Las células madre uterinas, útiles para tratar múltiples patologías

Un equipo español de investigación ha descubierto que las células madre del útero tienen unas posibilidades terapéuticas superiores a las embrionarias, a las de la médula ósea y a las que se obtienen de la grasa. Y encima son fáciles de obtener, poseen un efecto regenerador muy importante, tienen gran capacidad de crecimiento, un potente efecto antiinflamatorio y pueden transformarse en muchos tipos celulares diferentes. Además dejan de dividirse cuando lo han hecho ya 45 veces, algo muy importante porque no pueden pues dar lugar a tumores como ocurre en el caso de las células madre embrionarias. Se trata en suma de un descubrimiento realmente importante.

Dado el evidente fracaso de los tratamientos farmacológicos las expectativas y esperanzas de quienes sufren enfermedades crónicas y/o degenerativas se centran hoy en el desarrollo de las denominadas “células madre”. Hablamos de aquellas células que con capaces de autorrenovarseo bien de producir tejidos maduros, funcionales y diferenciados.

Los científicos trabajan principalmente con dos tipos de células madre según su origen -células madre embrionarias y células madre adultas- con funciones y características diferentes. Las células madre embrionarias son las que derivan de la masa celular interna de un embrión entre los 7 y 14 primeros días de ciclo vital. No son especializadas, no están asociadas a la médula ósea o a ningún órgano o tejido y por tanto son capaces de originar las células de cualquier órgano o tejido del cuerpo humano.

Las células madre adultas soncélulas no diferenciadas que se encuentran entre células diferenciadas de la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos y los órganos y que se pueden regenerar a sí mismas indefinidamente así como diferenciarse para formar los tipos de células especializadas de los tejidos y órganos. Y sus funciones principales son mantener y reparar los tejidos en los que se encuentran. Agregaremos que existen dos tipos principales de células madre adultas: la célula madre hematopoyética y la célula madre estromal o mesenquimal. La hematopoyética se diferencia para producir glóbulos rojos y blancos así como para reconstituir el sistema inmunepor completo incluyendo glóbulos rojos, blancos, células dendríticas, plaquetas, etc. Se hallan en el cordón umbilical, en la médula ósea y en la sangre periférica. El otro grupo de células madre adultas es la población de células madre mesenquimales que se diferencian para producir huesos, cartílagos, grasa, tendones, músculos, tejido conectivo y estroma de la médula proliferando rápidamente en presencia de tejido dañado.

Las células madre también pueden dividirse en función del tipo celular en que pueden derivar. Y en ese sentido puede hablarse de cuatro tipos de células madre:

-Las unipotentes. Son las que pueden formar únicamente un tipo de célula particular.

-Las multipotentes. Son las que pueden generar células de su mismo linaje embrionario; es decir, del endodermo, del ectodermo o del mesodermo.

-Las pluripotentes. Pueden dar lugar a células de los tres linajes embrionarios (endodermo, ectodermo y mesodermo) así como al germinal y al saco vitelino.

-Las totipotentes. Pueden dar lugar a cualquier tipo de células y formar un organismo completo.

Pues bien, hace apenas unos meses la empresa biotecnológica española Projech Science to Technology -con sede en Gijón y dirigida por el Dr. Carlos Rodríguez– anunciaba que un equipo de ese centro dirigido por la investigadora Beatriz G.Gálvez había descubierto en colaboración con el Dr. Francisco Vizoso -jefe de la Unidad de Investigación del Hospital de Jove de Gijón- que en el útero de las mujeres fértiles hay también células madre o HAMPs (Human Adult Myometrial Precursors) que…

…son muy fáciles de obtener. Pueden conseguirse con un simple cepillado citológico -como el que se realiza de forma rutinaria en las revisiones ginecológicas- mientras las células madre de la grasa o de la médula ósea requieren métodos invasivos (una liposucción y una punción respectivamente)1.
…manifiestan tropismonatural (atracción de un organismo hacia un estímulo determinado) por los tejidos dañados siendo muy potente su efecto regenerador.

…tienen una gran capacidad de crecimiento. Las células madre uterinas se duplican hasta 45 veces. “Eso quiere decir –explica Vizoso- que en teoría una sola célula podría dar lugar a un conjunto celular del tamaño de una pelota de tenis pero afortunadamente ¡se paran a las 45 duplicaciones! Y se trata de algo muy importante porque no pueden pues dar lugar a tumores como ocurre en el caso de las células madre embrionarias. Piénsese que una célula madre adulta procedente de la grasa se divide solo unas seis veces y, por tanto, cuesta obtener efecto terapéutico con ella. Y no olvidemos que para obtenerla hay que operar a la persona, hacerle una liposucción y sacar al menos dos litros de grasa del intestino para obtener unas pocas células madre que luego, como antes dije, se duplican de hecho muy pocas veces”.…tienen una enorme capacidad plástica; es decir, pueden transformarse en muchos tipos celulares diferentes (neuronas, musculares, óseas…). “Se diferencian por ejemplo con una facilidad asombrosa en todas las estirpes neuronales: neuronas, glías, astrocitos y oligodendrocitos. Algo realmente único entre las células madre adultas multipotentes”.
…manifiestan un potente efecto antiinflamatorio. Al menos así ocurre in vitro lo cual indica que podrían tener un enorme potencial terapéutico en todo tipo de enfermedades inflamatorias crónicas.

Por otra parte, al igual que el resto de las células madre somáticas las uterinas no plantean problemas éticos -al contrario que las células madre embrionarias- pudiendo obtenerse de mujeres adultas donantes. Sin el riesgo de desarrollar tumores, insistimos, algo que está constatado puede ocurrir con las células embrionarias.

Para Francisco Vizoso la existencia de células madre en el útero podría explicar además la ausencia o disminución de las patologías degenerativas entre las mujeres durante el embarazo. Es más, se sabe también desde hace tiempo que durante el embarazo no suelen aparecer patologías autoinmunes y cuando ya existían remiten en gran medida. Tanto la enfermedad de crohn como la colitis ulcerosa, el lupus o la psoriasis, por poner unos ejemplos. Todas ellas suelen remitir -en grado variable- durante el embarazo reapareciendo tras el parto. Algo que se manifiesta de forma más llamativa en el caso de la artritis reumatoide pues con frecuencia desaparece por completo durante el embarazo. Pues bien, como se ha observado que las células madre uterinas proliferan enormemente durante el embarazo y existen pruebas de laboratorio que demuestran su enorme capacidad antiinflamatoria parece probable que sean las responsables -en parte o en todo- de ese efecto terapéutico. También podrían estar implicadas según los investigadores en el estado de inmunotolerancia que tiene lugar durante el embarazo lo que podría significar que, en el contexto adecuado, las células madre uterinas podrían ser usadas en los trasplantes al no provocar inmunosupresión en el receptor.

No puede extrañar pues que tanto Francisco Vizoso como Carlos Rodríguez se muestren convencidos de que el descubrimiento de las células madre uterinas puede marcar un antes y un después en las terapias celulares y en los tratamientos biofarmacéuticos.

Podemos adelantar –explicaría Vizoso- que hemos logrado ya transformar células madre uterinas en células de grasa, de hueso, de músculo, de miocardiocitos latentes, en neuronas e, incluso, en glías, oligodendrocitos y astrocitos. Esta capacidad plástica de transformarse en otro tipo de células es algo realmente extraordinario y abre muchas expectativas de tratamiento. De hecho creemos que en medios de cultivo adecuados pueden producir una serie de proteínas específicas con propiedades farmacológicas muy interesantes”.

Sus descubridores –así como las asociaciones de pacientes con las que han compartido el hallazgo- esperan que las células madre uterinas puedan aplicarse en las patologías degenerativas -como el alzheimer, el parkinson, el huntington, la ELA, etc-, las autoinmunes -grupo al que pertenecen las patologías inflamatorias crónicas, entre ellas la enfermedad de crohn, el lupus, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la psoriasis o la espondilitis – y otras muchas como la vasculopatía diabética o la fibrosis quística.

HISTORIA DE UN DESCUBRIMIENTO 

Debemos decir que la empresa biotecnológica Projech fue fundada en el 2006 por Carlos Rodríguez – médico e investigador en el área de la investigación biomédica- junto a unos cuantos miembros de su familia y algunos amigos con la ambición de encontrar soluciones para enfermedades crónicas sin alternativa desde el punto de vista farmacéutico. Y en muy poco tiempo puso en marcha ocho proyectos con el fin de abordar muy distintos problemas.

Siendo en el marco de uno de esos proyectos de investigación sobre células madre cuando comenzó a colaborar -en el 2007- con el doctor Francisco Vizoso y el Hospital de Jove. Lo singular es que los primeros pasos los dieron investigando con células madre de la grasa y de la médula ósea pero los resultados no les acabaron de convencer. “Por distintas razones no nos convencían ni las células madre de la grasa ni las de la médula ósea –explica Carlos Rodríguez-así que pusimos en marcha un programa para buscar células madre en otros tejidos. Bueno, pues en el verano del 2008, coincidiendo con el inicio de este programa, una de nuestras investigadoras asistió a un congreso en Estados Unidos y allí se enteró de la existencia de unas células que se habían encontrado en la sangre menstrual. Eso fue lo que nos llevó a centrarnos en el útero y ver si en él había células madre. Empezamos pues una búsqueda sistemática en el útero de ratones haciendo crecer las células obtenidas en diferentes medios y condiciones. Y rápidamente nos encontramos unas células que tenían todas las características de las células madre.. Así que entre el otoño del 2008 y la primavera del 2009 caracterizamos completamente esas células y vimos que además tenían características que las hacían superiores a lo que se conocía hasta ese momento”. Entre otras, su gran capacidad plástica para transformarse en otro tipo de células mediante inductores químicos ya conocidos. Pero sobre todo apreciaron que poseían una especial facilidad para transformarse ¡en neuronas!, lo cual las hacía pues especialmente importantes para su posible uso terapéutico en el ámbito de las enfermedades degenerativas.

Ante una perspectiva tan interesante –recuerda Vizoso- dimos el paso de ver si estas células existían en humanos. Sin embargo cuando lo intentamos la primera vez con unas células uterinas donadas por una paciente a la que habíamos operado no obtuvimos las células buscadas. Nos llevamos una decepción pero la investigación es así; había que reintentarlo. Y en la siguiente paciente de la que obtuvimos una muestra del útero ya encontramos las células madre uterinas. La razón del primer fracaso fue que la primera mujer tenía más de 50 años y hoy sabemos que hay un límite -probablemente en torno a los 52 años- en los que la mujer deja de producir las células madre uterinas. El siguiente paso fue tomar muestras de citología uterina -la citología que todas las mujeres se realizan de forma rutinaria anualmente en la revisión ginecológica- que se hace mediante un cepillado del cuello uterino y de forma no invasiva. Y nos llevamos la sorpresa de que en esa pequeña cantidad de células que se toman, poquísimas células, logramos ya aislar las células madre uterinas. El resultado final fue comprobar que las células extraídas a las pacientes reproducían las mismas características asombrosas vistas en los ratones”.

El siguiente paso ahora son los ensayos preclínicos y clínicos. De cara al futuro se especula con tres formas clases de aplicación posibles, las mismas que ya se están probando en los muchos ensayos clínicos que se están llevando a cabo con las células madre adultas solo que sustituyendo las procedentes de grasa por células uterinas. En las enfermedades sistémicas podrían aplicarse de forma intravenosa, en las neurodegenerativas a través de los ventrículos cerebrales que conectan internamente todo el tejido nervioso y además podrían aplicarse de forma local en el lugar de la lesión; como por ejemplo se está haciendo en ensayos con pacientes infartados a los que se les está inyectando células madre directamente en el miocardio.

UN ANUNCIO ANÓMALO 

Debemos decir que en algunos ambientes científicos se ha acogido con cierto escepticismo el anuncio del descubrimiento de las células madre uterinas al haberse presentado a las asociaciones de pacientes y a los medios de comunicación antes de que los resultados de la investigación fueran publicados en las revistas científicas que acostumbran a someter a revisión de otros especialistas en el campo implicado los trabajos presentados. La credibilidad del descubrimiento queda por tanto soportada hoy por los resultados obtenidos hasta el momento y la trayectoria de los responsables del descubrimiento, el doctor Francisco Vizoso –que además de presidente de la Comisión de Investigación y Jefe de la Unidad de Investigación de la Fundación Hospitalde Jove es miembro numerario de la Real Academiade Medicina del Principado de Asturias con más de 30 premios científicos (entre ellos el Premio Nacional de Cirugía en 1995) y más de 150 trabajos científicos a sus espaldas- y el doctor Carlos Rodríguez -autor de diez patentes correspondientes a otras diez tecnologías diferentes que él mismo ha diseñado y desarrollado, y que abarcan temas como el splicing alternativo o el ARN de interferencia.

Claro que la razón de que se escogiera el anuncio público tiene mucho que ver con el estado de la investigación en nuestro país, el tan cacareado binomio I+D que siempre es el primero en sufrir los recortes presupuestarios. Porque desde el otoño del 2006 hasta el verano del 2008 Projech recibió del antiguo Ministerio de Educación ayudas para tres proyectos por valor de más de un millón de euros y pensando que esa política iba a mantenerse en el 2008 la empresa solicitó al nuevo Ministerio de Ciencia e Innovación la prórroga del proyecto más importante que había en marcha dedicado a buscar nuevos tratamientos para las metástasis tumorales, proyecto con el cual habían recibido del Ministerio de Industria el premio Emprendedor XXI a la empresa con más proyección de futuro. Y además de esa prórroga se solicitaron ayudas para otros cinco proyectos que ya tenían en marcha, entre ellos el que más tarde daría lugar al descubrimiento de las células madre uterinas. Pues bien, la sorpresa llegó en otoño del 2008: de los cerca de dos millones de euros solicitados no se les concedió ni un euro. Y una empresa que en aquel entonces contaba con menos de dos años de existencia y 40 sueldos que pagar a final de cada mes, dedicada exclusivamente a la investigación y sin ingreso alguno -como es habitual durante los primeros años de actividad de este tipo de empresas biotecnológicas y, por tanto, prácticamente dependiente en exclusiva de las ayudas gubernamentales- se vio abocada a subsistir con más voluntad que dinero. A pesar de lo cual el proyecto de las células madre uterinas consiguió salir adelante gracias al esfuerzo de quienes estaban involucrados en el reto. Sin embargo los siguientes pasos -los ensayos preclínicos y clínicos- precisaban de un mínimo inicial calculado en tres millones de euros. Así que pocas alternativas quedaban ante la postura de la Administración: o echar el cierre o buscar financiación exterior. Y así se hizo: “Fue una forma anómala de presentar unos resultados –nos reconocería Carlos Rodríguez- pero todas las formas anómalas responden a situaciones anómalas. Y en nuestro caso debemos decir que la empresa sufrió unas condiciones económicas precarias en el 2009 y una falta de apoyo prácticamente total. Teníamos que buscar una alternativa para que esta investigación tuviera un eco social y no se detuviera por falta de fondos. Así que decidimos hablar con las asociaciones de enfermos porque eran los que más y mejor podían entender lo que estamos haciendo y apoyarnos de algún modo; y así fue. Todo este ruido ha hecho además que mucha gente, incluso personas relacionadas con el mundo financiero, se interesaran en nuestro trabajo. Y gracias a esos nuevos inversores ahora estamos muy cerca de conseguir una solución más estable y definitiva para poder abordar con más confianza la fase preclínica y clínica”.

La respuesta social, efectivamente, no se hizo esperar. Además de los inversores privados -que serán la clave del futuro desarrollo de las células madre uterinas- distintas asociaciones de enfermos han constituido la Fundaciónpara la Investigación con Células Madre Uterinas, una entidad sin ánimo de lucro cuya sede social se encuentra en Gijón y tiene dos metas fundamentales: confirmar la eficacia terapéutica en laboratorio de distintas enfermedades humanas e iniciar la formulación farmacéutica de estas células y sus derivados para poder iniciar los primeros ensayos clínicos en humanos en otoño del 2011. Lógicamente ambos objetivos pasan por conseguir los fondos necesarios.

DUDAS RAZONABLES 

En suma, la presentación pública de los resultados se adelantó a la publicación en una revista científica -que tendrá lugar durante el próximo mes de mayo- por motivos económicos ya que se buscaba ante todo la supervivencia del proyecto. Aunque quizás la decisión haya tenido también que ver con el temor a que las revistas no accedieran a la publicación del trabajo por motivos diferentes a su estricto interés. Y es que catorce de los principales investigadores en células madre a nivel internacional -encabezados por Austin Smith, de la Universidadde Cambridge– acaban de remitir una Carta Abierta a los editores de revistas científicas para denunciar que hay un pequeño grupo de científicos que está vetando la publicación de las aportaciones científicas con el único fin de frenar toda investigación que pueda afectar a sus intereses. “Documentos que son científicamente defectuosos o sólo representan modestos incrementos técnicos –se dice en esa carta-generan a menudo una atención indebida mientras, paralelamente, la publicación de resultados verdaderamente originales puede estar siendo demorada o rechazada”.

Hay que tener en cuenta que la investigación en células madre se ha convertido en el nuevo El Dorado por el que fluyen miles de millones de euros de dinero público a laboratorios públicos y privados. Y lógicamente los más beneficiados suelen ser aquellos investigadores que más publicaciones consiguen, los mismos que por la relevancia adquirida suelen ser los escogidos por las publicaciones científicas para juzgar de forma anónima los trabajos de otros colegas. Sus decisiones condicionan pues la decisión final sobre la publicación o no de nuevas aportaciones. Así funciona el sistema. Y son muchos los miles de millones de euros en juego que pueden cambiar de manos en función de una decisión u otra.

Robin Lovell-Badge, importante investigador en el campo de las células madre, reafirmó en la BBC el contenido de la Carta Abierta y sus consecuencias: “Usted puede asistir a un gran despliegue mediático –declararía-por un artículo publicado sobre investigación en células madre que en realidad sólo supone un avance mínimo en el conocimiento existente mientras que otro investigador menos afortunado que está haciendo una investigación de alta calidad no consigue llamar la atención del editor por lo que al final la sociedad no obtiene información sobre ella a pesar de que podría ser el trabajo de investigación que transformara el mundo”.

Y es que los editores de las revistas “científicas” deciden publicar los trabajos de investigación cuando la mayoría de sus revisores están satisfechos. Sin embargo tanto Lovell-Badge -responsable del Developmental Genetics en el MRC National Institute for Medical Research de Londres- como su colega Austin Smith creen que cada vez más algunos revisores envían comentarios negativos o solicitan experimentos innecesarios por motivos espurios, básicamente con la intención de retrasar o detener la publicación de la nueva investigación para que ellos mismos o sus colegas más cercanos puedan ser los primeros en publicar sus propias investigaciones. “Se hace difícil de creer –manifestaría Smith a la BBCexcepto para quien le ha pasado y sabe que sus trabajos han sido retrasados durante meses y meses por los revisores solicitando experimentos que no eran justos o relevantes”.

Según el profesor Lovell-Badge incluso si la investigación no está siendo deliberadamente boicoteada importantes trabajos de alta calidad está siendo ignorados como “consecuencia accidental de la decisión de los editores de las revistas de confiar demasiado en la palabra de un pequeño número de personas”. Lo que a su vez también sería explicable en función del interés de las propias revistas en mantener la mejor “plantilla” posible de investigadores no contrariándoles para así conseguir publicar sus artículos lo que deriva en más prestigio y mayores ingresos publicitarios para la propia publicación. Un círculo vicioso del que es difícil escapar cuando en las manos de quien decide si apoyar o no un artículo está relanzar o detener la carrera de quien puede ser su competidor a la hora de repartirse el pastel de las subvenciones.

Pues bien, para tratar de evitar estas situaciones los firmantes de la Carta Abierta solicitan que cuando un artículo sea publicado las revisiones, la respuesta a las revisiones y la correspondencia editorial asociada sean también publicadas como información. Así se sabría quién es quién y en qué basa sus argumentos.

De ahí que, existiera el temor o no de que la investigación no llegara a ver la luz por motivos ajenos a su calidad, la decisión de Carlos Rodríguez de poner ante la sociedad los descubrimientos conseguidos en Projech le ha permitido acceder a los fondos necesarios para convertir en tratamientos lo obtenido hasta el momento en el laboratorio. “Desde un punto de vista terapéutico –nos diría- lo más inmediato va a ser el uso directo de las células madre porque el desarrollo de fármacos a partir de sus posibles derivados es bastante más lento al precisar de largos procesos que demuestren que pueden ser aceptados con garantías por el organismo humano mientras con las células no existe este problema. Las perspectivas son que en algunos casos podamos empezar ensayos clínicos incluso el año que viene y que algunos tratamientos puedan estar disponibles para los enfermos de aquí a cuatro años lo que en términos farmacéuticos es muy pronto. Incluso estamos intentando ya acelerar los trámites para poder empezar este año, o a más tardar el próximo, el uso de estas células en la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad huérfana de tratamiento que es mortal”.

Terminamos. Las células madre uterinas no son aún una realidad terapéutica pero sí una esperanza fundada que merecería mucho más interés por parte de las administraciones públicas del que hasta ahora han demostrado. Pero ya se sabe que investigar en España sigue siendo una asignatura suspensa para nuestros responsables políticos. Que aún quede pues gente con ganas de investigar en nuestro país resulta realmente un milagro.

Francisco San Martin

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Mayo 2010
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