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     REPORTAJES
NÚMERO 186 / OCTUBRE / 2015

OSCAR FERNÁNDEZ CAPETILLO:


Doctor en Bioquímica por la Universidad del País Vasco e investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Óscar Fernández Capetillo es uno de los investigadores españoles de mayor prestigio internacional; de hecho el año pasado la revista Cell lo incluyó entre los 40 mejores investigadores del mundo de menos de 40 años y el Consejo de Europa le concedió la Consolidator Grant -una de las mayores subvenciones a la investigación que se otorgan en Europa- para estudiar la relación entre el estrés replicativo, el envejecimiento y el cáncer. Pues bien, hemos hablado con él y asegura que el tratamiento del cáncer se afrontará a partir de ahora potenciando fundamentalmente el sistema inmune. Un radical cambio de planteamiento en el ámbito de la Oncología.

Óscar Fernández Capetillo fue considerado en 2014 por la revista Cell -una de las más importantes del panorama científico internacional- uno de los 40 mejores investigadores del mundo de menos de 40 años; y eso que trabaja en España, concretamente en el madrileño Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Hablamos de un personaje apenas conocido por la sociedad española que tras obtener en la Universidad del País Vasco su doctorado en Bioquímica se marchó a trabajar al Laboratory of Genome Integrity del Centro de Investigación del Cáncer adscrito al Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos cuyo investigador principal es André Nussenzweig teniendo allí la oportunidad de conocer cómo la célula responde cuando se daña su ADN. Una reconfortante experiencia profesional de tres años que aun así abandonó al nacer en 2004 su segundo hijo y recibir varias ofertas en nuestro país. Una de ellas muy tentadora ya que se le ofreció a él y a su mujer, Matilde Murga, también bioquímica e investigadora, la posibilidad de dirigir su propio laboratorio. Sin embargo las dudas sobre la viabilidad real del instituto le harían finalmente entrar en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) como jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica. Y en él continúa centrándose su trabajo principalmente en el desarrollo de herramientas que permitan protegernos del envejecimiento y el cáncer. Un trabajo que además del reciente reconocimiento ya citado de la revista Cell le valió en 2005 el Premio Swiss Bridge, en 2006 su entrada como miembro de la network de excelencia Epigenome, en 2007 la Starting Grant otorgada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC por sus siglas en inglés), en 2008 su elección como Investigador Joven por la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO por sus siglas en inglés, entidad de más de 1.700 investigadores que promueve la excelencia en las ciencias de la vida) y en 2009 el Premio Eppendorf para Jóvenes Investigadores.

Cabe añadir que entre sus logros más recientes está el desarrollo de un antitumoral que despertó tanto interés en el mundo que el CNIO pactó con la multinacional Merck su desarrollo en humanos.

En suma, quisimos conocer sus impresiones sobre el actual momento de la investigación en cáncer y no dudamos en empezar preguntándole por el fármaco antitumoral cuya licencia se ha quedado Merck.

-Si no estamos equivocados todo parte de un trabajo previo de su equipo publicado en Genes & Development por el que descubren que una proteína encargada de activar la producción de nucleótidos -los eslabones del ADN- es capaz en ratones de revertir los síntomas de envejecimiento prematuro: la Rrm2.

-En efecto. Sabíamos que en las personas muy mayores con problemas oculares y óseos sus problemas mejoran con ácido fólico y que éste es un precursor de los nucleótidos. Y sabíamos que los ratones mutados para que tengan menos copias de la proteína ATR -la responsable de reparar el ADN dañado en los seres vivos- envejecen antes de lo normal. Pues bien, tras una larga investigación constatamos que generando animales con elevados niveles de la proteína Rrm2 (productora de nucleótidos) los síntomas del envejecimiento se revertían. Pasaron de vivir 24 semanas de media a 50. Ahora queda por constatar si la Rrm2 funciona también en ratones que no hayan sido envejecidos en laboratorio. Y si es así explorar la posibilidad de desarrollar medicamentos que estimulen en humanos la actividad de la Rrm2 como alternativa a los suplementos de nucleótidos en el envejecimiento.

-Díganos, doctor, ¿en qué consiste el fármaco antitumoral que ha desarrollado su equipo y cómo llegaron a él?

-Todo empezó cuando trabajando con la proteína ATR que se encarga de reparar el genoma celular descubrimos que es esencial para las células cancerosas. Nos pareció que podía ser una especie de "talón de aquiles" de los tumores, decidimos testarlo y junto con uno de los primeros estudiantes del laboratorio, Luis Toledo, desarrollamos un método que permite inducir la actividad de la proteína ATR y ver en el microscopio si funciona o no. Y paralelamente, como mi mujer, Matilde Murga, trabaja conmigo y es experta en modelos animales, decidimos probar nuestra hipótesis y ver si podíamos inhibir en ratones el desarrollo tumoral inhibiendo la proteína ATR. Y así fue: demostramos que si esa proteína se desactiva ¡los tumores no crecen!

-Tienen ustedes pues acceso a numerosas moléculas que les permiten investigar...

-En los últimos años se creó en el CNIO un departamento de desarrollo de fármacos en el que disponemos de miles de moléculas. Uno puede por tanto rastrear entre ellas para ver si halla alguna con actividad interesante para sus trabajos. Y como tenemos medios para visualizar su actividad encontrar el inhibidor de una proteína por ejemplo no es tan complicado. Antes el desarrollo de fármacos estaba prácticamente limitado a las grandes empresas por su complejidad pero hoy contamos con microscopios robotizados en los que uno puede tener en vez de 1 pocillo con muchas células 300 pocillos... ¡encargándose el microscopio de hacer todo el trabajo! Un solo estudiante puede hacer ahora la labor que antes hacían 300 o 1.000. Fue así como Luis Toledo encontró unas cuantas moléculas con esa propiedad. Las dimos a conocer en 2011 en una publicación.

-El 99% de las moléculas naturales que se estudian en laboratorio suelen ser terapéuticamente irrelevantes porque no consiguen sintetizarse. ¿Qué les llevó a seguir y comprobar su utilidad?

-La mayoría de los estudios sobre moléculas con propiedades biomédicas se paran en las fases iniciales ya que normalmente no tienen buenas propiedades farmacológicas y no son aptas para ser usadas en organismos vivos. Nosotros decidimos ir más allá porque teníamos la fortuna de contar con un grupo de químicos con experiencia en el desarrollo y optimización de fármacos. Decidimos hacer pues lo que hacen las farmacéuticas: partir de los compuestos iniciales e ir cambiando poco a poco su estructura química para conseguir lo más parecido a un fármaco. Estuvimos dos años haciéndolo y al final conseguimos compuestos que funcionan e ingeridos oralmente detienen el crecimiento de los tumores. No sólo en placas de cultivo sino también en organismos vivos como el de los ratones.

-¿Pero entonces por qué pactó el CNIO con Merck en lugar de desarrollarlo ustedes mismos?

-Porque los siguientes pasos para el desarrollo clínico de fármacos tienen costes que no se pueden asumir por un centro académico como el CNIO; los ensayos con humanos son hoy prohibitivos, muy caros. Hablamos de cientos de millones de euros y eso es algo que el CNIO no se puede permitir. El presupuesto total del centro para pagar todas las actividades es de 20 millones. Obviamente el estado podría crear una empresa y asumir el riesgo del coste pero hoy por hoy esa no es una opción. Así que lo que hacen todos los organismos públicos españoles -y la inmensa mayoría de los internacionales- es buscar inversores o asociarse con una gran empresa para el desarrollo clínico. El CNIO contactó con varias y tuvimos la fortuna de que al gigante farmacéutico Merck le pareciera interesante así que se les licenció el proyecto relacionado con el desarrollo clínico de inhibidores de ATR; es decir, se lo traspasamos para que se encargase de la fase de desarrollo y de testarlo en pacientes. Así todo el mundo ganaba. El CNIO recibió unos sustanciales ingresos por la licencia que serán mayores según el compuesto vaya avanzando en las fases clínicas. Además la alianza con Merck permitirá llevar todo esto hasta los pacientes y testar su utilidad. Si no se hubiera hecho así el producto se hubiera quedado en un cajón...

-¿Y en qué fase de desarrollo se encuentra actualmente el fármaco?

-Espero que los primeros ensayos en pacientes se hagan el año que viene, en 2016.

-¿En qué tipos de tumores?

-Podría tener eficacia en muchos tumores pero lo razonable es empezar por aquellos que pueden beneficiar más atendiendo a los resultados obtenidos en el laboratorio. Habrá que ver porque no creo que exista nunca un fármaco "pancáncer", útil para todos los tumores. Precisamente una de las cosas que hemos hecho desde 2013, año en que licenciamos el compuesto, es identificar los tumores que más y mejor responden y ya hemos identificado un par. De hecho estamos en contacto con Merck para orientarles sobre su aplicación en los pacientes. La licencia no fue un “toma y hasta luego” sino un “toma y vamos a seguir hablando”. Lo que da valor añadido al proyecto. No se trata de probarlo solo en los tumores más frecuentes sino también en otros de menor incidencia pero con más probabilidad de eficacia Y ahí es donde nuestro grupo sigue tratando de guiar el desarrollo de estos compuestos.

-¿Y los tumores en los que mejor funciona el compuesto tienen una alta tasa de mortalidad?

-Son tumores de alta incidencia de mortalidad pero no de alta incidencia estadística. En un principio, estamos centrándonos en tumores pediátricos de mala prognosis. Tumores que no responden a los tratamientos y los pacientes mueren. Y no puedo darle más detalles porque el contrato firmado me exige confidencialidad.

-Usted ha tenido la fortuna de ver cómo el fármaco que ha desarrollado va a estudiarse en humanos por una gran multinacional pero no es lo normal. ¿Cómo vive un investigador que sus proyectos acaben en lo que usted define como "precipicio académico"?

-Yo creo que el conocimiento per se, independientemente del resultado final, tiene un enorme valor. De hecho muchos de los proyectos no nacen pensando en los pacientes sino por hacernos los investigadores preguntas básicas sobre los comportamientos moleculares. La realidad es que son muchos los proyectos fallidos. Sólo en un pequeño número de casos se comprueba que la hipótesis de partida es correcta, los datos la validan, el trabajo es reproducible y, finalmente, se publican. Por eso uno de los aprendizajes más importantes de un becario es saber que la investigación es un trabajo frustrante, que va a hacer muchas cosas cuya hipótesis es errónea y que cuanta más ciencia de vanguardia haga más se arriesga y más va a fallar. Quienes nos dedicamos a investigar estamos acostumbrados a vivir con el fracaso; por eso es importante también saber cuándo soltar amarras y darlo por terminado. Yo siempre digo a los estudiantes que no se "enamoren" de sus proyectos, que hay suficientes interrogantes de interés e importancia como para consagrar toda la vida a una sola.

-¿Aparte de asesorar a Merck sobre el compuesto qué investiga en estos momentos?

-Estamos tratando de descubrir los mecanismos responsables de la resistencia a la quimioterapia, y avanzamos rápidamente. Es bien sabido que uno de los problemas cuando se trata a alguien con quimioterápicos es que si bien el paciente muestra inicialmente una buena respuesta llega un momento en el que el tumor muta y se vuelve resistente al fármaco. Se trata de un campo poco estudiado en el pasado y ahora nosotros trabajamos en un par de proyectos que están funcionando espectacularmente bien.

-¿Podrías ser más explícito?

-Estamos trabajando con fármacos que se sabe generan resistencia y hemos encontrado no sólo el mecanismo por el cual los tumores se escapan sino alternativas para tratar a los tumores cuándo éstos se vuelvan resistentes. Va a ser una de las grandes aportaciones que hagamos en un par de años. De momento aun estamos en fase de laboratorio pero muy cerca de hacer ensayos reales en modelos de tumores animales.

Además trabajamos en otros proyectos más básicos, de conceptos fundamentales; por ejemplo sobre cómo hace la célula una copia de su ADN. Porque, aunque parezca mentira, a día de hoy tenemos aún muchas preguntas sobre cómo funciona la duplicación del ADN. Y en este ámbito estamos inmersos en un par de proyectos que asimismo están funcionando muy bien.

 

EL CNIO, UN BUQUE ESTRELLA

 

-¿Cómo definiría 12 años después de llegar lo conseguido por el CNIO?

-Lo que ha conseguido el centro durante estos años puede definirse con una sola palabra: espectacular.

-¿Y cree que ésa es la impresión que tiene la gente?

-No estoy seguro. En Nueva York tú le preguntas a un ciudadano qué piensa del Rockefeller Institute y todo el mundo "saca pecho". Aquí no existe esa percepción. Dudo que la gente -incluida la de Madrid- sepa que el CNIO es un centro considerado a nivel mundial referente en la investigación del cáncer. En el seno de la comunidad científica nacional la gente sí respeta mucho al CNIO y saben que aquí primeros espadas internacionales hacen ciencia de vanguardia pero no creo que la sociedad lo sepa. Y no sé muy bien por qué. Es posible que debido a que lo que hacemos no se difunde bien en los grandes medios de comunicación. Hace poco publicamos un trabajo muy interesante que tenía que ver con el envejecimiento y la noticia apareció en uno de los diarios más importantes debajo de una sobre el pederasta de Ciudad Lineal. En España no se da valor a la investigación científica. Se halla más en el capítulo del anecdotario con el que uno se desayuna. La gente parece no darse cuenta de que las medicinas que toma hoy cuando va al médico han surgido de la investigación, de gente que ha dedicado años de su vida a buscar formas de curar y retrasar el envejecimiento y la muerte.

-Díganos, ¿la crisis económica actual ha afectado al centro? ¿Le puede haber hecho perder prestigio?

-El tsunami de la crisis afectó a todo el mundo, incluido el CNIO. Hemos pasado por una época complicada en la que hemos tenido que reajustar métodos, personal, proyectos... Es innegable que el centro ha sufrido. A nosotros en líneas generales se nos ha respetado la financiación estatal con algún pequeño recorte pero no nos ha afectado tanto como a las universidades y otros centros en los que la gente lo está pasando muy mal. Dicho esto creo que estamos como el resto de la sociedad, empezando a pedalear otra vez. Así que ojalá el futuro sea más brillante de lo que ha sido el pasado.

-Suponemos que a usted no le habrán faltado ofertas para irse a la empresa privada....

-Más bien de centros académicos que pueden ofrecer salarios más altos pero yo soy feliz aquí. Las cosas me van bien, tengo muy buenos colegas y hago ciencia de vanguardia. Tengo una buena calidad de vida y estoy a gusto a nivel profesional y familiar. En realidad lo que más me ha tentado es el "rollo" científico de algunos sitios pero a la hora de decidir ha pesado más la parte emocional.

 

PALO Y ZANAHORIA PARA LA INVESTIGACION ESPAÑOLA

 

-¿Cuáles son a su juicio los pecados capitales de la investigación española?

-Ufff. Yo creo que el gran problema es la existencia de un colectivo que está realmente guillotinado, triturado, el de aquellos que ahora están en la etapa en que deberían empezar su propio grupo de investigación. Aunque es verdad que todo el mundo sufre en ese colectivo el panorama es desolador porque no hay plazas. Las universidades tienen prohibido contratar personal aunque se muera el profesor titular. Y en el CNIO pasa tres cuartos de lo mismo. Hay muchas restricciones para reponer el personal que se va. Los doctorandos siguen teniendo becas y pueden luego encontrar alternativas vitales en el extranjero pero para los doctores, para la gente ya formada que ha demostrado una alta capacitación, no hay oportunidades en España.

-Ese si es realmente un precipicio académico...

-Sí, realmente es el abismo. A nosotros la crisis solo nos hace tener menos dinero para los proyectos, que el que pensabas hacer de una manera tengas que hacerlo de otra, que no puedas renovar contratos y debas prescindir de personas muy válidas... Todos sufrimos pero como el colectivo de doctores jóvenes mejor formados y preparados nadie. En nuestro grupo había una persona con dos carreras -era licenciado en Medicina y en Bioquímica- y varios premios nacionales que en España no encontraba trabajo y se fue a Dinamarca a dirigir su propio laboratorio porque allí le pusieron de inmediato la alfombra roja dándole un millón de euros para empezar. La marcha de este tipo de talentos porque no encuentran su lugar en España es un buen termómetro de la situación en la que estamos.

-¿No hay entonces renovación?

-Es verdad que los científicos, según nos vamos haciendo mayores, nos vamos también renovando pero no hay nada tan renovador como la gente joven. Yo ya tengo mi entrenamiento, mi forma de pensar y lo quiera o no cuando hago experimentos los hago en función de cómo me enseñaron a mí. Obviamente estamos abiertos a nuevos planteamientos pero para mantenerse en la ciencia de vanguardia hay que saber incorporar nuevas ideas y a nuevas personas recién formadas a fin de que sea ciencia competitiva. No hacerlo lastra. En la ciencia y en cualquier otra disciplina. Hay que abrir las puertas y que se oxigene tu entorno de trabajo. De hecho en ciencia esto es particularmente dramático porque es un campo muy tecnológico que requiere una actualización constante. Es pues un problema muy serio. Y ahí es donde yo pondría el enfoque en cuanto se pueda.

-¿Estamos perdiendo peso como nación de investigadores?

-Sí. Y creo que los investigadores que están fuera lo saben, lo tienen asumido y no van a elegir España como opción vital para desarrollar su trabajo profesional.

-¿A su juicio qué pasos deberían darse para reflotar la investigación?

-Más allá de destinar recursos para que grupos nuevos salgan adelante este país necesita urgentemente implantar estrategias de palo y zanahoria, es decir, de fórmulas que estimulen la competitividad. Pero no de boquilla creando un ministerio que se llame de competitividad sino competitividad real, en la que tu propio salario y en parte el de tu gente dependa de lo bien que lo haces tú y la gente que te rodea. Hoy vivimos en un ámbito en el que la gente se da cuenta a los pocos años de que no hay diferencia alguna entre hacer las cosas muy bien y no hacer absolutamente nada, Y eso es demoledor aunque mucha gente tenga aun el arrojo y la capacidad para seguir haciendo ciencia al más alto nivel. Muchos de los mejores científicos españoles están en nuestro centro y en las universidades y pueden desarrollar adecuadamente su trabajo. Pero en muchos entornos hay gente joven que inicia su carrera con vitalidad y siendo extraordinarios se consumen por la falta de incentivos. Y es que es muy frustrante ver que por muy bien que lo hagas estas cobrando lo mismo que otro que solo va a leer el periódico y después se va a su casa. Siempre se habla de las fórmulas de incentivos positivos pero no hay por qué descartar las fórmulas de incentivos negativos. No soy tan extremista como para proponer que se haga como en Estados Unidos donde una persona de 55 años se puede quedar en la calle solo porque ha tenido una mala racha y en los últimos años no ha sacado adelante ningún proyecto pero educado como estoy en combinar lo mejor de los dos mundos creo que en los entornos funcionariales debiera haber un salario base que uno tenga ya garantizado en el momento en que consigue la plaza de funcionario, que te permita vivir, estando el resto condicionado por dos componentes: la productividad propia -que en cada momento de la vida será unas veces mejor que otras- y la productividad de la gente de tu departamento. Tener incentivos no solo para hacerlo bien uno sino para querer estar rodeado de gente que lo hace igualmente bien porque sus condiciones salariales dependen de ello. Así sí cambiaríamos el rollo de la endogamia en que uno acaba cayendo y que le lleva a escoger a alguien que no le haga sombra o a un amigo de toda la vida en lugar de al mejor. Es de hecho lo que impide que las plazas se otorguen hoy solo en base a los méritos académicos y profesionales.

 

EL SISTEMA INMUNITARIO, LA REVOLUCIÓN EN CÁNCER

 

-¿En qué momento nos encontramos en el ámbito del conocimiento y tratamiento del cáncer?

-En un momento excitante a más no poder. Pero no excitante en base a la fe, excitante en base a los datos que están apareciendo. A día de hoy estamos viviendo una nueva revolución. El cáncer se ha atacado en los últimos veinte años con una estrategia particular –cirugía, quimio, radio- y ahora estamos cambiando. En los últimos 2-3 años hay una estrategia diferente: estimular el propio sistema inmune para que se haga cargo del tumor. Y ya estamos viendo curados tumores que en otro momento hubiéramos catalogado de incurables desahuciando a las personas, casos que hace cinco años nos hubieran parecido milagrosos. Son nuevas estrategias con potencial curativo. No se trata ya de intentar alargar la vida de alguien unos pocos meses. Esto está cambiando.

-La idea de estimular el sistema inmune no es nueva aunque hasta ahora los oncólogos no la hayan valorado suficientemente...

-Así es. Siempre hemos sabido que nuestro sistema inmune está continuamente protegiéndonos. En una autopsia uno puede ver que todos nosotros vivimos con un montón de tumores que no crecen -la mayoría silentes- y no pasa nada; en parte porque el sistema inmune los está controlando. Y es verdad: muchos médicos proponían estimular más el sistema inmune para que fuera éste el que se deshiciera de los tumores. De hecho se han planteado muchas formas de hacerlo. Como la de triturar un tumor para hacer con él una vacuna. Hasta eso se ha intentado. Pero lo que está funcionando ahora es diferente. ¿Y cómo funciona? El sistema inmune vigila de forma permanente para que no se formen tumores y luego, en el caso de que se formen, eliminarlos. El problema es que éstos expresan en su superficie una serie de moléculas que desactivan los agentes enviados por el sistema inmune. Es decir, que los linfocitos y otros agentes del sistema inmune que llegan hasta el tumor se encuentran en su superficie con unas moléculas que se unen a ellos y los desactivan. Pues bien, hay ya disponibles unos anticuerpos que lo que hacen es desactivar esas moléculas y de esa forma el sistema inmune puede atacar ya el tumor. Y está funcionando espectacularmente bien aunque por el momento sólo en un pequeño porcentaje de pacientes. Ahora el desafío es incrementar el porcentaje de personas que responden para que no sea sólo del 15%. Es lo que se está investigando y rápido.

-¿Qué molécula es la que protege al tumor desactivando los agentes que envía el sistema inmune?

-Una proteína que se llama PDL1. Y hay ya varias casas comerciales que fabrican anticuerpos para ella. En el melanoma avanzado incurable se aprobó su uso y los resultados fueron tan espectaculares que ya hay ensayos clínicos para probarlos en todos los tumores y ver en cuántos funciona.

-Entonces seguimos en manos de las farmacéuticas para el desarrollo de los nuevos fármacos...

-También en esto la situación está cambiando. Hasta hace unos pocos años el desarrollo de fármacos estaba casi exclusivamente en manos de las farmacéuticas porque los instrumentos y las colecciones clínicas que hacían falta para su desarrollo eran tan sumamente caros que ningún laboratorio académico podía hacerlos. Pero eso ya no es así. En el CNIO tenemos ahora los mismos instrumentos que la industria; y las mismas colecciones de fármacos. Y el ejemplo se está extendiendo rápidamente. Cada vez más gente se va a plantear desde el mundo académico el desarrollo de nuevas medicinas y ello va a dar lugar a un torrente de nuevas moléculas con propiedades biomédicas. Creo que el mundo de la Oncología y de la salud en general está viviendo un momento muy excitante. De hecho creo que en 30 años el salto que habremos dado será exponencial.

-Ojalá tenga usted razón. Y ya que piensa que la sociedad española no valora en su justa medida el trabajo de los investigadores díganos para terminar qué mensaje le gustaría hacerle llegar...

-Que tengan confianza en la investigación y no la consideren algo anecdótico. Además en los últimos diez años han cambiado mucho las cosas. En cuanto a nuestros gobernantes les diría que revisen sus estándares educativos: no solo los universitarios sino sobre todo los de las edades de cuatro y cinco años. Uno se forma cuando es niño y es cuando hay que educar a la gente para que entienda que la ciencia tiene un valor real. Tanto que es el motor real de un país. De hecho uno de los principales problemas de España es que su clase política no lo entiende tampoco; piensa que los científicos no producen nada y por eso invierten tan poco en investigación. Sin embargo en estos momentos no hay industria que genere más ingresos que la biomédica.

 

Antonio F. Muro
 



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