Avandia, fármaco muy usado en enfermos de diabetes, acusado de provocar ataques al corazón

Un reciente estudio efectuado por investigadores canadienses con diabéticos de más de 66 años y publicado a mediados de diciembre pasado en el Journal of the American Medical Association (JAMA) –diario de la Asociación Médica Americana– indica que el tratamiento con Avandia –fármaco propiedad de la multinacional GlaxoSmithKline (GSK) y uno de los medicamentos más vendidos del mundo para tratar la diabetes tipo II- implica mayores riesgos de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio y mortalidad que otros hipoglucemiantes orales. Nuevo mazazo pues para un fármaco que pocos meses antes había sido ya duramente criticado en un informe de la FDA por haber causado aproximadamente 83.000 ataques al corazón –solo en Estados Unidos- desde su puesta en el mercado. A pesar de lo cual se sigue vendiendo…

Si usted o alguno de los suyos padece diabetes y está siendo medicado con un fármaco comercialmente conocido como Avandia tómese algunos minutos, lea lo que le vamos a contar y decida si sigue tomándolo o si acude al médico a solicitar que le cambie la medicación. Si en cambio tiene usted la suerte de no padecer diabetes dispóngase a conocer un nuevo capítulo de cómo actúan algunos laboratorios cuándo se tratar de impedir que se sepa la verdad.

La última hora sobre el Avandia se conocía a primeros de este año. La Agencia Europea de Medicamentos recomendó el pasado 24 de enero la inclusión de nuevas precauciones y contraindicaciones en los fármacos que contienen Rosiglitazona -un derivado de la Tiazolidindiona- que en la Unión Europea se comercializa bajo los nombres de Avandia, Avandamet y Avaglim y se recetan para tratar pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Seguía así las recomendaciones del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) europeo que aprobó un dictamen científico aconsejando la inclusión de una nueva advertencia que indicara que el uso de Rosiglitazona no es recomendable en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Además emitió un dictamen recomendando que se añadiera una nueva contraindicación a las ya existentes: que la Rosiglitazona no debe utilizarse en pacientes con un síndrome coronario agudo -como la angina de pecho o algunos tipos de infarto de miocardio- debido a que no ha sido estudiado en ensayos controlados con ese grupo de pacientes.

Lo singular es que en octubre del pasado año la propia agencia europea había decidido -tras meses de controversia- que los beneficios del fármaco “superaban” los riesgos potenciales del Avandia… y sólo un mes después la FDA -el organismo regulador norteamericano- imponía que el medicamento llevara una “caja negra” –máximo símbolo de precaución en Estados Unidos-, es decir, una advertencia recuadrada en negro advirtiendo que su consumo implica un alto riesgo de padecer ataques al corazón.

Todo esto no es en cualquier caso más que el frío lenguaje de los datos recogidos por las publicaciones médicas y sus satélites pero tan importante o más es lo que no ha encontrado el mismo eco en esos medios. Un informe del Comité de Finanzas del Senado de Estados Unidos, por ejemplo, indicaba ya en noviembre del pasado año que Avandia, según un análisis efectuado en julio del 2007 por expertos de la FDA, habría causado unos 83.000 ataques al corazón desde que se lanzó al mercado. Por su parte, David Graham, uno de los expertos en temas de seguridad de medicamentos de la FDA y autor de la denuncia que puso en su día contra las cuerdas a la propia agencia norteamericana y a los laboratorios Merck Sharp & Dome por el fármaco conocido como Vioxx- contó que Avandia -y así lo recoge The New York Times- podría haber causado ¡más de 200.000 problemas isquémicos! entre 1999 y 2006.

Recuérdese que Vioxx –un antiinflamatorio no esteroide recetado en los casos de artrosis- fue retirado del mercado por el propio laboratorio en el 2004 después de hacerse público que conocía desde mucho antes -y lo ocultó- los riesgos de accidentes cardiovasculares que su uso provocaba. Según la revista The Lancet entre 88.000 y 140.000 casos de graves cardiopatías fueron consecuencia del empleo del principio activo Rofecoxib-Vioxx -sólo en Estados Unidos- considerando los editorialistas de la revista que muchos de ellos llegaron a ser mortales. Según afirmó David Graham ante el Comité del Senado que investigó las circunstancias en que Vioxx fue aprobado y mantenido en el mercado ese fármaco provocó ¡más de cien mil muertos!

Pues bien, los datos indican que probablemente estemos ante un nuevo “caso Vioxx” de alcance aún impredecible y que pone de nuevo en tela de juicio el papel de las agencias reguladoras y sus relaciones con los fabricantes. El informe que lo apunta -realizado en esta ocasión por el Comité de Finanzas del Senado- se titula gráficamente La intimidación del doctor John Buse y el fármaco contra la diabetes Avandia y resume las conclusiones del comité respecto a las presuntas prácticas intimidatorias utilizadas por el laboratorio fabricante –GlaxoSmithKline- sobre el doctor John Buse, científico independiente considerado hoy uno de los principales expertos en diabetes, con amplia experiencia en la clase de fármacos que incluye al Avandia y que fue el primero en manifestar en 1999 su preocupación por la posible gravedad de los efectos secundarios del fármaco.

GlaxoSmithKlinesiempre ha negado las acusaciones y afirma que nunca intentó intimidar al doctor Buse sino corregir una serie de errores sobre Avandia cometidos por él en sus seminarios. No refleja sin embargo lo mismo el informe de la Comisión del Senado pues según puede leerse en él si GlaxoSmithKline hubiera considerado más seriamente la posibilidad del aumento de riesgo cardiovascular cuando la cuestión sobre Avandia fue planteada por Buse la primera vez en 1999 “en lugar de tratar de sofocar un dictamen médico independiente algunos de esos ataques al corazón quizás se habrían evitado”. Según recoge Evelyn Pringle -periodista especializada en la investigación de casos de corrupción en el Gobierno y en las corporaciones norteamericanas- en su artículo Government Estimates 83.000 Excess Heart Attacks Caused By Avandia -que está siendo utilizado por cierto en una de las demandas contra Glaxo– la Comisión fue clara en sus conclusiones: “La intimidación corporativa, el silenciamiento de la disidencia científica y la represión de los científicos ponen en peligro tanto el bienestar de la opinión pública como la salud financiera del Gobierno Federal, responsable de pagar por la atención de la salud”.

Antes de entrar en esta nueva historia de silenciamiento y represión señalemos que los estudios científicos confirmando lo que Buse temió del Avandia ya en 1999 han ido cayendo como martillo sobre clavo durante los últimos meses pillando siempre a contrapié a las agencias reguladoras supuestamente encargadas de velar por nuestra salud y no por los intereses de las multinacionales .

LAS EVIDENCIAS MÉDICAS SE ACUMULAN 

La verdad es que no había acabado la FDA de hacer su máxima llamada de alerta sobre el uso del Avandia en enfermos con antecedentes de patología cardiovascular cuando un estudio aparecido a mediados de diciembre pasado concluía que los riesgos alcanzan a todos los pacientes diabéticos de más de 60 años sin posibilidad de hacer subgrupos entre ellos.

El pasado 12 de diciembre del 2007 el Journal of the American Medical Association (JAMA) –diario de la Asociación Médica Americana– publicó un estudio de investigadores canadienses basado en una población de pacientes con diabetes que señalaba que el tratamiento con Tiazolidindiona -grupo al que pertenece la Rosiglitazona– y principalmente con Avandia estaba asociado a un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio y mortalidad en comparación con otros agentes hipoglucemiantes orales combinados. Y, por primera vez, los autores sugieren que esos resultados aportan nuevas evidencias de que esta clase de medicación puede causar más daño que beneficio.

La doctora Lorena L. Lipscombe -del Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas de Toronto (Canadá)- y sus colegas realizaron un seguimiento durante una media de 3,8 años a 12.491 pacientes diabéticos de la región de Ontario que estuvieron recibiendo tratamiento oral para su dolencia. Todos ellos eran mayores de 65 años, un grupo sin embargo -según constataron los investigadores- infrarrepresentado en los estudios clínicos con Tiazolidinadionas pese a que posee la mayor prevalencia de diabetes y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios graves relacionados con la medicación. Bueno, pues en comparación con los usuarios de una combinación de hipoglucemiantes orales, entre los usuarios habituales de Tiazolidinadionas (TZDs) como monoterapia el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva fue un 60% mayor, el de ataques al corazón un 40% superior y el riesgo de muerte un 29% más alto. Aumento de los riesgos que parecía limitarse a la Rosiglitazona de Avandia.

Nuestros resultados –señalarían por eso los investigadores- no apoyan el etiquetado actual de TZDsque advierte sólo del uso en personas con alto riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva dado que no se encontró ningún subgrupo de pacientes diabéticos de más edad que puedan estar protegidos de los efectos adversos (…) Estos resultados prueban en un entorno real y el apoyo de los datos de los ensayos clínicos que los daños de las TZDspueden ser superiores a sus beneficios, incluso en pacientes sin enfermedad cardiovascular basal evidente”.

Lo cierto es que los estudios de verificación de los peligros de Avandia han ido apareciendo sin parar en los últimos meses. En mayo del 2007 un metaanálisis sobre los riesgos cardiovasculares asociados a Rosiglitazona -aparecido en el New England Journal of Medicine y firmado por los cardiólogos de la Clínica Cleveland (EEUU) Steven Nissen y Kathy Wolski– mostraba un 40% de aumento del riesgo de infarto de miocardio en los pacientes que recibieron Avandia en comparación con los que recibieron otros medicamentos como metformina, sulfonilurea o un placebo. Otro estudio posterior, una Revisión Cochrane hecha en mayo, volvería a poner en duda de nuevo la relación riesgo-beneficio de la Rosiglitazona. El análisis incluyó 18 ensayos clínicos en los que participaron 8.432 personas y puso de manifiesto que no aporta más beneficios que otras terapias. “El único ensayo controlado aleatorio con gran número de participantes –se señala en él- presentó pruebas de un mayor riesgo cardiovascular después del tratamiento con Rosiglitazona. Además los nuevos datos de seguridad muestran mayores números de fracturas en las mujeres”. Y enjunio del 2007 el New England Journal of Medicine publicó los resultados de un análisis intermedio del ensayo clínico RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) mostrando que la RosiglitazonaAvandia se asocia a un aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca y a un pequeño aumento no significativo del riesgo de muerte por causas cardiovasculares.

Asimismo, en agosto pasado la revista Diabetes Care publicó otro metaanálisis según el cual la Rosiglitazona y la Pioglitazona duplican el riesgo de insuficiencia cardiaca a causa de la retención de líquidos que provocan. El metaanálisis recogía datos de 78.000 pacientes y señalaba que 1 de cada 50 enfermos -tras 26 meses de seguimiento- requerirá ser ingresado por alguna insuficiencia cardiaca. Además el artículo indicaba que el 25% de los casos se dan en pacientes menores de 60 años, con menor probabilidad pues de deterioro cardíaco relacionado con la edad y menos antecedentes.

El 11 de septiembre del 2007 el Journal of the American Medical Association publicó dos estudios más. El primero, del ya mencionado doctor Nissen y del doctor Michael Lincoff, encontró que el principal competidor de Avandia parecía proteger un 18% más a los pacientes diabéticos de ataques cardiacos, de accidentes cerebrovasculares y de la muerte. El segundo, firmado por el doctor Sonal Singh y los investigadores de la Wake Forest University en Carolina del Norte (EEUU), concluyó que Avandia aumenta el riesgo de ataque cardíaco en un 42%.

Y en diciembre pasado vio la luz el ya citado estudio de JAMA que concluye que “el incremento de riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio y mortalidad asociadas con el uso de las Tiazolidinadionasparece limitado a la Rosiglitazona”. Los autores de este último estudio reconocen sin embargo que su trabajo no pondrá punto y final a la polémica ya que tiene algunas limitaciones como el hecho de que la población estudiada representa a un grupo de pacientes con una diabetes muy avanzada lo que podría haber interferido en los resultados finales. También ellos reclaman pues nuevos estudios pero a la vista de que según los datos existentes hay tratamientos hipoglucemiantes combinados con mejores resultados y menor riesgo –en la medicina convencional, sin entrar ya en la aportación de medicinas complementarias- quizás haya que volver a cuestionarse si las medidas tomadas por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos van encaminadas a proteger realmente la salud de las personas o a evitar pérdidas a los laboratorios fabricantes consintiendo la permanencia durante algunos años más del medicamento en el mercado. ¿Acaso esperan que sea otra vez el laboratorio el que tome la iniciativa y lo retire del mercado como en el caso del Vioxx?

La realidad es que GlaxoSmithKline, según el Comité de Finanzas del Senado estadounidense, trató de evitar que las dudas sobre los posibles efectos pudieran llegar a conocerse cuando las primeras sospechas aparecieron en 1999. Es pues el momento de contarles algo más sobre La intimidación del doctor John Buse y el fármaco contra la diabetes Avandia.

INTIMIDACIÓN, SILENCIAMIENTO Y REPRESIÓN

El senador Chuck Grassley comenzó así su intervención ante el comité: “Señor Presidente, hace sólo tres años, el 18 de noviembre del 2004, solicité una audiencia sobre la retirada en todo el mundo del Vioxx, un fármaco superventas para el dolor. Y esa audiencia centró la atención sobre los problemas sistémicos de la Food and Drudg Administration (FDA). Supimos entonces que la FDAmantiene una relación cómoda con la industria del medicamento y represiva con la disidencia científica respecto a la seguridad de los medicamentos. (..) Y es preocupante que tres años más tarde esté aquí de nuevo, con mi colega el senadorMax Baucus, para tener que hablar de otro caso en el que los ejecutivos farmacéuticos utilizaron su poder, influencia y accesos para intimidar a un investigador médico. En esencia, una nueva empresa quería silenciar a otro científico que expresaba su preocupación por los riesgos cardiovasculares asociados a una droga. En este caso estamos hablando de la droga contra la diabetes Avandia. Hoy el Senador Baucus y yo presentamos un informe que muestra cómo ejecutivos de GlaxoSmithKlineintimidaron al doctor John Buse, investigador médico de la Universidad de Carolina del Norte”.

Grassley relataría después cómo sus equipos, tras investigar el asunto a fondo, encontraron documentos y correos electrónicos muy reveladores. “En algunos mensajes de correo electrónico –afirmó Grassley- funcionarios de alto nivel discutieron sobre la posibilidad de amenazar al Dr Buse. Amenazas que incluían la posibilidad de presentar una demanda judicial contra él. Finalmente ejecutivos de la compañía presentaron al Dr. Buse como un ‘Avandia Renegade(renegado de Avandia)y le hicieron firmar una carta de retractación que querían presentar a los analistas financieros”.

Según relató el propio Buse ante el Senado, en junio de 1999 fue invitado a hacer varias presentaciones en distintas reuniones científicas que se celebraron en todo el país. Y como en una de ellas se le pidió que hablara de los beneficios clínicos y riesgos de las glitazonas a fin de preparar su presentación examinó minuciosamente todos los trabajos publicados así como las diapositivas del Grupo Consultivo de la FDA sobre Rezulin, Actos y Avandia. “Me sorprendió ver –relataría Buse– que había diferencias consistentes en lo que se refiere a los cambios de colesterol entre estos agentes. Mi impresión fue que Avandia tenía un efecto potencialmente negativo sobre el LDL, el llamado ‘colesterol malo’. Por eso decidí tratar de averiguar si había alguna señal de riesgo cardiovascular. Y había una tendencia con Avandia hacia un aumento en los accidentes cardiovasculares graves y muertes cardiovasculares en comparación con el resto. No era estadísticamente significativa pero no he encontrado pruebas fehacientes de tales tendencias con Rezulin y Actos. Supe pues que se trataba de un problema potencialmente explosivo y decidí llegar hasta el final para estar seguro de que no estaba cometiendo un error. (…) Redactado con muchas salvedades presenté las cuestiones que aquí indico, al menos dos veces, en junio de 1999. Bueno, pues durante la semana siguiente hubo una serie de llamadas telefónicas a ese respecto de SmithKline Beecham (hoy GlaxoSmithKline) yen ellas se mencionó en dos ocasiones que en la empresa algunos consideraban mis acciones suficientemente difamatorias como para hacerme responsable de una pérdida en la capitalización del mercado”.

El informe del Senado menciona un correo electrónico del doctor Tachi Yamada, jefe de investigación de GlaxoSmithKline en aquel momento, en el que se planteaban posibles acciones para parar a Buse. “Creo –se decía en él- que hay dos líneas de acción: una es demandarle por difamar nuestros productos (…) La otra, iniciar una ofensiva bien planificada en nombre de Avandia.” Y, de hecho, según el informe Yamada se puso en contacto con Fred Sparling -responsable del departamento de Buse- para que hablara con él. Tras lo cual Buse firmaría una carta –que los funcionarios de GlaxoSmithKline llaman eufemísticamente carta de retractación– en la que reconocía que no estaba preocupado por los riesgos cardiovasculares del producto.

Buse, presionado, la firmaría y guardaría luego silencio algún tiempo pero el 15 de marzo del 2000 envió una carta al Comisionado de la FDA en la que volvía a insistir en los riesgos del Avandia y en las tergiversaciones de GlaxoSmithKline con los datos de los ensayos clínicos. En la carta Buse señalaba “el consistente impacto negativo sobre los lípidos documentado en los datos registrados en la FDAasí como una preocupante tendencia a las muertes cardiovasculares y eventos adversos graves en sujetos expuestos a la Rosiglitazonaversus comparadores activos“. E instaba a la FDA a actuar enérgicamente a fin de evitar el uso indebido de algunos de los datos de los ensayos clínicos por la empresa. “Se me ha mostrado -afirmaba en la carta– brillante material alegando que la Rosiglitazonase ha estudiado exclusivamente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente, incluyendo pacientes con una serie de condiciones asociadas”. Pero Buse explicaría en su carta que a él le constaba que ese tipo de pacientes había sido excluido de algunos de los ensayos de Avandia… ¡porque él había sido el investigador principal de uno de ellos!

Tras esa carta –explica el informe- Buse volvió a guardar silencio hasta que años después expresó de nuevo su preocupación en un e-mail privado enviado el 23 de octubre del 2005 al doctor Steve Nissen. E-mail en el que contaría a éste el trato que recibió de GlaxoSmithKline tras sus presentaciones en las reuniones de la Sociedad de Endocrinología y la ADA. “Steve: buen artículo –escribió Buse-. Hice un análisis similar de los datos de la aprobación inicial de la Rosiglitazona por la FDAsobre la base de las diapositivas que se presentaron en las audiencias y encontré una asociación similar de aumento de las enfermedades cardiovasculares. Lo presenté en la Sociedad de Endocrinologíay en las reuniones de la ADA de aquel verano e inmediatamente la dirección de la empresa se puso en contacto con mi jefe. Tuvo lugar entonces un corto y desagradable intercambio de pareceres durante una semana tras el que tuve que firmar un documento por el que acepté no debatir esta cuestión en público”.Y agregaría: “Me sentí ciertamente intimidado pero, francamente, no disponía de la diversidad de datos que tú hoy tienes y decidí que no valía la pena.” Buse concluiría su correo electrónico con un claro arrepentimiento: “De nuevo felicitaciones por tu importante artículo. Me hace avergonzarme de haber cedido hace varios años”.

El capítulo de Conclusiones del informe del Senado norteamericano alude obviamente al sospechoso comportamiento del laboratorio. “Los documentos en posesión de este Comité –puede leerse- plantean serias preocupaciones acerca de la cultura de liderazgo en GlaxoSmithKline. Aunque más grave sea quizás nuestro temor a que el caso del Dr. Buse no sea sino una muestra más del preocupante patrón de comportamiento de los ejecutivos farmacéuticos. En el 2004 el doctor Gurkirpal Singh, de la Universidad de Stanford, testificó en una audiencia del Comité que un ejecutivo de Merck Sharp & Dome trató de intimidarle llamando a sus superiores. Merck Sharp & Dome también advirtió al Dr. Singh de que le haría la vida muy difícil si persistía en su petición de datos sobre el Vioxx. Más tarde se descubriría que ese fármaco aumentaba el riesgo de ataques al corazón y fue retirado del mercado. La intimidación del doctor Singh para proteger Vioxxguarda sorprendentes similitudes con las presuntas amenazas de GlaxoSmithKlineal Dr. Buse para proteger Avandia. Al Comité le preocupa mucho que este comportamiento pueda ser más frecuente en la industria farmacéutica de lo que se pone de manifiesto en estos dos casos. La intimidación corporativa, el silenciamiento de la disidencia científica y la represión de los científicos ponen en peligro tanto el bienestar de la opinión pública como la salud financiera del Gobierno Federal que paga por la atención de la salud. El comportamiento de GlaxoSmithKlinedurante el tiempo que el Dr. Buse expresó sus preocupaciones sobre los riesgos cardiovasculares que a su juicio estaban asociados con Avandia fue todo menos ejemplar. Todo indica que si el Dr. Buse hubiera podido seguir expresando sus preocupaciones sin ser calificado de ‘renegado’ y sin haber tenido que firmar una ‘carta de retractación’ el público habría sido mejor servido”.

GlaxoSmithKline,por supuesto, continúa negando todo. Pero sólo unos días después de la publicación en JAMA del estudio canadiense se presentó una nueva demanda contra la multinacional ante los tribunales. El 18 de diciembre del 2007 la firma de abogados de Los Ángeles (California, EEUU) Baum, Hedlund, Aristeo y Goldman anunció su presentación en nombre de Rogelio Larosa y de su hijo Eric acusando al laboratorio de causar la muerte de Milagros, la esposa y madre, debido a negligencia, fraude, incumplimiento de garantía y no haber advertido adecuadamente de los riesgos del fármaco. La demanda alega que GlaxoSmithKline lo promovió como una droga segura y eficaz no advirtiendo a la comunidad médica y a los consumidores de los riesgos reales hasta que la FDA adoptó sus medidas. Una demanda que se añade a las 50 ya planteadas contra GlaxoSmithKline por el Avandia y que están unidas en el procedimiento In re Avandia Marketing, Sales Practices & Products Liability.

Dígame, amigo lector: ¿a alguien puede extrañarle que cada día sean más las personas que desconfíen de los propósitos y tácticas de las grandes multinacionales? Es más, ¿piensa que es normal que cuando se detectan problemas graves con un fármaco las agencias reguladoras los mantengan en el mercado para no perjudicar demasiado a los fabricantes aun sabiendo que con esa decisión ponen en peligro nuestra salud y nuestra vida? Porque eso es lo que está pasando. En todo el mundo. España incluida.

Antonio F. Muro

Este reportaje aparece en
103
Marzo 2008
Ver número