sean resultado de un acúmulo de tóxicos medioambientales que el sistema de detoxificación no fue capaz de eliminar provocando ello con el tiempo daños irreversibles en el ADN de determinados tejidos y,  por ende, cáncer.

 

Antonio F. Muro
 



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