Nuevo varapalo a la credibilidad de la industria farmacéutica

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Son muchos los artículos que ponen en duda el sistema utilizado por la industria para alegar las propiedades terapéuticas de sus fármacos. Ya se sabe que productos que funcionan in vitro no tienen luego eficacia en animales y que otros que parecen funcionar in vitro y en animales no funcionan en humanos o si lo hacen es a costa de graves problemas de salud. Pues bien, un reciente trabajo de la empresa de biotecnología Amgen -comentado en Nature- ha constatado que además el fraude o la negligencia están a la orden del día: intentaron reproducir 53 importantes ensayos considerados claves en el desarrollo de diversos fármacos ¡y sólo pudieron reproducir seis! Este simple hecho –los investigadores se vieron obligados a guardar silencio sobre cuáles trabajaron- pone en jaque una vez más todo el trabajo de la industria farmacéutica y su credibilidad.

Las agresivas terapias que los oncólogos proponen aún a los enfermos de cáncer –cirugía, quimioterapia y radioterapia- no solo no les ayudan terapéuticamente sino que aceleran su muerte. Los datos son ya tan concluyentes que resulta inaudito que sus protocolos no estén prohibidos. Los estados han invertido decenas de miles de millones de euros que no han servido absolutamente para nada. Hablando pues con propiedad habría que decir que se han despilfarrado ingentes recursos y jugado con la salud y la vida de decenas de millones de personas. Las propias publicaciones científicas lo admiten: los ensayos clínicos en cáncer tienen la tasa de fracaso más alta. Y cada vez se alzan más voces exigiendo un “cambio radical de rumbo”. De hecho la situación ha llegado a tal punto que en los últimos meses se han publicado varios artículos y trabajos denunciando la incapacidad de la industria para convertir en éxitos clínicos la costosa investigación preclínica sobre el cáncer, aquella encargada de buscar en laboratorio las dianas terapéuticas a nivel genético y molecular sobre las que actuar para limitar o eliminar la multiplicación de las células tumorales… si es que tal cosa es realmente posible.

Tan baja tasa de éxito no es sostenible ni aceptable. Los investigadores deben reevaluar su enfoque para lograr que la investigación clínica de lugar a descubrimientos de mayor éxito e impacto”. Con tal claridad y contundencia se manifestaban recientemente en un artículo publicado en Nature y titulado Drug development: Raise standards for preclinical cancer research (Desarrollando fármacos: elevar los estándares de la investigación del cáncer preclínico) C. Glenn Begley -hasta 2012 Vicepresidente y Director Ejecutivo de Investigación Oncológica y Hematología de los laboratorios biotecnológicos Amgen Inc– y Lee M. Ellis -Director del Programa de Investigación Traslacional de Cáncer Colorrectal del MD Anderson Cancer Center de Houston (Texas)-. Y ambos hablan con conocimiento de causa. Jefe de investigación oncológica en Amgen durante una década Glenn Begley –hoy vicepresidente de la compañía privada de biotecnología TetraLogic– identificó 53 trabajos que constituyeron auténticos “hitos” en su momento, es decir, estudios que tuvieron un impacto significativo en la investigación del cáncer al proponer nuevos enfoques de tratamiento o terapias novedosas para atacar las células cancerosas. ¿Su objetivo? Sencillo: reproducirlos para desarrollar luego nuevos fármacos. Lo que Begley nunca sospechó es que fuera a encontrarse con un resultado tan decepcionante. ¡Y es que su equipo –integrado por un centenar de científicos- fue incapaz de reproducir 47 de los 53 trabajos publicados!

Fue sorprendente –reconocería Begley a la agencia Reuters-. Se trata de los estudios en los que la industria farmacéutica se basó para identificar nuevas dianas a la hora de desarrollar fármacos. Si se va a invertir un millón de dólares, o dos, o cinco, basándose en esos resultados ¡al menos hay que estar seguro de que son correctos! Sin embargo al intentar reproducir las tesis de los trabajos nos convencimos de que al no ser reproducibles no valía la pena invertir nada en llevarlos adelante”.

Los dos autores reconocen luego que posiblemente sean muchos los factores que estén provocando el fracaso de “la guerra contra el cáncer”. Entre ellos el uso de modelos de ratón irrelevantes para los cánceres humanos, el uso de un pequeño número de líneas celulares tumorales mal caracterizadas que recogen inadecuadamente la enfermedad en humanos, la incapacidad para reproducir el ambiente de los tumores humanos, una mala apreciación de la farmacocinética y la farmacodinámica de los nuevos fármacos… y la aversión al riesgo de los organismos de financiación. Sin mencionar, claro está, que se esté trabajando en teorías equivocadas: “Es posible -reconocen sin tapujos- que se hayan ignoradohasta alcanzar un volumen impensable- gran cantidad de hallazgos científicos básicos sobre trabajos realizados en animales y células cultivadas in vitro que se publicaron para que la industria desarrollase nuevos medicamentos pero que no son fiables, bien porque eran erróneos, bien porque eran sencillamente fraudulentos”.

Lo indignante es que no podremos saber cuáles son los 47 estudios que los investigadores de Amgen no consiguieron reproducir porque –independientemente del nivel de colaboración que hubo entre las partes- quienes facilitaron los datos exigieron a los científicos de Amgen un acuerdo de confidencialidad que les impide revelarlo. “El mundo nunca sabrá qué 47 estudios, muchos de ellos ampliamente citados en la literatura científica, están aparentemente mal”, reconocería Begley.

Falta de fiabilidad que pone en entredicho gran parte de la actual investigación del cáncer porque la que se está realizando ahora mismo puede estar basada en suposiciones incorrectas o falsas sin que los investigadores que las llevan a cabo sean conscientes de ello. “Se necesitan muchos años para saber si las observaciones preclínicas tienen aplicación en la práctica clínica -denuncian Begely y Ellys- y, por tanto, los resultados de los estudios preclínicos deben ser muy rigurosos para poder soportar los desafíos de los ensayos clínicos, especialmente dada la heterogeneidad de tumores y pacientes”.

CREER O NO CREER

Lo escandaloso es que lo descubierto por Amgen avala denuncias ya formuladas por otros investigadores, ¡incluso de la propia industria farmacéutica! Meses antes de la aparición del artículo que hemos comentado en una revista del prestigio de Nature un equipo del Bayer HealthCare de Alemania dirigido por Khusru Asadullah -Vicepresidente de Bayer HealthCare– constató que de 67 estudios preclínicos publicados en revistas científicas -47 de ellos dedicados a hallazgos en cáncer- para posible desarrollo de fármacos antitumorales ¡sólo pudo replicarse la cuarta parte! En su estudio -publicado en 2011 con el título Believe it or not: how much can we rely on published data on potential drug targets? (Te lo crees o no: ¿podemos confiar en los datos publicados sobre posibles objetivos farmacológicos?)- los investigadores de Bayer Khusru Asadullah, Florian Prinz y Thomas Schlange analizaron proyectos con los que la propia empresa esperaba desarrollar nuevos productos para tratar el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la salud de la mujer y esto es lo que se encontraron: “El análisis ha revelado que sólo en un 20-25% de los proyectos los datos publicados coincidían con nuestros propios hallazgos. En casi dos tercios de los proyectos hubo discrepancias entre los datos publicados y nuestros datos internos que, o bien suponían prolongar considerablemente la duración del proceso de validación del objetivo, o bien -en la mayoría de los casos- dieron lugar al cierre de los proyectos porque la evidencia de la hipótesis terapéutica era insuficiente para justificar nuevas inversiones en ellos”.

Tanto el grupo de trabajo de Amgen como el de Bayer declararían que lo descubierto no implica necesariamente la existencia de fraude y que ellos se limitan a dejar claro que han sido incapaces de reproducir los experimentos y confirmar los resultados de los trabajos estudiados a pesar de haber dedicado a ello mucho tiempo y esfuerzo.

Añadiéndose en el artículo de Nature: “Algunos de los trabajos preclínicos no reproducibles dieron lugar a un cuerpo completo de investigación con cientos de publicaciones secundarias que se expandieron a partir de los elementos de la observación original sin haber tratado antes de confirmar o refutar sus bases fundamentales. Y aún más preocupante: parte de la investigación dio lugar a una serie de estudios clínicos lo que sugiere que muchos pacientes se han sometido a ensayos con un régimen o agente farmacéutico que probablemente no funciona”. Sin comentarios.

LOS CONFLICTOS DE INTERESES

La imposibilidad de replicar tantos estudios preclínicos -base de todo el “edificio científico”- hace que Begley y Ellys se pregunten en Nature: “¿Qué razones subyacen en la publicación de datos erróneos, selectivos o irreproducibles? El sistema académico y el proceso de revisión por pares tolera -e incluso alienta inadvertidamente- tales conductas. Para obtener financiación para un trabajo, promocionarse o permanecer en él los investigadores necesitan un historial importante de publicaciones que incluya al menos una de alto impacto como autor principal. Los editores de revistas, revisores y los comités de revisión de subvenciones buscan a menudo un hallazgo científico que sea simple, claro y completo, una historia ‘perfecta’. Por eso para los investigadores es tentador presentar conjuntos de datos seleccionados para su publicación o, incluso, manipular los datos para que se ajusten a la hipótesis subyacente”.

Y no eluden luego hablar de la responsabilidad de los investigadores: “Aunque revisores, editores y miembros del comité de donaciones compartan también cierta responsabilidad por los fallos del sistema los investigadores deben ser responsables de los datos que generan, analizan y presentan. Y todos, en este ámbito, centrarnos en el auténtico propósito de la investigación del cáncer: mejorar la vida de los pacientes. El éxito de nuestras carreras debe ser pues consecuencia de una investigación que tenga un impacto real positivo en los pacientes”.

El equipo alemán dirigido por Khusru Asadullah añade además un nuevo elemento a valorar: en la mayoría de los casos solo se publican los resultados positivos. “Entre las razones más obvias aún no cuantificables –afirman- cabe señalar la enorme competencia entre los laboratorios y la presión por publicar. Y es concebible que eso a veces puede llevar a negligencias en el control o en la presentación de informes sobre las condiciones de los experimentos. También se da un sesgo hacia la publicación de resultados positivos ya que es más fácil que las mejores revistas los admitan. Es más, habrá que estudiar a fondo si se obstaculiza la publicación de aquellos resultados que contradicen los publicados en las revistas de alto impacto o la opinión científica establecida en un ámbito determinado ya que ello podría llevar en la literatura científica a apoyar una hipótesis determinada por no haberse publicados los datos que la contradicen”.

Una apreciación honesta y contundente que es de agradecer. De hecho cabría esperar que tal posibilidad estuviese restringida por el sistema de revisión por pares pero la realidad es que no es así. Los propios investigadores alemanes de Bayer lo reconocen: “Los revisores no tienen ni tiempo ni recursos para reproducir los datos y profundizar en la obra presentada y, en consecuencia, es frecuente que no se detecten los posibles errores. Problema al que hay que añadir que muchos estudios rechazados son posteriormente publicados en otras revistas sin cambios sustanciales o mejoras”.

Otro de los problemas cada vez más detectado es que en muchos trabajos los autores no declaran sus “conflictos de intereses” y ello genera inevitablemente desconfianza restando credibilidad al armazón de la investigación científica. Un equipo del Centro Médico de la Universidad de Duke dirigido por Amy P. Abernethy -Directora del Programa de Investigación del Cáncer de la misma- publicó precisamente en septiembre de 2012 en Journal of Oncology Practice un interesante trabajo titulado Conflict of Interest Disclosure in Off-Label Oncology Clinical Trials (Conflictos de intereses en la divulgación de ensayos clínicos off-label en Oncología) que trató de determinar hasta qué punto se declaran los conflictos de intereses y se informa sobre las fuentes de financiación. Y aclaremos para los lectores no versados en el tema que la prescripción off-label es aquella en la que los médicos recomiendan fármacos para fines distintos a los autorizados por la Food and Drug Administration (FDA). Se trata de una práctica médica especialmente utilizada en Oncología donde las opciones de tratamiento eficaces son tan limitadas –por no decir nulas- y el pronóstico tan sombrío que muchos médicos optan por prescribir a sus enfermos de cáncer fármacos no aprobados para esa enfermedad “por si acaso” les sirviesen. Una forma de probar fármacos –y venderlos- sin autorización legal ni ensayo clínico que los avale que se apoya en la “libertad de prescripción del médico”. “Total, como se van a morir, probemos”, auto-argumentan en los casos de enfermedades “incurables” –una falacia que algunos médicos asumen al creer que lo que ellos no saben curar no se puede curar-, enfermedades “raras” con pocas opciones de tratamiento –cuando no existen las “enfermedades” sino los enfermos- y pacientes con ”múltiples co-morbilidades” a quienes los “protocolos convencionales” –casi exclusivamente farmacológicos- no les dan “resultados” (cuando en tal caso habría que prohibir todos los fármacos ya que ninguno cura nada como en esta revista se ha explicado hasta la saciedad). En Estados Unidos tal práctica –para muchos aberrante- está regulada. De hecho hasta hay medicamentos off-label que cubre y reembolsa el sistema público de salud; lo regula la Ley de Seguridad Social que asume el coste de algunos con el visto bueno de la FDA. Es el caso del NCCN Drugs & Biologics Compendium (Compendio de Medicamentos y Productos Biológicos) en casos de cáncer.
Para la doctora Abernethy la revelación de posibles conflictos de intereses y de las fuentes financiación de los estudios y ensayos solo permite además que los usuarios, médicos y editores de compendios tengan esa información pero –denuncia- “estudios recientes han demostrado que la investigación financiada por las empresas farmacéuticas tiene más probabilidades de ser publicada, más posibilidades de estar asociada a la restricción y publicación de datos negativos, y más probabilidades de tener resultados favorables al promotor que los estudios financiados por otra fuente”.

De hecho de los 69 trabajos que valoró en su estudio apoyando 19 indicaciones terapéuticas off-label contra el cáncer sólo en el 33% se confesó que había conflictos de intereses y en un 58% se informó sobre quién los había financiado. De ahí que su petición final fuera clara y concisa: “Para garantizar la transparencia y la confianza en los resultados de los estudios off-label la presentación rutinaria de informes sobre los conflictos de intereses debe convertirse en norma”.

Y EL PROBLEMA VA MÁS ALLÁ DEL CÁNCER

En realidad la falta de credibilidad alcanza ya a todas las disciplinas médicas y no sólo a la Oncología. Existe una constatada falta de rigor en la mayoría de las investigaciones. Lo denunciamos hace ya tiempo: lea en nuestra web –www.dsalud.com– el artículo que con el título ¡El fraude científico es cada vez mayor apareció en el nº 155). En él nos hicimos eco por ejemplo de un trabajo publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences titulado Misconduct accounts for the majority of retracted scientific publications (La mala conducta, causa de la mayoría de las retractaciones de las publicaciones científicas)– que explicaba que las denominadas “revistas científicas” tuvieron que retractarse de lo publicado -hasta mayo de 2012- en ¡2.047 artículos! En el 67% de los casos porque se detectó “mala conducta”, en el 21% porque se detectaron “errores” y en un 10% porque se trataba de simples plagios; lo que quiere decir que un ¡67,4%! de las retractaciones fueron atribuibles a una conducta deshonesta del investigador.

Y según los autores del estudio, el investigador español Arturo Casadevall -Editor Jefe del diario online MBio y miembro del Departamento de Microbiología e Immunología del Medicine Albert Einstein College de Nueva York (EEUU)-, su colega Ferric Fang -Editor Jefe de Infection and Inmunity así como miembro del Departamento de Microbiología de la Washington School of Medicine de Seattle (Washington, EEUU)- y R. Grant Steen –microbiólogo de la misma universidad- lo descubierto podría ser sólo la punta del iceberg. “La tendencia al alza en el número de publicaciones retiradas –afirmarían- puede valorarse como un indicador de la tasa de fracaso del proceso científico. Las publicaciones retiradas suponen recursos desperdiciados y pueden erosionar la confianza pública en la ciencia lo que puede llevar al cinismo y a la reducción de las ayudas. Existe consenso general respecto a que las publicaciones retiradas son sólo la ‘punta del iceberg’ y eso significa que probablemente hay una cantidad mucho más grande de trabajos científicos de mala calidad que también se publicaron. Y siendo así entonces un porcentaje significativo de la literatura científica es incorrecta”.

Los autores del artículo ya habían alertado de tan grave situación apenas unas semanas antes en dos editoriales que aparecieron bajo el título Reforming Science: Methodological and Cultural Reforms (Reformando la ciencia: reformas culturales y metodológicas) en Infection and Inmunity. “Nuestra premisa –escribieron- es que el estado de la ciencia no es tan saludable como debiera y debe ser para hacer frente con eficacia a los desafíos que enfrenta la humanidad en el siglo XXI. El entorno hipercompetitivo actual ha creado un entorno de trabajo inseguro para los científicos fomentando las malas prácticas -incluida la mala conducta- y creando desilusión generalizada en la comunidad científica, desde los alumnos hasta los investigadores de alto nivel”.

Un ejemplo: en su intento de reproducir en Amgen los estudios más prometedores Glenn Begley le contaría a la agencia Reuters lo que pasó cuando decidió hablar con el investigador principal de uno de ellos: “Le expliqué que habíamos repasado su estudio línea a línea y cifra a cifra, que reprodujimos su experimento 50 veces y que nunca nos había dado el mismo resultado. Y me contestó que ellos lo habían hecho en seis ocasiones y sólo habían conseguido ese resultado en una ocasión pero que habían decidido publicarlo ¡porque era una gran historia¡ Fue realmente decepcionante”.

En suma, lo dijimos en su día pero conviene repetirlo: la Medicina alopática convencional, ortodoxa o farmacológica que algunos califican gratuita y falsamente como la “única” avalada científicamente -y que además es básicamente paliativa y sintomática en lugar de preventiva y curativa- se sustenta en la actualidad sobre un entramado de intereses económicos levantado en torno a las “publicaciones científicas”. Entramado del que participan multinacionales farmacéuticas, universidades, académicos, médicos e investigadores muchos de los cuales han demostrado carecer de la más mínima dignidad y ética porque se han habituado a anteponer los beneficios económicos a la verdad. Claro que para los investigadores no hay dinero ni reconocimiento posible si no publican trabajos en ellas. Y para las multinacionales no hay ventas ni beneficios si no existen resultados publicados previamente. Como tampoco habrá subvenciones públicas ni financiación privada para las universidades, instituciones y asociaciones -incluidas las de pacientes, la mayoría de las cuales han sido creadas o están controladas en realidad por la industria farmacéutica- si no se avienen a las condiciones e imposiciones de los laboratorios farmacéuticos. Y claro, en ese ambiente de ¡todo y todos por la pasta! es natural que haya quien piense que el camino más corto para triunfar, obtener prestigio y ganar dinero es el fraude… mientras los investigadores honestos quedan arrinconados o forzados al exilio por falta de medios.

Terminamos indicando que Begley y Ellys son por ello contundentes en el artículo publicado en Nature: “Cada año se publican cientos de miles de trabajos de investigación que, en proporción a lo invertido, han dado lugar a muy pocos éxitos a nivel clínico. Necesitamos pues un sistema transparente de investigación que realmente suponga un beneficio significativo para el paciente”. Algo que, desde luego, en el ámbito de la Oncología no ocurre hoy.

Francisco San Martin

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Septiembre 2013
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