La experimentación con animales es tan cara como inútil

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La experimentación con animales para prever el desarrollo de enfermedades en seres humanos y comprobar la toxicidad o eficacia de medicamentos y otros productos terapéuticos es en realidad tan cara como inútil. Se sabe desde hace tiempo y ha sido denunciado muchas veces pero ahora lo corrobora parcialmente un reciente estudio titulado Las respuestas genómicas en modelos con ratones imitan de manera deficiente las enfermedades inflamatorias humanas publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences por un consorcio de investigadores. Los autores -más de 40 de veinte de centros diferentes- aseveran en él que al menos en las enfermedades inflamatorias -que incluyen la diabetes, el asma o la artritis, entre otras- los fármacos desarrollados a partir de modelos con ratones son totalmente ineficaces.

Es una creencia generalmente aceptada que los experimentos con animales han sido y son la base de los avances médicos experimentados en las últimas décadas. Y hasta tal punto semejante presunción está asentada en la sociedad que sólo las organizaciones ecologistas y los partidos políticos creados en defensa de los animales han venido sosteniendo en solitario lo contrario y la necesidad de acabar de una vez con la experimentación animal. Según el Partido Animalista solo en 2010 se utilizaron en los laboratorios españoles 1.344.986 animales que llevaron a la muerte a 855 perros y 192 gatos así como a muchas vacas, cerdos, conejos y decenas de miles de roedores. Por su parte, la Coalición Europea para la Abolición de los Experimentos Animales (ECEAE) asegura que cada año se utilizan en los laboratorios europeos ¡12 millones de animales! Lo que implica que cada 10 minutos 137 sufren en experimentos crueles y dolorosos. La Unión Británica para la Abolición de la Vivisección cifraría además en 2005 –no hay datos posteriores- que fueron más de 115 millones los animales que se sacrificaron en todo el mundo con fines industriales, biomédicos o académicos.

El ratón es el modelo animal más utilizado en investigación. Cada año se emplean más de 30 millones de animales en laboratorios de todo el mundo, muchos de ellos -cada vez más- con genes alterados, modificados o “prestados” de otras especies para ser obesos, hipertensos, longevos, padecer alzheimer, ser fluorescentes o trinar como los pájaros. Además en la experimentación se utilizan conejos, roedores –ratas, ratones, hámsters, cobayas, gerbos…-, perros, gatos, caballos, vacas, cabras, ovejas, peces, anfibios, etc. También se emplean invertebrados como gusanos o moscas; y primates aunque cada vez menos porque los requisitos que se exigen para su uso son muy estrictos. En España se aprobó el pasado mes de febrero el Real Decreto 53/2013, de 1 de febrero, por el que se establecen las normas básicas aplicables para la protección de los animales utilizados en experimentación y otros fines científicos, incluyendo la docencia –por iniciativa de la Unión Europea- cuyo único logro significativo ha sido impedir la experimentación con grandes simios. No impide sin embargo seguir experimentando con otros animales.

¿Por qué? ¿Porque a la comunidad científica en su conjunto le parece mayoritariamente bien y razonablemente útil? La respuesta es negativa. La realidad -aunque se haya ignorado y ocultado- es que existe desde hace décadas un soterrado debate sobre la utilidad real de la experimentación con animales. De hecho el uso de animales para experimentar con productos cosméticos se prohibió en la Unión Europea en 2004. Y desde marzo de 2009 comercializar productos cosméticos que contengan ingredientes experimentados en animales.

La clave del debate siempre ha estado en la diferenciación de especies. ¿Pueden extrapolarse automáticamente los resultados obtenidos en una especie a otra diferente? Porque pruebas de que no es así hay ya muchas. Medicamentos que han resultado útiles en los seres humanos, como la penicilina, son tóxicos para muchas cobayas. Alexander Fleming usó ese antibiótico en un paciente muy grave en un momento en el que no había otra manera de testar su posible utilidad. De ahí que Howard Florey -Premio Nobel junto a Fleming y E. B. Chain por el descubrimiento de la penicilina- llegó a declarar: “Por fortuna no hicimos experimentos con animales en los años cuarenta ya que de haberlos hecho la penicilina no habría obtenido nunca licencia y probablemente toda la gama de antibióticos no se habría desarrollado nunca“. Claro que también el ácido acetilsalicílico –principio activo de la aspirina- resulta mortal para los gatos. En cambio sustancias inocuas en animales han resultado ser muy tóxicas para los seres humanos. Es el caso por ejemplo de la talidomida, probada exhaustivamente en hembras preñadas (perras, ratas, monas, hámsters y gallinas) sin consecuencia negativa alguna para sus fetos y que tras su comercialización provocó terribles malformaciones en miles de niños de todo el mundo.

De hecho son muchos los productos que habiendo funcionado en roedores fracasaron en humanos. Se han probado por ejemplo un centenar de vacunas en animales cuyos investigadores aseguran que eran eficaces para protegerles del virus VIH pero ninguna demostró luego eficacia en seres humanos. Como se han probado cerca de un millar de productos que se supone protegían las neuronas de algunos animales y luego ninguna ha resultado eficaz en humanos.

También se probaron en animales veintidós medicamentos de valor terapéutico en lesiones de la médula espinal pero ninguno ha sido eficaz en humanos.

¿Y qué decir del caso del cáncer? El 95% de los productos que parecieron eficaces en animales no han tenido utilidad clínica en humanos. Ya en 1998 el Dr. Richard Klausner -director del Instituto Nacional del Cáncer– reconocería: “La historia de la investigación del cáncer ha sido una historia de cómo curar el cáncer… en ratones. Llevamos décadas curando el cáncer en ratones pero, sencillamente, el modelo no funciona en humanos”. Y desde entonces nada ha cambiado. Hace unos meses Cheryl Marks -directora del Mouse Models of Human Cancers Consortium- declaró a Scientist:Hemos tenido un montón de modelos de ratón que no son predictivos y que fueron, de hecho, gravemente engañosos“. En otras palabras: se ha despilfarrado el tiempo y el dinero.

REPLANTEARSE EL MODELO

Bueno, pues una reciente investigación centrada en el grave problema de la inflamación viene a aportar nuevos y concluyentes datos al debate. Porque el nuevo trabajo -publicado hace unos meses por un consorcio de investigadores en Proceedings of the National Academy of Sciences bajo el título Genomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases (Las respuestas genómicas en modelos con ratones imitan de manera deficiente las enfermedades inflamatorias humanas)- pone en evidencia la inutilidad del modelo animal como base general de la investigación médica.

El estudio se inició cuando más de 40 investigadores de veinte centros diferentes, especialistas en procesos inflamatorios presentes en patologías tan importantes como la diabetes, el asma, la artritis o las enfermedades autoinmunes, concluyeron que los fármacos desarrollados a partir de la experimentación en ratones han tenido una tasa de fracaso del 100% en casi 150 ensayos clínicos en seres humanos. “Los modelos murinos –aseveran los autores– se han utilizado ampliamente en las últimas décadas para identificar y probar fármacos que pudieran usarse en posteriores ensayos humanos pero pocos de estos tuvieron éxito. Y la tasa de éxito es aún peor en el ámbito de la inflamación, proceso presente en muchas enfermedades humanas. Hasta la fecha se han realizado cerca de 150 ensayos clínicos con sustancias que pudieran bloquear la respuesta inflamatoria en pacientes críticamente enfermos y todos fracasaron”.

La sorpresa de los investigadores aumentó cuando buscando la justificación del uso de ratones como base experimental se percataron de que ¡nunca ha existido una justificación real para su utilización en el estudio de la inflamación humana! “Los investigadores y reguladores públicos asumen que los resultados de la investigación con animales reflejan la enfermedad humana ante la falta de evidencia sistemática. Pero hasta la fecha no se han realizado estudios para evaluar de forma sistemática, sobre una base molecular, en qué medida los modelos clínicos murinos imitan las enfermedades inflamatorias en pacientes humanos”.

Buscando entender la razón de la falta de concordancia entre los resultados con roedores y los humanos los investigadores se embarcaron en un profundo estudio a nivel genómico sobre la respuesta a los procesos inflamatorios en unos y otros. En primer lugar compararon las correlaciones en los cambios de la expresión génica resultante de traumas, quemaduras y endotoxemia (toxinas bacterianas) y encontraron que los cambios en la actividad de un gen particular del ratón después del tratamiento no servían para predecir cambios en la actividad en el gen humano correlativo más cercano. Obviamente no era el resultado esperado porque tras completarse el Genoma humano en 2001 y el del ratón en 2002 se había comprobado –con sorpresa- que los genes de ratones y humanos son casi idénticos y eso había hecho suponer que los cambios en la actividad de sus genes deberían ser parecidos ¡y sin embargo no es así!

Los investigadores identificaron además otras diferencias. Mientras los humanos -con independencia del origen de la inflamación: traumatismo, quemaduras o endotoxemia- responden con cambios genéticos similares el comportamiento en el genoma de los ratones no es igual; en éstos el cambio en la actividad de los genes depende de la causa. En suma, todas las pruebas les llevaron a la misma conclusión: los ratones y los seres humanos responden de manera diferente a los procesos inflamatorios y a sus tratamientos.Nos sorprendió –señalan los investigadores- la escasa correlación entre las respuestas genómicas en los modelos de ratón y las respuestas en las lesiones humanas, especialmente teniendo en cuenta la prevalencia mundial del uso de ratones para modelar la inflamación humana (…) Se necesitan nuevos enfoques para mejorar la forma en que se estudian las enfermedades humanas”. 

Como ejemplo claro de la diferencia de comportamiento entre las dos especies los autores recuerdan que los ratones son “altamente resistentes al desafío inflamatorio”. Así, la dosis letal de endotoxinas de los ratones –al menos para la mayoría de las cepas experimentadas- está entre 5 y 25 mg / kg mientras que en los seres humanos se puede sufrir un shock séptico con apenas 30 ng / kg, ¡una dosis un millón de veces menor!

El uso de modelos de ratón ha dominado la literatura científica como piedra angular de la investigación biomédica moderna. La suposición que prevalece –que los resultados moleculares de los actuales modelos de ratón desarrollados para imitar enfermedades humanas se corresponden directamente con las condiciones humanas- es cuestionada por nuestro estudio. Y como quiera que prácticamente todos los fármacos funcionan a nivel molecular pensamos que un acercamiento práctico a seguir consiste en elevar el listón exigiendo detalles moleculares en los estudios con modelos animales que indiquen si el modelo imita o deja de imitar el comportamiento molecular de genes clave -vías principales- o a nivel de todo el genoma en la enfermedad humana correspondiente”. En otras palabras, las evidentes diferencias entre los ratones y nosotros no se encuentran tanto en los genes en sí sino en dónde, cuándo y cómo éstos se activan.

La investigación genómica es pues la gran apuesta de los investigadores para mejorar los modelos actuales del estudio de la inflamación. Por ejemplo descripciones genómicas completas que permitan definir la enfermedad humana. O el conocimiento de las vías genómicas alteradas por la enfermedad que podrían utilizarse como guía en determinados casos para desarrollar modelos animales útiles. Además entienden que el desarrollo de modelos humanos sintéticos por la reconstitución in vitro de tipos de células relacionadas con la enfermedad o tejidos afectados podría mejorar de manera similar los modelos actuales para el estudio de las enfermedades. Asimismo indican que la disponibilidad de genomas personales que permitan estudiar directamente la heterogeneidad de la enfermedad en distintos pacientes podría complementar o anular definitivamente la necesidad de modelos de ratón para estudiar el desarrollo de las enfermedades así como el de fármacos. “Nuestro estudio -concluyen diciendo- sugiere que para estudiar las enfermedades inflamatorias humanas habría que dar prioridad al conocimiento de sus complejas condiciones en lugar de basarse en modelos de ratón”.

MÁS LEÑA AL FUEGO

Y el sentido común indica que tal propuesta debería extrapolarse al estudio de todas las demás patologías. A fin de cuentas el estudio sobre la inflamación no es el único que ha aparecido en los últimos meses poniendo en tela de juicio el modelo basado en la experimentación animal como piedra angular de la investigación biomédica. De manera mucho más global lo han hecho el doctor Ray Greek –Presidente y fundador de Americans for Medical Advancement- y Andre Menache -Director Científico de Antidote Europe – Comite Scientifque pour une Science Responsable- en su trabajo Systematic Reviews of Animal Models: Methodology versus Epistemology (Revisión sistemática de los modelos animales. Metodología versus Epistemología) publicado en enero de este año en International of Medical Sciences. Trabajo en el que la conclusión no puede ser más clara y contundente: “Hemos examinado el uso de modelos animales a la luz de la evidencia empírica comparando los resultados humanos con los de los modelos animales, la teoría de la complejidad y la biología evolutiva llegando a la conclusión de que incluso si se eliminaran las legítimas críticas a los modelos animales -con la estandarización de protocolos y revisiones sistemáticas- el modelo animal seguiría fallando a la hora de predecir la respuesta humana a los fármacos y a las enfermedades. Por tanto las revisiones sistemáticas y los meta-análisis de investigación basados en animales son pobres herramientas para tratar de llegar a conclusiones respecto a los humanos”.

A lo largo de su estudio los autores aportan datos muy significativos. Por ejemplo, que sólo un 0,004 % de los trabajos de investigación básica realizados con animales y publicados en revistas líderes condujo a una nueva clase de fármacos; y que el porcentaje de nuevos fármacos en desarrollo que terminan llegando al mercado está en torno al 0,0002 %. Y ponen ejemplos claros del fracaso del modelo animal. Recuerdan por ejemplo que en 1962 Litchfield estudió ratas, perros y seres humanos para evaluar sus respuestas a seis fármacos y el modelo de ratas demostró un valor predictivo positivo (PPV) de 0,49 mientras el modelo de perro demostró un PPV de 0,55. Luego teniendo en cuenta que la ciencia médica exige valores superiores a 0,8 los resultados equivalen a “los que uno podría obtener lanzando una moneda al aire”.

Otro estudio similar realizado en 1990 examinó los efectos secundarios de seis fármacos en modelos animales que ya se conocían a partir de datos humanos y se identificaron 48 efectos secundarios que no se producen en los humanos mientras fallaron a la hora de identificar 20 efectos secundarios que sí se producen en nosotros; lo que se traduce en un PPV de apenas un 0,31 Y otro estudio de 1994 -citado por los mismos autores- reveló que sólo seis de los 114 efectos tóxicos de un fármaco tenían su correlación en animales.

Tales datos demuestran la escasa capacidad predictiva de los modelos animales. De ahí que Greek y Menache no duden en afirmar: “Los modelos animales, históricamente, han sido incapaces de predecir la respuesta humana a las drogas y las enfermedades. Y la investigación basada en animales ha mostrado, históricamente, problemas metodológicos que dificultan además su revisión sistemática”. Greek y Menache recogen además en su estudio la opinión de otros muchos investigadores que están de acuerdo en la inutilidad del modelo animal.

TAMPOCO SIRVEN PARA MEDIR LA TOXICIDAD AGUDA

Cabe preguntarse si al menos los modelos animales sirven para medir la toxicidad aguda, los experimentos más crueles en los que se busca en los nuevos fármacos la dosis capaz de producir efectos adversos graves y la mínima dosis que resulta letal… y tampoco. Los investigadores citados por Greek y Menache también coinciden en eso y de ahí que afirmen: “El valor predictivo de esas pruebas es muy limitado debido a las diferencias metabólicas entre los seres humanos y los animales”.

De hecho a ese respecto resulta especialmente significativo un trabajo realizado por el National Centre for the Replacement, Refinement an Reduction of animals in Research, (Centro Nacional para la sustitución, mejora y reducción de los animales en investigación) junto a investigadores de 15 empresas farmacéuticas internacionales y los organismos reguladores de Europa, Estados Unidos y Japón en la búsqueda de vías para reducir al mínimo el uso de animales en la industria farmacéutica porque el grupo de expertos que lo componía llegó a la conclusión de que “los estudios de toxicidad aguda no son particularmente útiles para obtener información sobre la naturaleza de los efectos tóxicos que son mejor evaluados en otros estudios rutinarios. De hecho en la práctica no se usan para establecer las dosis en los primeros ensayos clínicos con seres humanos porque otros estudios rutinarios proporcionan datos más informativos”.

Troy Seidle, Director del Departamento de Investigación y Toxicología de la Humane Society International -organización contraria a la experimentación animal-, cita en su artículo Opportunities and Barriers to the Replacement of Animals in Acute Systemic Toxicity Testing, (Oportunidades y barreras para la sustitución de animales en las pruebas de toxicidad sistémica aguda) algunos resultados significativos de las encuestas realizadas entre los participantes en el proyecto. Y es que…

…el 100% de los encuestados encontró los datos de los estudios de toxicidad aguda hechos con animales de escasa o nula utilidad reconociendo usar esa información para ajustar dosis solo en circunstancias excepcionales.

…el 100% reconoció que no llevaría a cabo pruebas de toxicidad aguda con animales si no fuera un requisito obligatorio.

…el 100% estuvo de acuerdo en que los estudios de toxicidad aguda no se utilizan para identificar los “órganos diana”.

…el 81% manifestó que los datos obtenidos en los estudios de toxicidad aguda en animales no son de ninguna utilidad; ni para los reguladores ni para los médicos.

Y claro, uno se queda perplejo; porque si en la inmensa mayoría de los casos no sirven ni para valorar en los humanos las dosis adecuadas o peligrosas ni para predecir los efectos de un fármaco en una patología, ¿por qué se siguen haciendo experimentos con animales?

Greek y Menache dicen que se debe a la tradición, al status quo, al hecho de siempre se ha hecho de esa manera, a la habitual resistencia al cambio tanto a nivel individual como institucional “combinándose todo ello para desafiar a los que hacen preguntas epistemológicas”. Añadiendo: “Los axiomas subyacentes a tales prácticas no suelen ser discutidos entre los científicos y el resultado es que la impugnación de los axiomas en que se basan tales prácticas se convierte en casi imposible. Sin embargo es vital hacerlo a fin de que la ciencia en general y la ciencia médica en particular avancen”.

A todo lo cual que hay que añadir otra causa: la económica. “Los intereses financieros –reconocen- complican la situación”. Y es que no debemos obviar un hecho evidente: la investigación con animales es ante todo un negocio. Según la cadena norteamericana NBC un ratón con artritis podía llegar a costar en 2006 unos 200 dólares, dos pares de ratones epilépticos 10 veces más y tres ratones ciegos 250 dólares. Y por una línea de ratones ”personalizados” -genéticamente modificados según petición expresa- se podían llegar a pagar ¡más de 100.000 dólares!

En el reportaje que emitió la cadena se aseveraría que un criador especializado en animales para ensayos podía obtener ¡más de 500 millones de dólares anuales! por la venta y cuidado de los animales de laboratorio, la mayoría ratones. Además para los investigadores son una forma de tener un sueldo estable y de hacer “carrera”… independientemente de si lo que hacen tiene o no utilidad.

No olvidemos tampoco que además de la industria farmacéutica se beneficia de tales experimentos la industria química y la alimentaria que hacen creer con ellos al público que al testar sus productos con animales aseguran la inocuidad de sus productos. Como si no se supiese que los roedores por ejemplo –los animales más usados en experimentación- tienen una resistencia a los tóxicos mucho mayor que los humanos. Y si lo duda váyase a vivir una temporada a una cloaca donde éstos viven a sus anchas entre excrementos e inmundicias de todo tipo.

LAS TRES ERRES

Parece claro, en cualquier caso, que al menos la opinión pública europea empieza a reaccionar. Según una encuesta realizada por la empresa YouGov entre febrero y marzo de 2009 en seis estados miembros de la Unión Europea -Reino Unido, Francia, Alemania, Italia, Suecia y la República Checa- el 79% de las personas interrogadas estuvo “de acuerdo” o “muy de acuerdo” con prohibir todos los experimentos con animales cuando éstos no se hiciesen para estudiar “enfermedades humanas graves”. Y el 84% se mostró “de acuerdo” o “muy de acuerdo” con prohibir todos los experimentos que “causen dolor o sufrimientos graves a cualquier animal”. ¡Y eso sin saber que tales experimentos son inútiles!

Como respuesta a esa inquietud -y sobre todo como producto de la presión de los grupos ecologistas- el 22 de septiembre de 2010 tanto el Parlamento Europeo como el Consejo adoptaron la Directiva 2010/63/UE, relativa a la protección de los animales utilizados para fines científicos que se incorporaría en febrero de este año a nuestro ordenamiento jurídico y establece como principio general la promoción e implementación del “principio de las tres erres”: Reemplazo, Reducción y Refinamiento. Es decir, la sustitución de los experimentos con animales por otros métodos o estrategias científicamente válidos, su reducción y la mejora de las condiciones de trato animal; fomentando pues el uso de métodos alternativos a la experimentación con animales vivos. Siendo el objetivo final, según señala el Real Decreto 53/2013,el total reemplazo de los animales en los experimentos”.

La crisis económica, sin embargo, ha reducido tanto los presupuestos de investigación que no parece que haya mucho espacio para la búsqueda, desarrollo y/o afianzamiento de métodos alternativos a la experimentación animal que según la Coalición Europea para la Abolición de los Experimentos Animales (ECEAE) serían:

-Los análisis químicos. El uso de distintas técnicas analíticas que, entre otras cosas, permitirían detectar toxinas en los productos.

-Los cultivos celulares. Es decir, la experimentación en laboratorio con células humanas.

-El cultivo de tejidos y órganos humanos. Con tejidos donados que permitan investigar en ellos la seguridad y eficacia de los fármacos.

-Los modelos por ordenador. En el convencimiento de que la continua mejora de la tecnología y las aplicaciones informáticas podrán un día permitir predecir la inocuidad o peligrosidad de un producto e, incluso, simular procesos orgánicos.

-Los voluntarios humanos. La idea es dar dosis inofensivas o microdosis a seres humanos voluntarios; en muchos casos afectados ya por alguna enfermedad y que se ofrezcan a buscar algo que beneficie a todos.

A ello habría que añadir el desarrollo de modelos genómicos de la enfermedad como apuntaban los autores del estudio citado al principio de este texto sobre la inflamación.

La pregunta que queda por hacer es si eso será suficiente. Y nos tememos que no porque el comportamiento de muchos productos “in vitro” no suele tener nada que ver con sus resultados “in vivo”. Abundante literatura científica lo demuestra.

Antonio F. Muro

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Septiembre 2013
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