LDN no son sino las iniciales de Low Doses Naltexona -es decir, Naltrexona en Bajas Dosis- y se trata de un tratamiento no aceptado por la mayoría de la comunidad neurológica para tratar la esclerosis múltiple, patología degenerativa de causa o etiología desconocida a la que en la revista hemos dedicado ya varios artículos. Se sabe que afecta al cerebro, a la médula espinal y al ojo, que avanza progresivamente y que puede llevar a quien la padece a la incapacitación y, finalmente, a la muerte. No se sabe en cambio qué provoca el problema exactamente si bien la teoría más aceptada es que algo daña la mielina, es decir, la sustancia grasa que aísla las fibras de las células nerviosas encargadas de facilitar la transmisión a alta velocidad de los mensajes electroquímicos entre el cerebro, la médula espinal y el resto del organismo. Sospechándose que ese algo puede ser un virus, un antígeno desconocido o un exceso de radicales libres, lo que en este último caso puede darse, por ejemplo, a causa de una hipoxia o falta de sangre. En suma, el sistema inmune produciría anticuerpos y sustancias para atacar a esos virus, antígenos o radicales libres sólo que corriendo el riesgo, al producirlos en exceso, de dañar a su vez la mielina de las células del sistema nervioso. Y ello terminar formando acúmulos de células inflamadas -lo que se conoce como placas- que dificultan la transmisión interneuronal pudiendo llegar incluso a interrumpirla. Situación que puede dar lugar a la reducción o pérdida de determinadas funciones. Obviamente si la falta de comunicación entre las neuronas es sólo transitoria el paciente se recupera pero si se mantiene en el tiempo las lesiones se agravan y pueden llegar a ser permanentes. Se valora también la posible implicación genética pues aunque sólo un 5% de los enfermos de esclerosis múltiple tienen un hermano o hermana con la misma afección el 15% tiene algún familiar que la padece.
Algunos de los síntomas que permiten identificar la esclerosis múltiple son pérdida de fuerza, alteración de la sensibilidad o del equilibrio, pérdida de visión, cansancio crónico, debilidad muscular, espasticidad, deterioro de los sentidos, dolor (moderado a severo), ataxia, temblores, alteraciones del habla, alteraciones visuales, vértigo, disfunción urinaria, trastornos intestinales, disfunción sexual, depresión, euforia, anormalidades cognoscitivas y fatiga.
En cuanto a su posible origen vírico hay que decir que un grupo de hematólogos pertenecientes a la universidad italiana de Módenentre dirigido por Luppi encontró ya en 1993 una posible relación de la enfermedad con el herpes VHH-6, relación sobre la que se sigue trabajando.
Y un estudio recientemente publicado por la revista Archives of Neurology establece igualmente una posible relación causal y temporal entre otro virus -esta vez el Epstein-Barr, responsable de la mononucleosis infecciosa o enfermedad del beso- y la esclerosis múltiple.
No son en cualquier caso las únicas posibles causas de la enfermedad. El médico francés Jean Seignalet (vea los artículos publicados al respecto en los números 78 y 79 de nuestra web) apunta a la alimentación moderna como causa indirecta de la enfermedad. Y el doctor Fernández Noda que la causa puede estar en un exceso de radicales libres en el cerebro debido a la hipoxia o déficit de sangre en el cerebro. Uno de cuyos motivos estaría en la compresión patológica de las estructuras neurovasculares que en ocasiones tienen lugar en la base del cuello y que bautizó como Síndrome Cerebral del Opérculo Torácico (CTOS), problema que puede ser solucionado quirúrgicamente mediante una sencilla intervención como en numerosos casos han demostrado en España los doctores José Pérez Fernández y José Luis Castillo Recarte (vea lo publicado en los números 21, 24 y 30 en nuestra web). Cabe en este sentido agregar que también Yash Agrawal, profesor en la Universidad de Iowa, sostiene que la causa de la esclerosis múltiple puede estar en un problema de carácter oxidativo provocado por un exceso de radicales libres. Y de ahí que los tratamientos ortomoleculares en los que se dan antioxidantes de forma masiva también obtengan buenos resultados.
Paradójicamente tales posibilidades son sistemáticamente ignoradas por los neurólogos a quienes no parece posible hacerles replantearse sus actuales tratamientos farmacológicos a pesar de que saben que son paliativos y no curan la enfermedad. Así, éstos suelen utilizar...
...fármacos para intentar modular el sistema inmune. Hablamos del interferón (Avonex o Betaseron o Rebif) y del acetato de glatirámero (Copaxone); se inyectan bajo la piel o en el músculo una o varias veces por semana.
... Esteroides. Para disminuir la intensidad de los ataques al inhibir el sistema inmune e impedir así que las células provoquen inflamación.
... Medicamentos que reducen la espasticidad muscular. Es el caso del Lioresal (Baclofen), la tizanidina (Zanaflex) y las benzodiazepinas.
... Fármacos colinérgicos. Para disminuir los problemas urinarios.
... Antidepresivos. Para los síntomas del estado de ánimo y comportamiento. Y,
... Amantadina. Para la fatiga.
En resumen, todos ellos medicamentos paliativos que no detienen el avance de la enfermedad pues ésta sigue su curso degenerativo. Al punto de que en muchos casos el enfermo puede terminar viéndose incapacitado para escribir, hablar o caminar.

EL DOCTOR BIHARI Y LA NALTREXONA
Bueno, pues como decíamos al empezar este texto hay un producto que sin embargo sí parece ser eficaz: la Naltrexona. Hablamos de una sustancia que en la literatura médica se describe como un antagonista opiáceo y suele utilizarse para tratar adicciones al alcohol y a drogas derivadas del opio como la heroína o la morfina si bien en altas dosis (150 mg o más al día). Su uso fue aprobado por la FDA -el organismo regulador de los medicamentos en Estados Unidos- en 1984.
Ahora bien, ¿cómo un medicamento para la adicción puede acabar convirtiéndose en una esperanza para los pacientes de esclerosis múltiple? Lo explicamos. Resulta que por aquel entonces un neurólogo de Nueva York especializado también en Medicina Interna y Psiquiatría, el doctor Bernard Bihari, trabajaba con grupos de heroinómanos a los que daba el fármaco. Y como quiera que los opiáceos -el opio, la morfina, la heroína, etc.- funcionan adhiriéndose a los receptores de las endorfinas -nombre abreviado de "morfina endógena"- los médicos coligieron que bloquear los receptores de esas hormonas con Naltrexona llevaría a quienes la ingieren a disminuir la necesidad de consumir drogas y, con ello, la adicción a las mismas.
Bihari, ya en 1985, se daría cuenta además de que la gran mayoría de los heroinómanos eran seropositivos. Y se preguntó si ello tendría alguna relación. porque como neurólogo sabía que las endorfinas no sólo tienen que ver con el dolor y el placer sino que también intervienen en el apoyo y regulación del sistema inmune. Pues bien, midió los niveles de endorfinas en la sangre de los infectados por el VIH y se encontró con que el nivel de endorfinas en ellos era un 75% inferior a la media.
Su grupo de trabajo constataría luego que casi todas las endorfinas se producen en el organismo entre las 2 y las 4 de la madrugada. Así que Bihari decidió averiguar qué pasaría si daba a los enfermos Naltrexona en dosis muy bajas (entre 1,5 y 4,5 mg) al acostarse. Lo hizo y pronto comprobó que un corto periodo de bloqueo de los receptores de endorfinas (antes de las 2 de la madrugada) obligaba al organismo a incrementar de forma natural su producción. Más tarde buscaría la dosis idónea y constató que por debajo de 1,5 mg no hacía efecto y que, por el contrario, con dosis superiores a 5 mg se provocaba un excesivo bloqueo de las endorfinas. En un posterior estudio con enfermos de Sida -controlando los resultados merced un grupo al que se dio placebo- Bihari constataría una clara mejoría entre quienes tomaron Naltrexona a bajas dosis.
Cabe agregar que durante el ensayo con los pacientes de Sida una amiga de la hija de Bihari tuvo a lo largo de nueve meses tres brotes agudos de esclerosis múltiple con una remisión completa y espontánea tras cada brote. Pues bien, posteriormente la trataría con Naltrexona dándola sólo 3 mg cada noche al acostarse durante cinco años y en todo ese tiempo no tuvo brotes. Fue entonces cuando, al faltarle un mes la dosis, la paciente decidió dejar el tratamiento convencida de que ya no padecía la enfermedad. Sin embargo al cabo de tres semanas y media desarrolló un cuadro de debilidad, insensibilidad, rigidez y espasmos en el brazo izquierdo y tuvo que volver a tomar el fármaco a bajas dosis. Doce años después de hacerlo de forma continuada la enfermedad no ha vuelto a manifestarse.
La teoría que Bihari estableció es que los pacientes de esclerosis múltiple sufren un déficit de endorfinas por la noche y eso es posible resolverlo ingiriendo antes de acostarse una pequeña dosis de Naltrexona porque ello termina llevando al organismo a triplicar los niveles de endorfina hasta restablecer los niveles normales. Agregando que además de los efectos de bienestar inherentes que otorga la producción de endorfinas se consigue reequilibrar el sistema inmune y que cada elemento recupere su función original. Y ello hace que las reacciones anómalas terminen y los macrófagos no ataquen la mielina de las fibras nerviosas.

BUENO, BONITO Y BARATO
En el 2004 Bihari decidió recopilar su experiencia con el tratamiento para la esclerosis múltiple con LDN. De los 400 pacientes que había tratado con su método sólo en dos volvieron a aparecer síntomas. Por eso sus resultados se han ido extendiendo como una mancha de aceite por el mundo y hoy son decenas los foros de Internet donde los pacientes intercambian sus positivas experiencias con la LDN. Que esa iniciativa fue bien acogida lo demuestra que el pasado 7 de abril tuvo lugar la II Conferencia sobre la Naltrexona en Bajas Dosis (LDN) -celebrada en el Lister Hill Center Auditorium de la National Library of Medicine perteneciente a los Institutos Nacionales de Salud de Bethesda (Maryland, EEUU)- y en ella se informó de los buenos resultados obtenidos no sólo en esclerosis múltiple sino también en otras patologías. Uno de los ponentes, el médico de familia irlandés Philp Boyle -que presentó una amplia casuística de casos tratados con LDN en diversas dolencias- resumió las propiedades de la LDN en la diapositiva 21 de su conferencia de manera muy telegráfica: "Baja toxicidad ("lo primero, no hacer daño"), barata, eficaz, fácil de tomar, no precisa de médicos especialistas, presenta pocos problemas éticos y hay una rápida aceptación de la misma". Añadiendo: "Obviamente, un tratamiento fantástico".
Y para demostrarlo presentó numerosos ejemplos de lo conseguido con la LDN. Entre ellos el caso de Mary, una mujer de 34 años con dos hijos. Mary padecía una esclerosis múltiple progresiva crónica y su tratamiento comenzó con una decisión controvertida: suspender la ingesta de interferón. Siete 7 días después comenzaría a tomar LDN... y al mes ya podía andar sin muletas. Es más, a los cuatro caminaba sin la ayuda del bastón habiendo experimentado un aumento notable de energía acompañada de una disminución de la necesidad de dormir. Boyle explicó que durante las dos primeras semanas Mary experimentó trastornos en el sueño pero poco a poco la situación mejoró. La situación de su paciente el 6 de marzo de este año era -según definió el médico irlandés- "perfecta".
Ahora bien, no todos los pacientes experimentan el mismo grado de mejoría. En un informe elaborado por el doctor Robert Lawrence -primer defensor de este tratamiento en Inglaterra y él mismo enfermo de esclerosis múltiple- se indica: "Se ha informado que los pacientes de esclerosis múltiple receptores de este medicamento, inicialmente a una dosis de 3 mg por día, han experimentado un rango de mejoras incluyendo: reducción de los espasmos y de la fatiga, mejora del control de la vejiga, de la tolerancia al calor, de la movilidad, del sueño, del dolor, del temblor y de otros síntomas". Añadiendo: " Los dos síntomas que parecen mejorar más significativamente son los espasmos musculares y la fatiga".
¿Se entiende, en suma, que pacientes de todo el mundo se hayan unido para recoger fondos a fin de llevar adelante los ensayos necesarios ante la falta de iniciativas tanto privadas como públicas? Ahora bien, ¿por qué nadie quiere hacerse cargo de los gastos de una investigación con tan buenas perspectivas como las de este caso? La respuesta puede ser una vez más económica: un tratamiento con LDN le supondría a la Seguridad Social un costo aproximado de ¡de 90 euros al año! Y un tratamiento con interferón beta en Estados Unidos cuesta nueve mil euros anuales.
Quienes quieran informarse mejor pueden hacerlo a través de la web www.remedyfind.com, lugar donde los pacientes clasifican los distintos tratamientos que siguen en un gran número de enfermedades así como la medicación que toman además de compartir su experiencia personal con los demás. Y vaya por delante que no se trata de referencias "científicas", son "sólo" testimonios de los propios pacientes. Pero en ella se recogen las opiniones de cientos de afectados por esclerosis múltiple sobre los tratamientos que siguen y los medicamentos que ingieren y resulta que el mejor valorado es la Naltrexona en bajas dosis o LDN.
Es más, según una encuesta informal realizada por LDNers.org entre 267 usuarios de LDN el índice de recaídas es muy bajo: entre el 0'2 y el 1% en 5 años. Un 70% asegura haber mejorado, un 45% piensa incluso que la enfermedad se ha detenido y el 76% que la LDN funciona y van a continuar con la terapia.
Los neurólogos alegan para no usarlo que no existen ensayos clínicos en esclerosis múltiple y, por tanto, no tienen la seguridad de que el fármaco no provoque potenciales efectos secundarios graves. Lo que es una verdad... relativa. Porque hablamos de un medicamento que superó hace ya más de 20 años todas las barreras para su uso a dosis de 150 mg diarios, es decir, ¡50 veces superiores a las propuestas para tratar la esclerosis múltiple!
En realidad el principal escollo es que a los neurólogos les cuesta entender que la esclerosis múltiple pueda ser tratada con éxito dando a los pacientes un reforzador del sistema inmune cuando ellos, al considerarla una enfermedad autoinmune, la tratan con inmunosupresores; es decir, bajando las defensas en lugar de subirlas.

LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE, ¿UNA ENFERMEDAD OXIDATIVA?
Ahora bien, si la Naltrexona en bajas dosis funciona en esta patología, ¿no será porque no es una enfermedad autoinmune como hasta ahora se ha postulado? El ya mencionado Yash Agrawal así lo postula en su trabajo Low Dose Naltrexone Therapy in Multiple Sclerosis -publicado en Medical Hipótesis- donde se muestra convencido de que la esclerosis múltiple se debe más bien al estrés oxidativo provocado por el exceso de un aminoácido en el espacio extracelular neuronal: el glutamato. Hablamos de un aminoácido implicado en la mayoría de las funciones normales del sistema nervioso central que es el mayor mediador de señales excitatorias y de la plasticidad del sistema nervioso. Todo apunta, sin embargo, a que en demasía puede ser altamente neurotóxico por lo que su presencia en el espacio extracelular no debe sobrepasar ciertos límites ya que cuando ello sucede provoca excitotoxicidad, término precisamente acuñado para describir las modalidades degenerativas neuronales que produce. En suma, todo apunta a que demasiado glutamato en el espacio extracelular induce una sobreactivación de sus receptores provocando la muerte celular, tanto neuronal como glial (astrocitos, oligodendrocitos y microglia). Actuaría pues como una neurotoxina. Se cree que el aumento de glutamato puede deberse a algún episodio de sobreexcitación como la que se da en los ataques de epilepsia, a causa de la destrucción tisular por un traumatismo o a una alteración de los mecanismos de recaptación por fallo de las proteínas trasportadoras de glutamato.
Robert Lester -un voluntario del Boston Cure Project- hizo sobre ello una entrevista a Yash Agrawal en la que éste afirmaba: "El efecto excitador del glutamato puede causar degeneración neuronal por estrés oxidativo y otros mecanismos. El glutamato causa la muerte excitotóxica de los oligodendrocitos, las células productoras de mielina, vía los receptores AMPA/KA. Esto está bien establecido en los modelos experimentales de ratones con esclerosis múltiple aunque no tanto en modelos humanos. En todo caso la pérdida de mielina de las células productoras produce finalmente la desmielinización. Y lo interesante es que las lesiones por desmielinización causadas por el glutamato son muy similares a las observadas en la esclerosis múltiple".
Evidentemente la oxidación da lugar a la aparición de radicales libres, otro factor al parecer importante en la aparición de la enfermedad como antes adelantamos. El propio Yash Agrawal así lo admite: "La idea de que el glutamato y los radicales libres pueden ser factores importantes en la esclerosis múltiple ha sido ya sugerida por numerosos estudios que muestran que los niveles de peroxinitritos y ácido glutámico son elevados en el fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad. Es más, el examen directo de las placas ha revelado un aumento de actividad de los radicales libres y la disminución de los niveles de antioxidantes".
Y evidentemente es en este marco en el que puede entenderse el papel de la Naltrexona. "Mi hipótesis -señala Agrawal- dice que el estrés (incluso el estrés oxidativo) activa la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), una enzima requerida para la producción de óxido nítrico y finalmente de peroxinitritos. Se sabe que los peroxinitritos inhiben el transporte de glutamato en las hendiduras sinápticas y oligodendrocitos adyacentes inhibiendo los transportadores de glutamato. Y dado que el transporte de glutamato en las células se inhibe se produce una acumulación del mismo que causa muerte excitotóxica de oligodendrocitos. Bueno, pues en ese ecosistema la Naltrexona previene el aumento de iNOS y por consiguiente se producen menos peroxinitritos y hay menos muerte excitotóxica de oligodendrocitos".
En otras palabras, para Agrawal todo indica que la esclerosis múltiple no es una enfermedad autoimmune en la que el sistema inmunitario del cuerpo, equivocadamente, destruye la mielina. Y, por tanto, carece de sentido dar drogas como el interferon para deprimirlo creyendo que así se retrasa el proceso de la enfermedad.
"La idea de que la esclerosis múltiple quizás no sea una enfermedad autoimmune fue defendida por Peter Behan y su colega A. Chaudhuri A en Arch Neurology (61: 1610-12, 2004) en una serie de documentos elocuentes. Ciertamente el pensamiento del Dr. Behan no forma parte de ninguna corriente principal pero uno debe ponderar ¿y qué pasa si tiene razón? ¿Es esa la razón por la que las drogas que hoy se usan obtienen tan pobres resultados en la esclerosis múltiple?".
Sobre este punto Chaudhuri y Behan afirman: "No creemos que exista evidencia convincente alguna de que los actuales tratamientos, basados en la teoría de que se trata de una enfermedad autoinmune, prevenga la progresión de la enfermedad a largo plazo o que tenga mayor efecto en la fatiga el, dolor, la depresión y el deterioro cognoscitivo".
Ante todo esto Agrawal sostiene que es necesario realizar cuanto antes un gran ensayo que clarifique la utilidad de la LDN tanto a los médicos como a los pacientes. "Dos médicos -recuerda Agrawal-, uno en Estados Unidos, el Dr. Bihari, y otro en el Reino Unido, el Dr. Lawrence, han visto que la LDN funciona en sus pacientes. De hecho el propio Dr. Lawrence tiene esclerosis múltiple y toma LDN. Y dado que el medicamento ya está aprobado por la FDA y la experiencia clínica de los doctores. Bihari y Lawrence lo apoyan el ensayo clínico es el siguiente paso lógico".
Ensayo que debería certificar la validez de su hipótesis y, por tanto, que los altos niveles de radicales libres y glutamato disminuyen mediante un tratamiento con LDN al tiempo que las betaendorfinas aumentan. Y demostrar además no sólo que proporciona alivio sintomático sino que previene las recaídas y detiene la progresión de la enfermedad.
Cabe añadir por cierto sobre este punto que otro trabajo apunta en la misma dirección: el del profesor B. Liu y su equipo de la Sección de Neurofarmacología del Laboratory of Pharmacology and Chemistry en el National Institute of Environmental Health Sciences de los Institutos Nacionales de la Salud (EEUU). Porque en su trabajo Role of nitric oxide in inflammation-mediated neurodegeneration señalan que han aumentado las evidencias que sugieren que la inflamación en el cerebro está íntimamente asociada con la patogénesis de algunos desórdenes neurológicos degenerativos entre los que se encuentran la enfermedad de Parkinson, el Alzheimer, la esclerosis múltiple y la esclerosis amiotrófica lateral. "La causa de la inflamación del cerebro es la activación de células gliales -sobre todo de microglías- que producen una variedad de factores proinflamatorios y neurotóxicos incluyendo citoquinas, metabolitos de ácidos grasos y radicales libres como el óxido nítrico y superóxido. La producción excesiva de óxido nítrico como consecuencia de la inducción de las oxido nítrico sintasas en la glia activada se considera que participan en la neurodegeneración". En el mismo artículo los investigadores describen sus resultados con algunos agentes opioides en la neuroprotección refiriéndose entre ellos a la naloxona, medicamento similar a la Naltrexona. "Entre estos agentes -dicen- el antagonista opiáceo naloxona promete tener un valor terapéutico potencial para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la inflamación"

OTRAS APLICACIONES DE LA NALTREXONA
Terminamos explicando que la Naltrexona en bajas dosis parece ser útil en otras dolencias. Jill Smith, profesor de Gastroenterología en el Hershey Medical Center de la Pennsylvania State University, describió dos ensayos con personas que parecen demostrar también su utilidad en la enfermedad de Crohn. Uno realizado por la doctora Jacquelyn McCandless -psiquiatra y neuróloga vinculada a los problemas de autismo en la niñez desde que hace 10 años su nieta fuera diagnosticada con ese desorden- resaltó el papel de la LDN señalando que el 75% de los padres de niños afectados que lo habían utilizado quedaron impresionados de las mejoras significativas en la cognición y estatificación de sus hijos. Por su parte, el ya citado doctor Boyle mostró los buenos resultados obtenidos con LDN -a su juicio inequívocos- en la práctica clínica de patologías como la endometriosis, el síndrome de ovarios policísticos y ciertos desórdenes premenstruales.
En cualquier caso uno de los resultados más espectaculares -por su trascendencia- lo constituye el recogido en el artículo The long-term survival of a patient with pancreatic cancer with metastases to the liver after treatment with the intravenous alpha-lipoic acid/low-dose naltrexone protocol. Fue publicado por Berkson, Rubin y Berkson -del Integrative Medical Center de la Universidad Estatal de Nuevo México (EEUU)- en marzo de este año y en el resumen inicial del mismo puede leerse: "Los autores describen la supervivencia a largo plazo de un paciente con cáncer de páncreas sin efecto adverso alguno. El régimen de tratamiento incluye el protocolo ácido alfa-lipoico y Naltrexona en baja dosis -protocolo ALA-N - y un programa de estilo de vida saludable. Al paciente le comunicaron en un reputado centro universitario de Oncología en octubre de 2002 que tenía pocas esperanzas de vida. Sin embargo hoy, en enero del 2006, está trabajando, libre de síntomas y sin progresión apreciable de su enfermedad. El protocolo integral descrito en este artículo puede tener la posibilidad de prolongar la vida de un paciente que normalmente habría sido considerado terminal. Los autores creen que los científicos actuales desarrollarán un día una cura para el cáncer pancreático metastático, quizás vía terapia genética u otra plataforma biológica. Pero hasta que dichos protocolos lleguen al mercado el protocolo ALA-N debería ser estudiado y considerado dada su ausencia de toxicidad a los niveles descritos. Varios pacientes más están recibiendo este tratamiento y parecen progresar en estos momentos".
En suma, las expectativas que parece ofrecer la Naltrexona en baja dosis (LDN) son muy buenas. Con la ventaja de que la posibilidad de efectos secundarios dañinos se considera mínima. Porque como bien señala Lawrence "incluso después de años de uso continuado no se han encontrado efectos tóxicos en los pacientes que han estado tomando LDN". Lo que no obsta para que no pueda excluirse la aparición de algún efecto adverso molesto al comienzo del tratamiento.
Sólo nos resta decir que en la actualidad existen diversos foros -nacionales e internacionales- donde cualquier persona interesada puede seguir profundizando en el uso de la LDN. En España el más importante está en http://miarroba.com/foros/ver.php?id=197831 donde existe un subforo dedicado específicamente a ello.
Es todo. Eso sí, no espere que su neurólogo le apoye si se anima a probar este tratamiento. Esa es al menos la experiencia negativa mayoritaria de quienes lo han intentado.


Antonio F. Muro