El alzheimer puede tratarse con ultrasonidos

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Científicos de la Universidad de Queensland (Australia) afirman que el alzheimer puede tratarse rompiendo con ultrasonidos los ovillos neurofibrilares y placas de beta-amiloide que según se postula causan el deterioro cerebral ya que ello activa las microglías. Y están convencidos de que el método podría ser igualmente útil en otras patologías neurodegenerativas. Se trata de una técnica que utilizan ya los oncólogos para “destruir” tumores malignos y consiste simplemente en detectar con precisión la zona afectada mediante una resonancia magnética y dirigir hacia ella los haces de ultrasonidos intentando no dañar las zonas adyacentes. Damos a conocer sus posibilidades.

Los casos de alzheimer aumentan en todo el mundo ya que sigue sin saberse qué desencadena la patología y no puede pues prevenirse. Médicamente se llama alzheimer a un proceso neurodegenerativo del sistema nervioso central que se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria y la atención a la que siguen otras disfunciones cognitivas que pueden afectar al lenguaje y llevar a la incapacidad de controlar las funciones fisiológicas más simples y a una total desconexión con el entorno. Un deterioro que a nivel histopatológico se asocia a la acumulación masiva de proteínas en el interior de las neuronas -se les llama ovillos neurofibrilares por tener el acúmulo forma de filamentos pareados helicoidales- y en el espacio extracelular -a las que se llama “placas” y son conglomerados anulares que se hallan en torno a un depósito central constituido por unos péptidos de longitud variable llamados amiloides-. Asimismo, aunque en menor proporción, se detectan lesiones neurofibrilares en dendritas distales como los filamentos de la neuropila y en neuritas distróficas que rodean los núcleos centrales de algunas placas del amiloide; estructuras anómalas que se forman principalmente a partir de una proteína asociada a los filamentos que forman el citoesqueleto neuronal y recibe el nombre de tau. Hablamos de una proteína que en condiciones normales juega un papel fundamental en la modulación de la formación de los microtúbulos -polímeros claves de la arquitectura neuronal- y es esencial para mantener la dinámica del citoplasma, los procesos de transporte en el interior de las neuronas y la formación del huso mitótico en las células en división. Proteína que deja de cumplir su papel en el mantenimiento de la estabilidad del citoesqueleto y se transforma en una proteína con capacidad aberrante para asociarse consigo misma y formar polímeros o estructuras helicoidales intracelulares cuando se alteran las señales que las regulan. Proteínas tau defectuosas que se aglutinan hasta formar una masa espesa que interrumpe el transporte de materiales esenciales. Cabe añadir que durante el proceso de degeneración neurofibrilar se produce una pérdida notable de la inervación colinérgica de la corteza cerebral -sobre todo en el hipocampo y en el neocórtex- y que se ha encontrado una disminución importante en los niveles de dos neurotransmisores: la acetilcolina y la colinacetiltransferasa. Además se han observado déficits en otros sistemas como el noradrenérgico, el dopaminérgico y el serotoninérgico. En cuanto a las posibles causas se barajan varias hipótesis sin que haya aún acuerdo.

En suma, no sabiendo qué provoca la formación de los ovillos neurofibrilares y de las placas la patología no puede prevenirse así que los médicos han optado por intentar eliminarlas. Y uno de los métodos es del que nos ocupamos en esta ocasión: la Ultrasonografía. Se trata del uso de ultrasonidos -ondas sónicas de alta frecuencia- para eliminar las placas de beta-amiloide, técnica que podría ayudar asimismo en otras patologías neurodegenerativas. De hecho acaba de probarla en ratones un equipo de científicos de la Universidad de Queensland (Australia) como explican en el trabajo que con el título Scanning ultrasound removes amyloid-β and restores memory in an Alzheimer’s disease mouse model Science Translational Medicine (La Ultrasonografía remueve el beta-amiloide y restaura la memoria en un modelo de ratón con alzheimer)ha sido publicado en Science Translational Medicine hace sólo unos meses por Jürgen Götz y Gerhard Leinenga, investigadores del Clem Jones Centre for Ageing Dementia Research de Queensland (Australia). Según afirman consiguieron eliminar las placas de amiloide del cerebro de los ratones transgénicos -en los que previamente se habían reproducido los problemas de la enfermedad- sin necesidad de fármacos adyuvantes y tras aplicarles ultrasonidos durante solo 6 semanas. Examinado posteriormente su comportamiento con tres pruebas -el laberinto, la prueba de reconocimiento de sujetos nuevos y el test de evitación activa- se constató una clara mejora de la memoria. Sacrificados posteriormente los ratones se examinaría sus cerebros mediante diversas técnicas -test Western Blot, ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA) y microscopía confocal- para constatar la eliminación de las placas en sus cerebros.

La microscopía confocal de disco giratorio y la reconstrucción tridimensional en alta resolución –se dice en el trabajo- revelaron una extensa internalización de beta-amiloide en los lisosomas de las microglías activadas en los cerebros de los ratones sometidos a ultrasonidos sin aumento concomitante en el número de microglías. En los ratones del modelo alzheimer tratados con ultrasonidos la cantidad de placa que se redujo en comparación con los animales tratados con placebo fue mayor; hubo una disolución de las placas del 75%”. Y lo que es importante: sin daño aparente en los tejidos cerebrales circundantes.

Los investigadores australianos concluyen aseverando que el tratamiento con ultrasonidos es eficaz para eliminar las placas de beta-amiloide porque activa las microglías, células neuronales del tejido nervioso con capacidad fagocitaria que se encargan de eliminar las sustancias de desecho y las estructuras dañadas del sistema nervioso central así como de defenderlo de virus, microorganismos y tumoraciones (actúan como células presentadoras de antígenos).

Jürgen Götz director del centro en el que se desarrolló el experimento, declararía: “Estamos entusiasmados. Es una auténtica innovación en el tratamiento del alzheimer ya que no se usan fármacos. Los ultrasonidos activan las microglías y son éstas las que fagocitan y eliminan las placas amiloides que destruyen las sinapsis cerebrales. La palabra ‘descubrimiento’ se utiliza indebidamente a menudo pero creo con sinceridad que este descubrimiento cambia de manera fundamental cómo tratar esta enfermedad y se trata de un enfoque con gran futuro.” Añadiendo: “Con nuestro tratamiento abrimos de forma temporal la barrera hematoencefálica y restauramos rápidamente el papel protector de las microglías al activarlas a fin de que eliminen las proteínas tóxicas y se restaure la memoria”.

El equipo de Götz trabaja ahora en comprobar si los ultrasonidos son también útiles para eliminar los agregados proteicos tóxicos presentes en otras enfermedades neurodegenerativas esperando poder probarlo primero en ovejas y después en humanos en 2017.

Debemos decir que el trabajo de los investigadores australianos confirma las expectativas que creó un estudio anterior que había constatado una clara mejora en el comportamiento de los animales tratados pero no la desaparición de la placa amiloide como se ha hecho ahora. Nos referimos al estudio que en septiembre de 2014 efectuó un grupo de científicos del Sunnybrook Research Institute de Ontario (Canadá) dirigido por Kullervo Hynynen -se publicó en Radiology con el título Alzheimer disease in a mouse model: MR imaging-guided focused ultrasound targeted to the hippocampus opens the blood-brain barrier and improves pathologic abnormalities and behavior (La enfermedad de alzheimer en un modelo de ratón: ultrasonidos focalizados y guiados por resonancia magnética dirigidos al hipocampo abren la barrera hematoencefálica y mejoran las anomalías patológicas y el comportamiento). En este caso los investigadores estudiaron los efectos de los ultrasonidos -focalizados y guiados por resonancia magnética- en ratones transgénicos con placas amiloides en el hipocampo, zona del cerebro que ayuda a convertir la información a corto plazo en memoria a largo plazo. Tras ser tratados semanalmente durante un mes su cognición y memoria espacial mejoró achacándose ello a una mayor plasticidad neuronal. Tampoco en este caso se encontró daño tisular alguno ni cambios de comportamiento negativos.

 “Los tratamientos de ultrasonidos focalizados y guiados por resonancia magnética –concluye diciendo el trabajo- lograron mejorar la memoria espacial en modelos de ratones transgénicos con alzheimer. Mejoró su comportamiento, disminuyeron las anomalías patológicas provocadas por las proteínas amiloides y aumentó la plasticidad neuronal”.

EL USO DE ULTRASONIDOS EN CÁNCER: HIFU

Debemos decir que la idea de usar ultrasonidos para destruir las placas amiloides que aparecen en el alzheimer y otras patologías neurodegenerativas se apoyó en los buenos resultados que se obtienen con ellos para destruir tumores malignos. Primero con la técnica de ultrasonidos focalizados de alta intensidad (conocida como HIFU por sus siglas en inglés) guiados por imágenes ecográficas que comenzó a utilizarse en 1950 siendo por cierto China el país en donde mayor penetración hubo; de hecho comenzó a aplicarse en 1997 y ya se han sometido a ella más de 70.000 personas habiéndose configurado en el país como especialidad médica propia. Posteriormente se crearían centros que la aplicarían en Rusia, Corea del Sur, Japón, Polinesia, Italia, Reino Unidos e, incluso, España. En el caso de nuestro país la primera unidad se puso en marcha concretamente en julio de 2008 en el Hospital Universitario Mutua Terrassa con la asistencia del profesor Lian Zhang, uno de los mayores expertos internacionales en la aplicación oncológica de ultrasonidos. Presentándose la terapia como idónea para el tratamiento de tumores benignos -como los fibromas uterinos y los adenocarcinomas de mama- pero también en los cánceres de mama, riñón, páncreas, hueso e hígado; amplio abanico que posteriormente se abriría al cáncer de próstata e incluso a algunos tumores cerebrales. Así lo daría a conocer posteriormente -en 2010- en Frontiers of Medicine in China el propio Lian Zhang -médico del Clinical Center for Tumor Therapy of 2nd Hospital de la Chongqing University of Medical Sciences de Chongqing, (China) y consultor del Instituto Europeo de Oncología de Milán- en un trabajo titulado High-intensity focused ultrasound (HIFU) tumors ablation: review of ten years of clinical experience (Ablación de tumores por ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) según el cual el tratamiento es eficaz en el tratamiento de tumores sólidos benignos y malignos -tanto primarios como metastásicos- de mama, hígado, páncreas, huesos y otros.

Durante la última década –concluye la revisión- miles de pacientes con fibromas uterinos, cáncer de hígado, pecho, pancreático, tumores óseos y renales han sido tratados con ultrasonidos HIFU guiados por imágenes. Basándonos en los informes de varios grupos de investigación así como en nuestra experiencia clínica de diez años concluimos que esta técnica es segura y eficaz en el tratamiento de tumores sólidos humanos. HIFU es una técnica prometedora. Y lo más importante: ofrece a los pacientes una alternativa cuando no tienen otro tratamiento disponible” .

El MRgFUS

Años después la técnica se modificaría utilizando algunos la resonancia magnética en lugar de la ecografía pasando la terapia a denominarse ultrasonidos focalizados guiados por resonancia magnética (MRgFUS por sus siglas en inglés). Se trata de un método que igualmente permite eliminar el tumor sin abrir al paciente emitiendo múltiples haces de ultrasonidos que se concentran en una zona previamente fijada -o “punto de sonicación“- provocando un aumento interior de temperatura que destruye el tejido dañado sin afectar a los adyacentes. Tumor que va destruyéndose progresivamente en distintas sesiones tras cambiar cada vez el punto de sonicación y ajustarlo a la zona a tratar. Temperatura controlada que oscila entre los 60º y 90º C, suficiente para producir su necrosis. Añadiremos que las frecuencias de los transductores están entre 200 KHz y 2 MHz y el nivel de energía entre 500 y 20.000 w/cm2. En cuanto a los pulsos duran entre 12 y 20 segundos con pausas entre ellos de 120 segundos.

Quienes han apostado por el sistema MRgFUS argumentan que la resonancia es el único método de imagen-guía viable debido a su capacidad para distinguir entre ebullición y cavitación permitiendo regular la temperatura exacta que precisa el paciente en cada momento. Además alegan que la resolución de la resonancia magnética es superior incluso a la de la ecografía de alta resolución. De hecho permite visualizar en tiempo real el estado de la zona tratada y de la temperatura alcanzada en cada punto e, incluso, de la adyacente. Como además los ultrasonidos son inocuos el procedimiento puede repetirse las veces necesarias para conseguir el efecto deseado. Se explica en el trabajo Fundamentos y primeras aplicaciones en España de la cirugía no invasiva mediante ultrasonidos concentrados guiados por resonancia magnética (MRgFUS) elaborado por un grupo de investigadores españoles encabezado por el profesor Emilio Gómez González -director del Grupo de Física Interdisciplinar de la Escuela Superior de Ingenieros de Sevilla- que se presentó en el XXVII Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica celebrado en noviembre de 2009. Texto que incide en las ventajas que sobre la radioterapia tiene la ablación térmica de tumores por ultrasonidos y que son éstas:

-No utiliza radiación sino ultrasonidos.

-No requiere abrir la zona del tumor; no es pues una técnica invasiva.

-No requiere anestesia -basta una sedación consciente- ni hospitalización del paciente que al día siguiente puede reincorporarse a su actividad normal.

-El número de complicaciones es muy bajo; a veces sensibilidad en la piel -similar a la que produce una quemadura solar- que se trata mediante procedimientos convencionales.

-El proceso se planifica, controla y visualiza en tiempo real y tres dimensiones mediante resonancia magnética.

Los resultados obtenidos hasta el momento con la técnica MRgFUS son similares a los conseguidos con la técnica HIFU, que no utiliza la resonancia magnética. Así lo demuestra el trabajo de un grupo de investigadores españoles encabezado por Pedro Valero y Emilio Gómez, con el amparo del Instituto Cartuja de Sevilla, pionero en esta técnica en España y que desgraciadamente acabó presentando suspensión de pagos durante la crisis, publicado en 2010, en European Oncology and Hematology, Magnetic-resonance-guided Focused Ultrasound Surgery in the Treatment of Oncology Patients – Fundamentals and Review of Early Clinical Applications (Cirugía por ultrasonido focalizado guiada por resonancia magnética en el tratamiento de los pacientes de oncología – Fundamentos y revisión de aplicaciones clínicas tempranas).

La tecnología MRgFUS no invasiva –señalan los autores- constituye una nueva herramienta quirúrgica de gran alcance con una creciente variedad de aplicaciones en oncología que van desde el tratamiento paliativo del dolor a la ablación del tumor. Su impacto en la gestión de este tipo de problemas de salud -como tumores de mama, próstata, hígado y cerebro- se harán cada vez más evidentes a medida que vayan emergiendo los datos de los ensayos en curso. La aplicación de esta técnica en la administración dirigida de fármacos tiene el potencial de reducir los efectos secundarios e incrementar la eficacia de los tratamientos oncológicos”.

EXPERIENCIAS EXTRAORDINARIAS

¿Por qué entonces los oncólogos no incluyen en sus protocolos convencionales esta técnica que es más eficaz y mucho menos agresiva que la radioterapia? La respuesta es obvia: porque en esa decisión hay más motivos económicos que sanitarios. Lo de siempre. Y eso que funciona incluso en tumores cerebrales. En 2014 los doctores Javier Fandino y Ernst Martin trataron por ejemplo en el FUS Center of University Children’s Hospital de Zurich (Suiza) a un paciente con un glioma recurrente y estando éste despierto y sensible durante el proceso pudo destruirse buena parte del tumor aun cuando estaba localizado profundamente en el interior del cerebro. “La capacidad de los ultrasonidos focalizados para tratar pequeñas lesiones de neurocirugía funcional así como lesiones más grandes por ablación del tumor resulta increíble”, manifestaría el doctor Martin.

Neal F. Kassell, Presidente de la Fundación Focused Ultrasound, añadiría sobre el caso: “Es un paso fundamental para el tratamiento no invasivo de los tumores cerebrales; es una clara alternativa a la cirugía y la radioterapia”. Y tiene razón… al menos para quienes optan por los tratamientos oncológicos convencionales. Buena prueba de ello es que un equipo coordinado por el neurocirujano Jordi Rumiá en el centro médico Resofus Alomar de Barcelona ha realizado en los últimos meses varias intervenciones con ultrasonidos guiados con resonancia magnética a enfermos con temblores incontrolables. Los médicos localizaron con la resonancia las células del tálamo a las que se atribuye el origen de los temblores y pudieron seguir en tiempo real la aplicación de los ultrasonidos controlando en cada momento la intensidad. Aunque lo más sorprendente es que se comprueba la eficacia del tratamiento sobre la marcha. Terminada la intervención el paciente pudo ya escribir sin sufrir temblores. Y si lo duda le invitamos a visualizar en http://neuro.resofusalomar.es/index.php#collapseTwo_2 un video israelí en el que aparece una intervención similar.

Debemos no obstante decir que anteriormente este tipo de intervención fue practicada por un equipo de la Universidad de Virginia (EEUU) coordinado por el neurocirujano Jeffrey Elias que trató a 15 pacientes con temblores incontrolables refractarios a la medicación y cuyo trabajo se dio a conocer durante el congreso de la American Association of Neurological Surgeons celebrado en 2013 en Nueva York. Los pacientes fueron seguidos durante un año y todos mejoraron lográndose de media una reducción del temblor de un 67% y un aumento de la calidad de vida cotidiana del 83%. En cuanto a los posibles eventos adversos de la terapia son mínimos: parestesias generalmente leves, sensación de hormigueo, ardor, pinchazos o entumecimiento en manos o cara.

El principal problema para la expansión de las técnicas HIFU y MRgFUS es sin duda el alto coste de los equipos y su constante desarrollo tecnológico, lo que vuelve caducos enseguida los sistemas. Un dispositivo HIFU ronda hoy el medio millón de dólares y un MRgFUS -con su sistema de seguimiento termográfico- los dos millones. Eso sí, su rendimiento y eficacia son mayores que la de los más modernos sistemas de radiocirugía e, incluso, de lo que se obtiene con la moderna Terapia de protones de la que hablamos en el nº 176 y cuyo texto puede leer en nuestra web: www.dsalud.com.

Francisco Sanmartín

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Septiembre 2015
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