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NÚMERO 184 / JULIO-AGOSTO / 2015

¿UNA PASTILLA PARA PERDER PESO AUN SIGUIENDO UNA DIETA HIPERCALÓRICA?


Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) asegura haber desarrollado un fármaco que hace perder entre un 8% y un 20% de peso y grasa corporal incluso siguiendo una dieta hipercalórica. Aparentemente sin efectos secundarios pues al menos entre los animales a los que se les dio no hubo pérdida de masa muscular y ósea, no hubo problemas hepáticos y no se alteró su sistema nervioso. Lo singular es que se afirma además que deja de hacer efecto cuando el organismo no necesita ya perder peso. Si las expectativas se confirmaran el fármaco permitiría tratar la obesidad, la diabetes, las enfermedades relacionadas con el exceso de peso e, incluso, el envejecimiento.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo admite: la obesidad alcanza en el mundo proporciones epidémicas siendo especialmente preocupante entre los niños; de hecho se espera que este año haya ya 1.500 millones de adultos con sobrepeso, calificación que se da a toda persona con un índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 25 pasando a ser considerado obeso quien llega o supera la cifra de 30. Sobrepeso y obesidad tradicionales entre los países ricos pero que hoy se ha extendido a las naciones en vías de desarrollo e incluso a las más pobres. En mayo pasado la oficina europea de la OMS pronosticó que en apenas 15 años 6 de cada 10 mujeres y 7 de cada 10 varones tendrán sobrepeso estando España entre los países en los que el problema va a ser más grave pues estima que el 70% de los españoles tendrá sobrepeso -el 80% de los hombres y el 58% de las mujeres- de los que el 30% será obeso (un 36% de hombres y un 21% de mujeres).

Dato estremecedor porque el sobrepeso y la obesidad son los principales factores de riesgo de las patologías cardiovasculares, del Síndrome Metabólico -cuadro conjunto de hipertensión, hígado graso y diabetes-, de los trastornos del aparato locomotor y de algunos cánceres. De hecho las personas con sobrepeso y obesidad tienen en general muy altos sus niveles de glucosa, triglicéridos y colesterol "malo" (LDL) así como una elevada presión arterial, algo que se debe básicamente al exceso de azúcares -y por tanto de carbohidratos refinados- y grasas saturadas así como al sedentarismo. Graves problemas que en lugar de afrontarse con seriedad y sentido común se intentan hoy paliar simplemente con fármacos de síntesis -estatinas, inhibidores de la absorción de carbohidratos y grasas, diuréticos, antihipertensivos, hipoglucemiantes, antiinflamatorios, ansiolíticos y muchos otros- que no solo no los resuelven sino que causan muchos más. Cuando la única solución es cambiar de hábitos y adoptar otro estilo de vida, especialmente en el ámbito de la alimentación. Al menos hasta ahora porque un equipo de investigadores españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas coordinado por Manuel Serrano al que han ayudado Elena López Guadamillas y Ana Ortega Molina asegura haber desarrollado un fármaco -bautizado como CNIO-PI3Ki- que hace perder entre un 8% y un 20% de peso y grasa corporal incluso mientras se sigue una dieta hipercalórica; trabajo desarrollado en colaboración con un equipo del US National Institute on Aging norteamericano coordinado por Rafael de Cabo y el Grupo de Investigación de NeuroObesidad del CIMUS de Santiago de Compostela que dirige Miguel López y se ha publicado en Cell Metabolism hace unas semanas con el título Pharmacological inhibition of PI3K reduces adiposity and metabolic syndrome in obese mice and rhesus monkeys (La inhibición farmacológica de la enzima PI3K reduce la adiposidad y el síndrome metabólico en ratones y monos rhesus obesos).

 

UNA CLARA PÉRDIDA DE PESO

 

Los investigadores centraron su trabajo en una enzima conocida como PI3K que se encarga de regular el equilibrio entre la producción de los componentes bioquímicos celulares (anabolismo) y el gasto de nutrientes (catabolismo) que tiene lugar en las células; de hecho favorece el anabolismo celular, proceso que puede inducir el crecimiento y multiplicación celular y, en última instancia, favorecer el cáncer. Por eso los científicos que estudian el cáncer lleven tiempo buscando inhibidores farmacológicos de la enzima PI3K, solo que el equipo de Manuel Serrano se decidió también a estudiar qué efectos podría tener un inhibidor de la enzima no sobre las células cancerosas sino sobre el metabolismo. Inhibidor que finalmente lograron sintetizar en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y bautizaron como CNIO-PI3Ki, En suma, hablamos de un fármaco que inhibe el almacenamiento de nutrientes en las células cuando la alimentación es excesiva según comprobaron tanto con ratones como con monos.

Lo constataron administrando primero el inhibidor a ratones obesos alimentados con una dieta rica en calorías comprobando a los 50 días que habían perdido un 20% de peso y que a partir de ese momento éste se estabilizaba a pesar de seguir alimentándose igual. Y no solo eso: vieron que había mejorado su nivel de glucosa y bajado el nivel de grasa de sus hígados sin detectar reacción negativa alguna; algo que según López Guadamillas "pone de manifiesto que la actividad de la enzima PI3K sólo es relevante cuando hay exceso de nutrientes; es decir, una dieta hipercalórica o grasa”. Luego no actúa en quienes se alimentan de manera "normal" y por tanto en ellos el fármaco es inútil.

Posteriormente pasaron a probarlo en monos obesos -esa vez en colaboración con el US National Institute on Aging adscrito a los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos- pero dándoles por razones de seguridad una dosis más baja a pesar de lo cual tres meses después la cantidad de tejido graso había disminuido un 7’5 % mejorando además los síntomas característicos de la diabetes. Sin observarse efecto secundario negativo alguno derivado del tratamiento completo -cinco meses en el caso de los ratones y tres en el de los monos- en ninguno de los casos. De ahí que los investigadores infieran que el inhibidor CNIO-PI3Ki desarrollado:

-Es selectivo: solo hacer perder peso cuando se ingiere más comida de la debida y no si la alimentación es normal.

-Hace perder solo tejido graso y no óseo, muscular o hepático.

-Carece de efectos secundarios negativos en el cerebro ya que no provoca cambios en los principales neuropéptidos que produce el hipotálamo relacionados con el apetito y la saciedad.

-Funciona a largo plazo lo que sugiere que no se desarrollan mecanismos de resistencia, problema común de otros compuestos que actúan sobre el metabolismo. Y,

-Si tras el tratamiento se mantiene una dieta rica en grasa se vuelve a engordar; el cambio no es pues irreversible.

En suma, el optimismo de los investigadores es lógico pero se trata de un producto que podría no llegar siquiera a experimentarse en humanos ¡por falta de financiación!

 

UN TRABAJO PROMETEDOR…

 

Aunque en la revista pensamos que la mejor manera de perder peso es seguir una dieta inteligente y hacer algo de ejercicio -basta pasear a buen ritmo 30 o 40 minutos diarios- los resultados obtenidos por esos investigadores fueron tan llamativos que no dudamos en contactar con Manuel Serrano, director del Grupo de Supresión Tumoral del CNIO, quien amablemente accedió a hablar con nosotros. Se trata de un investigador que tras obtener en 1991 su doctorado por unas investigaciones desarrolladas en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa trabajó entre 1992 y 1996 como becario postdoctoral en el Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York que entonces dirigía el doctor Beach regresando a España en 1997, año en el que empezó a coordinar un grupo de investigación propio en el Centro Nacional de Biotecnología hasta que en 2003 se trasladó al CNIO para dirigir el Grupo de Supresión Tumoral.

En cuanto a sus logros en cáncer tiene en su haber el descubrimiento del gen supresor p16, el establecimiento del concepto de senescencia oncogénica inducida como mecanismo de supresión tumoral y haber revelado que los genes supresores de tumores no sólo protegen del cáncer sino también de la enfermedad y el envejecimiento merced a su capacidad para eliminar el daño celular. El doctor Serrano nos recibiría en su despacho del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas para hablar de las posibilidades del CNIO-PI3Ki pero lo cierto es que la charla acabó derivando hacia la inmemorial dificultad de la investigación española para rentabilizar ideas y proyectos.

-Díganos doctor: ¿por qué se decidieron a trabajar con la enzima PI3K?

-Las phosphoinositide 3-quinasas -abreviadamente PI3-K- son una familia de enzimas que tienen un papel clave en la regulación de muchos procesos celulares; incluyendo la proliferación, la supervivencia, el metabolismo de los hidratos de carbono y la motilidad. La habíamos estudiado porque juega un importante papel en el cáncer ya que para que una célula se divida primero tiene que crecer y obtener nutrientes y es la enzima PI3K la que informa a las células de cuáles tiene a su disposición. También sabemos que cuando esta proteína enzimática sufre una alteración genética y se vuelve hiperactiva hace almacenar a las células más glucosa de la que precisan y éstas la almacenan en exceso. De ahí que nos planteáramos si se podría incidir de alguna manera en su funcionamiento e intervenir así en el metabolismo.

-Siendo así podrían haber estudiado ustedes cómo incidir en muy diversas patologías. ¿Por qué se centraron en la obesidad?

-Porque es el principal factor de riesgo de las enfermedades metabólicas. El sobrepeso y la obesidad aparecen cuando comemos en exceso y almacenamos en las células la grasa que no quemamos. Se trata de un recurso natural que nos permite contar con depósitos de reserva para caso de escasez alimentaria, algo muy útil en el curso de la evolución porque el ser humano no dispuso siempre a diario de comida aunque es verdad que hoy sigue habiendo quien no come todos los días. Sin embargo no es el caso en las sociedades desarrolladas donde se come en exceso y acabamos convirtiendo nuestros tejidos adiposos en tejidos patológicos. Por otra parte, si bien hay personas que con muy poco grado de obesidad entran en una fase patológica y otras mucho más obesas no la desarrollan durante tiempo antes o después siempre ocurre lo mismo: el tejido adiposo alcanza su límite de saturación, no puede almacenar más grasa y ésta comienza a acumularse en los músculos, en el hígado y hasta en el corazón dando lugar a graves patologías; como diabetes cuando resulta afectado el hígado o a enfermedades cardiovasculares por acumulación de grasa en el endotelio de las arterias y el corazón. En suma, el sobrepeso y sobre todo la obesidad son los principales factores de riesgo de todas las enfermedades metabólicas, especialmente de las agrupadas bajo el epígrafe de Síndrome Metabólico.

-¿Y cómo actúa exactamente el CNIO-PI3Ki ?

-Disminuyendo la actividad de la enzima PI3K y evitando así que se almacene la grasa en las células. Con lo que el organismo se ve impelido a quemarla.

-¿Sin hacer ejercicio?

-Mucha gente cree que la manera de "quemar" los nutrientes que ingerimos es solo mediante el ejercicio físico pero la verdad es que el 80% los quemamos mediante el metabolismo basal, es decir, el conjunto de reacciones bioquímicas y procesos físico-químicos que tienen lugar en las células, tejidos y órganos, complejos procesos interrelacionados que constituyen la base de la vida permitiéndonos crecer, reproducirnos, mantener nuestras estructuras, responder a los estímulos, etc. En suma, vivir. Calculándose que solo el 20% se quema a través de la actividad física. De ahí que hacer ejercicio sea buenísimo para la salud pero no sea una buena estrategia por sí sola para adelgazar.

-¿Cómo se ha desarrollado su investigación?

-Empezamos actuando genéticamente sobe la proteína PI3K y vimos que disminuyendo su actividad las células almacenaban menos grasa. Así que desarrollamos un fármaco que nosotros mismos sintetizamos en el CNIO y lo probamos en animales obesos a los que además alimentamos con una dieta hipercalórica y vimos que aún así no engordaban tanto o incluso perdían peso. Perdiéndose sobre todo la grasa visceral, la que está alrededor del corazón, el pulmón, los riñones... Algo que nunca antes se había conseguido con ningún otro fármaco.

-Revierte entonces efectos patológicos de la obesidad...

-Sí. Y los ratones obesos que tratamos a largo plazo -durante cinco meses- no sólo perdieron peso sino que recuperaron la sensibilidad a la insulina. Y, por cierto, la creencia de que si un obeso sigue comiendo de forma desaforada porque quiere es errónea: lo hace porque su cerebro le dice que coma. No puede evitarlo. ¿La razón? No solo desarrolla resistencia a la insulina sino también a la leptina, la hormona de la saciedad. Se encuentra en suma atrapado. Pues bien, hemos constatado que con el CNIO-PI3Ki los animales recuperan la sensibilidad a la insulina a pesar de seguir una dieta hipercalórica. Ahora bien, para que funcione deberán ir restringiendo la ingesta de comida a medida que adelgazan. Y cuando lleguen a su peso seguir una dieta adecuada o volverán a engordar.

-¿Y realmente el fármaco carece de efectos secundarios negativos?

-Así lo parece pero lo que nosotros podemos decir solamente es que no hemos visto ningún efecto tóxico en los animales a lo largo de todo el experimento. No hemos hecho los estudios que exige la Agencia del Medicamento para validar oficialmente la falta de toxicidad de un producto. Para eso se requieren ensayos muy concretos que económicamente están fuera de nuestro alcance.

 

NUBARRONES EN EL HORIZONTE

 

-¿Entonces no tienen previsto hacerlos?

-No. Es un proceso que cuesta mucho dinero. Para eso es preciso que una empresa farmacéutica se interese por el proyecto e invierta haciendo primero estudios de toxicidad y luego someta el producto a ensayos clínicos. No es cometido del CNIO llevar fármacos al mercado. Nosotros hemos llevado la investigación hasta este punto pero ahora es la industria la que tiene que interesarse ya que el estado, al menos el español, no lo hace.

-¿Y ninguna empresa ha mostrado interés ante un producto tan prometedor?

-Pasa a menudo y en todas partes. Nuestro fármaco no debe ser el único que presenta excelentes posibilidades para tratar la obesidad y, por ende, las enfermedades metabólicas; sabemos que hay otros que se están valorando. Obviamente nosotros estamos persuadidos de que nuestra propuesta es idónea pero aunque sea frustrante debemos esperar. Son muchos factores los que intervienen. Además no pertenezco al ámbito científico del metabolismo sino al del cáncer y no soy conocido en ese círculo. Hemos publicado dos trabajos en una revista muy buena pero entiendo que no hayan llamado la atención entre los inversores de Boston que es donde están los más importantes y donde la gente más conocida y de peso se mueve. Ustedes saben que para que las farmacéuticas y los inversores te presten apoyo se precisan líderes de opinión en el campo de investigación correspondiente…

-¿Y nosotros no los tenemos?

-Tenemos menos...

-Es decir, que en España hay magníficos investigadores pero poco tejido comercial, pocas personas o grupos dedicados a trabajar en la posible comercialización de lo descubierto.

-Por desgracia es así. En general no tenemos contactos ni trato personal con quienes deciden. Algo que por otra parte no permite generar confianza entre las partes. Para los españoles el paso más difícil es el siguiente al de la investigación. En cualquier caso se está trabajando en ello. En el CNIO hay un equipo de trasferencia de tecnología que apoya la Fundación Botín y un equipo de profesionales que está en contacto con inversores de alto riesgo.

-Pero ustedes han desarrollado su trabajo en colaboración con el National Institute on Aging de Estados Unidos y ellos sí deben tener contactos...

-En ello confiamos. Su colaboración fue muy importante porque nos permitió replicar nuestros resultados con ratones en monos. Son más cercanos a nosotros y tras ser tratados durante tres meses no se detectaron efectos dañinos. Es verdad que la pérdida de adiposidad no fue tan espectacular como en los ratones pero porque debido a razones de seguridad se les dio una dosis entre cincuenta y cien veces menor de la que se les podría haber dado. Y a pesar de ello los resultados fueron obvios. Para todos nosotros fue fantástico.

-¿Su grupo da el trabajo por concluido en este ámbito?

-Sí; no podemos hacer más. Y eso que el fármaco se ha sintetizado en el CNIO y es pues de su propiedad. La verdad es que creo que si estuviera trabajando en Harvard ya se estarían haciendo ensayos clínicos desde hace dos años...

 

¿DEL GOZO AL POZO?

 

-¿Y no podría probarse el fármaco en un ensayo piloto alegando uso compasivo?

-No, porque para eso la Agencia Europea del Medicamento debe haberlo aprobado antes como fármaco y para ello hay que aportar estudios de toxicidad efectuados por alguna empresa acreditada, una CRO, (Contract Research Organization) y eso cuesta entre 800.000 y 1.000.000 de euros. Y luego el fármaco sintetizado para la investigación en nuestro centro y ya patentado debe sintetizarse en un laboratorio siguiendo un protocolo muy exigente denominado Good Manufacturing Practice (GMP) que encarece enormemente el proceso. Nada de lo cual puede hacerse hoy en el CNIO. Además, cumplidos todos esos requisitos y sintetizado así el fármaco, habría que conseguir que un centro hospitalario aceptara experimentar con él en personas obesas y ello debe aprobarlo el comité ético del hospital que probablemente solo aceptaría hacerlo en personas en riesgo de muerte. Todo muy complejo.

-¿Cuántos años llevan con esta investigación?

-Pues todo arranca con el estudio genético que se publicó en 2012, fruto del trabajo de cinco años, lo que quiere decir que estaríamos hablando de 2007 como fecha de comienzo de las investigaciones.

-Ocho años de trabajo con un coste económico y humano importantes que puede no llevar a ninguna parte...

-Bueno -nos diría el doctor Serrano tras un largo silencio-, pero lo hecho ha permitido hacer descubrimientos de interés, formar investigadores jóvenes, escribir tesis doctorales, publicar trabajos en revistas científicas y obtener prestigio e imagen. Ha habido pues ya beneficios colaterales aun si el producto al final no se comercializa. Además nosotros no descartamos que finalmente no sea así.

-¿Lo que les está ocurriendo a ustedes es lo habitual?

-Sí. Ocurre muy a menudo en el CNIO y en muchos otros centros. Hay un filtro estrechísimo para pasar del laboratorio a la empresa. De hecho es muy complicado.

-Pero las autoridades sanitarias podrían crear organismos públicos para evitar tan absurda situación. Es inadmisible que las investigaciones científicas españolas sufragadas con dinero público terminen quedándose en los cajones sea cual sea su importancia e interés sanitario.

-Cierto, pero desgraciadamente no es así en España. Inglaterra y Bélgica, por poner dos ejemplos que conozco bien, cuentan con empresas públicas que invierten en las mejores investigaciones nacionales dejándolas al menos listas para su comercialización por las multinacionales. La inglesa se llama Cancer Research Technology (CRT) y está asociada al Cancer Research United Kingdom (CRUK), organismo similar a nuestro CNIO dedicado a la investigación básica; es pues una empresa cuyo objetivo es valorizar la investigación a fin de recuperar como mínimo el dinero invertido y, si es posible, conseguir beneficios. Y la empresa que se dedica en Bélgica a lo mismo es Flanders Institute of Biotechnology (VIB.

-¿Cuánto costaría hacer eso con su producto?

-Calculo que unos dos o tres millones de euros; pero si se constata su eficacia e inocuidad generaría numerosos royalties al estado además de los indudables beneficios sanitarios para la población y del ahorro que su presencia supondría al hacer innecesarios muchos de los actuales tratamientos paliativos.

-Permítame una última pregunta: el CNIO se creó hace doce años. ¿Diría que el trabajo realizado en él ha sido realmente útil?

-Sin duda. Quienes trabajamos en él estamos muy orgullosos por ejemplo de que nuestro compañero Óscar Fernández Capetillo, al que la revista Cell incluyó entre los 40 mejores investigadores del mundo menores de 40 años, haya conseguido bloquear uno de los mecanismos de reparación de las células cancerosas haciendo así que colapsen. Y al igual que nosotros ha sintetizado un fármaco con resultados tan prometedores que Merck se interesó en él de inmediato y pagó por la licencia para hacer los estudios de toxicidad y pasar cuanto antes a la fase de ensayos clínicos. El éxito es pues difícil pero no imposible.

 

Antonio F. Muro
 



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