Ramón Cacabelos: “Cualquier persona puede hoy saber qué fármacos y alimentos son buenos para su salud y cuáles no”

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Presidente de EuroEspes, de EuroEspes Biotecnología y de la Fundación Ebiotec el doctor Ramón Cacabelos esuno de los mayores expertos del mundo en Genómica, Proteómica y Nutracéutica así como en dolencias neurodegenerativas. Pues bien, el desarrollo efectuado por sus equipos de trabajo en estos últimos años permite hoy a cualquier persona, gracias a los avanzados tests de que disponen, saber no sólo qué alimentos perjudican su salud sino qué fármacos no actúan positivamente en su caso y/o le hacen daño y cuáles en cambio son realmente útiles y eficaces. Lo que nos permitiría llevar encima una lista de esos fármacos y evitar cuando vamos al médico que éste nos pueda recetar algo que pueda perjudicarnos.

Los avances que la Genética ha experimentado en los últimos años, entre los cuales destacan el conocimiento del papel etiopatogénico que juega la herencia en el desarrollo de una patología y los mecanismos genético-moleculares implicados en ésta, han transformado la medicina actual en una medicina más eficaz. Es más, “el progreso de la biología molecular permitirá en un futuro no lejano entender la patogenia de muchas enfermedades a nivel molecular y desarrollar marcadores diagnósticos de alta fiabilidad con el fin de establecer un diagnóstico precoz o, incluso, predecir el riesgo de padecer una enfermedad concreta con muchos años de antelación para implementar planes de prevención que permitan retrasar la aparición de la enfermedad o incluso evitarla. Consecuentemente podrá entonces desarrollarse una nueva farmacología preventiva o curativa basada en la etiopatogenia de las enfermedades abriendo el campo a la Farmacogenéticay a la Farmacogenómica”. Con estas palabras el doctor Ramón Cacabelos –presidente de EuroEspes, EuroEspes Biotecnología y de la Fundación Ebiotec, ambas con sede en La Coruña (España)-, miembro del Consejo Asesor de Discovery DSALUD y al que ya entrevistamos en el nº 54 (léalo en www.dsalud.com)– preconiza la importancia presente y futura del desarrollo de determinadas áreas científicas relacionadas con la Genómica y la Genética. Y es que gracias a los grandes avances experimentados durante los últimos años en el entendimiento del genoma humano hoy se sabe, por ejemplo, que el 80% de las enfermedades que se manifiestan en personas adultas o en edades avanzadas de la vida tienen una base genética y multifactorial en la que convergen factores genéticos y ambientales. Entre esas patologías se incluyen la hipertensión, la diabetes, las diferentes formas de hiperlipemia, la osteoporosis, las cardiopatías, las endocrinopatías, diversas metabolopatías y múltiples enfermedades complejas del sistema nervioso como la esquizofrenia, la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Parkinson, los accidentes cerebrovasculares y varias formas de demencia, incluido el mal de Alzheimer.

Y es que conocer el perfil genómico de una persona permite determinar su perfil farmacogenómico, es decir, el cómo y el porqué de la respuesta terapéutica de esa persona a la ingesta de dosis concretas de determinados fármacos. Pero, además, el progresivo conocimiento de la información contenida en los genes también propiciará, según el profesor Cacabelos, el desarrollo paralelo de la Nutrigenómica. “Esta disciplina –explica- nos muestra la estrecha interacción del genoma con los factores nutricionales y la influencia que la alimentación puede ejercer sobre él. Defectos nutricionales pueden causar cambios genómicos con importantes repercusiones para la salud y determinados defectos genómicos pueden predisponer a enfermedades potencialmente previsibles y curables con intervención nutricional individualizada”.

Pues bien, sirvan estas palabras como introducción –al menos para los legos en la materia- al todavía poco conocido universo de algunas de las disciplinas científicas de futuro -la Farmacogenómica, la Farmacogenética, la Nutrigenómica y la Nutrigenética– que abren el camino hacia una medicina personalizada, “a la carta”, basada en la información inequívoca que proporciona el conocimiento del genoma, y hacia una especie de carné de identidad personal en el que figurarían nuestras características genéticas, farmacogenómicas y nutrigenómicas.

HACIA LA MEDICINA PREDICTIVA

Dice el Diccionario que la denominada Genómica es la rama de la Biología que se encarga del estudio del genoma, es decir, del conjunto de información genética de un organismo. A diferencia de la Genética clásica –cuyas leyes básicas se deben a los estudios de Gregor Mendel-, que a partir de un fenotipo (que es la manifestación y expresión del genotipo o contenido genético del individuo) busca el o los genes responsables de dicho fenotipo, la Genómica moderna tiene como objetivo predecir la función de los genes a partir de la secuencia específica con que se presentan en cada ser.

“Los entre 20.000 y 25.000 genes que integran nuestro genoma–nos explica el doctor Cacabelos- son estructuras químicas funcionales que interaccionan entre sí para determinar el carácter constitucional de nuestro organismo, la vulnerabilidad ante determinadas condiciones ambientales, la predisposición a padecer un tipo de enfermedades o la resistencia a estar protegidos frente a otro tipo de dolencias. El genoma no es una estructura rígida sino flexible que interactúa con nuestro perimundo para adaptar las respuestas orgánicas a las contingencias de la vida cotidiana. Nuestro genoma es más complejo de lo que preconizaban los estudios pioneros de Gregor Mendel. De hecho hoy se sabe que más del 80% de las enfermedades comunes, sobre todo aquellas que aparecen en la vida adulta, se rigen por una genética de susceptibilidad que compromete a muchos genes diferentes distribuidos a lo largo del genoma y en la mayoría de los casos la expresión o no de estas enfermedades depende de factores ambientales que precipitan la manifestación de la enfermedad en aquellas personas predispuestas a padecerla”.

Es decir, que la mayoría de las enfermedades resultan de la disfunción de múltiples genes distribuidos en el genoma y de la influencia de otros factores llamados ambientales de entre los cuales el más importante parecer ser la alimentación. Pues bien, a este respecto, una de las grandes incógnitas de la Genética moderna es el por qué determinadas enfermedades que probablemente estén registradas en el genoma de cada persona desde su nacimiento sólo se manifiestan durante la vida adulta o la vejez. “¿Qué activa –se pregunta nuestro entrevistado- a esos genes que permanecen callados durante décadas? ¿Qué les obliga a activarse en un momento determinado de la vida? ¿Cuál es el detonante de su expresión patógena y manifestación clínica? ¿Dispone el genoma de un reloj biológico que marca los tiempos de aparición de una enfermedad? Éstas son algunas de las interrogantes que la ciencia aún tiene que contestar. Afortunadamente en la actualidad se dispone de herramientas y pruebas que nos acercan poco a poco al conocimiento de las respuestas a tales preguntas”.

Por ejemplo, en este sentido resulta fundamental el hallazgo de que existen –y se han documentado- más de 20.000 genes adscritos a enfermedades que afectan a los humanos. Así, 180 genes se asocian a la enfermedad de Alzheimer, 64 a la enfermedad de Parkinson, 40 a los accidentes cerebrovasculares, 107 a la esquizofrenia, 100 a la hipertensión, 216 a la diabetes y ¡más de 2.000! a diferentes formas de cáncer. De ahí la relevancia de desarrollar estudios que permitan obtener los marcadores predictivos de las enfermedades, principalmente de las degenerativas. “En el momento actual -nos cuenta Cacabelos- las posibilidades de intervención médica sólo son factibles una vez que la enfermedad ha manifestado sus síntomas. En el futuro, con el advenimiento de nuevos procedimientos de screeninggenómico, podremos identificar precozmente las enfermedades y, lo que es mejor, identificar a la población de riesgo antes de que la enfermedad se exprese clínicamente, es decir, en la fase presintomática. El uso de las distintas pruebas genéticas incrementará la precisión diagnóstica y la identificación temprana y/o predictiva de la enfermedad para que, además, se pueda hacer una intervención farmacogenómica y farmacogenética, es decir, que se puedan administrar fármacos adaptados a las características genéticas de cada paciente. Será tal la eficacia médica, social y económica de este sistema que, con el tiempo, las pruebas genéticas serán tan rutinarias como lo es hoy un análisis de sangre convencional ”.

Pero, ¿en qué consisten la Farmacogenómica y la Farmacogenética que cita el doctor Ramón Cacabelos y que permitirán en relativamente poco tiempo prescribir “fármacos a la carta”? Lo explicamos a continuación.

FÁRMACOS “A LA CARTA”

“LaFarmacogenética –nos explica Ruth Llovo, directora del Área de Farmacogenética de Ebiotecsurge del encuentro de dos disciplinas, la Farmacología y la Genética, que aunaron sus esfuerzos en la resolución de un mismo problema: la diferente respuesta a fármacos de los individuos. De este encuentro surgen nuevos conceptos como los de Farmacogenética y Farmacogenómica, términos que en multitud de artículos científicos se intercambian pudiendo utilizarse indistintamente. Pero, por establecer algún matiz, diré que la Farmacogenética estudia las variaciones hereditarias que afectan a la respuesta individual a fármacos y trata de conseguir la personalización de los tratamientos mientras que la Farmacogenómica estudia las bases genéticas de la enfermedad para así definir nuevas dianas terapéuticas que evalúen le eficacia de nuevos y efectivos fármacos”.

Por tanto, Farmacogenómica y Farmacogenética representan una revolución en la forma de concebir y desarrollar nuevos medicamentos y utilizar los que ya están en el mercado. Sus objetivos son comprender los mecanismos genéticos que influyen o determinan la respuesta a un medicamento para elaborar una estrategia terapéutica a medida del paciente según sus necesidades y características genéticas. De hecho, los factores genéticos determinan entre un 20 y un 95% la respuesta a los medicamentosmientras que el porcentaje restante depende de factores relacionados con la edad, factores fisico-químicos y mecánicos y diversos factores ambientales tales como la nutrición, hidratación, toxicidad ambiental, etc., además de con patologías concomitantes.

Lo que persiguen los nuevos procedimientos farmacogenéticos es, pues, la creación de medicamentos a medida para cada paciente adaptados a sus condiciones genéticas específicas. Se trata de dar el medicamento ideal al paciente idóneo. De esta forma no sólo se conseguiría la optimización del tratamiento farmacológico sino también la minimización de los efectos secundarios, la sustitución de las actuales pruebas de ensayo y error por métodos predictivos de respuesta eficaz y, en definitiva, la reducción de costes y la mejora de la eficacia.

“La respuesta a un determinado tratamiento farmacológico –pone un ejemplo el doctor Cacabelos- depende, entre otros factores, de la variabilidad genética de cada individuo influyendo tanto en la efectividad de los fármacos administrados como en la severidad e importancia de sus efectos secundarios. Esto explicaría porqué unos antihipertensivos son eficaces en unos pacientes a una dosis determinada y la misma dosis es ineficaz o genera efectos secundarios a otros pacientes. Y es que más de 100 genes diferentes son responsables de la aparición de diversas formas de hipertensión arterial y no todos los genes se expresan de igual forma en pacientes hipertensos. Además, la metabolización hepática de las diversas categorías químicas de agentes antihipertensivos depende de genes diferentes, con múltiples formas polimórficas que en unos individuos facilitan el metabolismo hepático y en otros lo retrasan, con lo cual una misma dosis puede generar efectos diferentes en pacientes distintos”. Lo extraordinario de la Farmacogenómica, por tanto, es que puede aplicarse a medicamentos de nuevo diseño y a fármacos viejos que, en virtud de los conocimientos que proporcionan los estudios genéticos, podrían readaptarse a las necesidades de cada persona.

Por otro lado, gracias a la investigación llevada a cabo en los últimos años se sabe que existen más de 1.400 genes relacionados con el metabolismo de fármacos y que de entre ellos los más importantes son los de la familia CYP. Ellos solos son los responsables de la metabolización de un 90% de los fármacos de consumo habitual (antidepresivos, antipsicóticos, opiáceos, estimulantes del sistema nervioso, anorexígenos, agentes cardiovasculares, agentes beta-bloqueantes, analgésicos, antihipertensivos, brocodilatadores, antihistamínicos, hipoglucemiantes orales, agentes inductores del parkinsonismo y trastornos del movimiento, alcaloides, etc.). Pues bien, las variaciones hereditarias de estos genes afectan al metabolismo de los fármacos alterando su eficacia y seguridad tal y como explica el doctor Cacabelos: “Por ejemplo, las más de cuarenta variantes alélicas identificadas en el gen CYP2D6 determinan el fenotipode pacientes normo-metabolizadores, hipo-metabolizadores e hiper-metabolizadores. Los normo-metabolizadores son aquellos cuyo metabolismo hepático es normal, con un nivel de biotransformación y metabolización adecuado para los fármacos cuyo metabolismo dependa de las isoenzimas codificadas en el gen CYP2D6. Estos pacientes tendrían una respuesta terapéutica óptima a los tratamientos correspondientes, con efectos secundarios mínimos o inexistentes. Los hipo-metabolizadores son pacientes con defectos enzimáticos asociados a variantes polimórficas anómalas que codifican isoenzimas con actividad deficiente. En esos casos, el fármaco administrado a dosis convencionales no se metabolizaría adecuadamente y se acumularía en la sangre del enfermo disparando reacciones adversas y efectos secundarios importantes, en algunos casos letales. Por el contrario, los hiper-metabolizadores son pacientes cuyo gen CYP2D6 expresa una variante enzimática hiperactiva o cuyo gen se halla duplicado, expresando sobreactividad enzimática, con lo cual un fármaco administrado a dosis convencionales se metabolizaría rápidamente, desapareciendo su acción farmacológica con gran rapidez e impidiendo al enfermo beneficiarse del efecto terapéutico”. Agregaremos que el equipo investigador de EuroEspes ha comprobado que entre un 6 y un 8% de la población española “presenta un genotipo compatible con una pobre respuesta metabólica a fármacos cuya biotransformación enzimática depende de isoenzimas relacionadas con el gen CYP2D6”.

Huelga decir que estos datos ilustran con claridad la importancia de las pruebas farmacogenéticas para optimizar los tratamientos farmacológicos, evitar riesgos –en algunos casos, letales-, reducir toxicidad y rentabilizar recursos económicos. “Por todo ello, la recomendación para el futuro –afirma el prestigioso investigador-es que todo medicamento de metabolismo conocido debería ser sometido a un protocolo farmacogenético con el fin de definir el perfil genómico de los pacientes que mejor podrían beneficiarse de su uso. Con la Farmacogenómica es probable que un medicamento sólo sea aplicable a un 10-30% de la población enferma pero con la salvedad de que habría garantía total de éxito y se evitaría la administración de fármacos innecesarios a aquellos enfermos no sólo que no van a beneficiarse de una medicación sino que además pueden desarrollar reacciones adversas y efectos secundarios moderados o severos debidos a fallos en los sistemas enzimáticos dependientes de los genes relacionados con el metabolismo de los medicamentos. No estamos hablando de cualquier cosa sino, insisto, de la posibilidad de dar el medicamento adecuado a la persona adecuada en la dosis correcta, evitando con ellos efectos secundarios y gastos innecesarios tanto para el ciudadano como para los fondos estatales dedicados a la sanidad. Por tanto, el estudio de esta disciplina es de capital importancia”.

Desde luego. Y más si se tiene en cuenta que bastaría un único análisis genético para obtener la información acerca de nuestro perfil de metabolización de multitud de fármacos a lo largo de nuestra vida. ¿Y cómo se puede obtener esa información? Pues mediante un sencillo test genético. “El test –nos explica Ruth Llovo- se realiza a partir del material genético obtenido de sangre o de epitelio bucal del individuo. Mediante técnicas avanzadas de biología molecular analizaremos si el individuo presenta algún polimorfismo, es decir, alguna mutación en los genes de estudio (los CYP mencionados anteriormente). Una vez realizado el análisis se reportará un informe completo con los resultados del test genético y el listado de fármacos aconsejados. Como se ha dicho, esta información es sumamente valiosa ya que nuestro material hereditario -nuestros genes y sus polimorfismos- permanecerán constantes a lo largo de toda nuestra vida -definiendo nuestro perfil de respuesta a fármacos- a diferencia de otros factores como los ambientales o las interacciones farmacológicas que sí podrán ser modificados”.

Por tanto, se podría decir algo así como que no responde a un tratamiento farmacológico quien quiere sino quien puede de acuerdo con su patrimonio genético. Afortunadamente el desarrollo de técnicas de análisis genético sofisticadas y precisas acorta a pasos de gigante el camino entre el querer y el poder.

UNA DIETA PERSONALIZADA

La investigación genética y sus hallazgos pueden aplicarse también al campo de la Nutrición de muy diversas maneras. Por ejemplo, puede aumentar el valor nutritivo de un alimento, encontrar la forma de reducir la propensión a contraer ciertas enfermedades o elaborar dietas que ayuden a mantenerse sano. Según nos explican los expertos de EuroEspes y deEbiotec los genes definen la susceptibilidad a una enfermedad o a alguna alteración de la salud y los factores medioambientales, como la dieta y el ejercicio, determinan quién entre los que son susceptibles desarrollará la enfermedad. De esta forma, aunque la constitución genética ya está definida desde antes del nacimiento un individuo puede alterar su dieta y su estilo de vida para reducir significativamente su riesgo innato de desarrollar enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares o la diabetes. Y ése es precisamente el objetivo principal de la Nutrigenética y la Nutrigenómica: prevenir, ralentizar o curar ciertas enfermedades crónicas así como aumentar la calidad de vida a través de una nutrición individualizada basada en el conocimiento de las necesidades nutricionales y del genotipo de la persona.“Por un lado -afirma la doctora Llovo-, la Nutrigenética nos ayuda a conocer la influencia de las variaciones genéticas en la respuesta del organismo a los nutrientes y de este modo ofrece la posibilidad de personalizar la nutrición de acuerdo con la constitución genética del consumidor. Por el otro, la Nutrigenómicase podría definir como la influencia de los nutrientes sobre la expresión de los genes y pretende proporcionar un conocimiento genético acerca de los componentes de la dieta que contribuyen a la salud del individuo. Por tanto, podemos concluir que los objetivos de la Farmacogenética(medicina personalizada) y de la Nutrigenética(nutrición individualizada) son similares”.

“Es importante –apunta el doctor Valter Lombardi, director del Departamento de Biotecnología Aplicada de EuroEspes Biotecnologíacambiar la manera de ver la nutrición y sobre todo darse cuenta de que, a pesar de que existen algunos consejos que podemos definir como ‘universales’, el hombre presenta un marcado ‘individualismo’ y en base al aspecto físico, descendencia étnica, circunstancias de vida y climáticas, tipo de trabajo, etc., se necesita buscar el tipo de alimentación más adecuado para cada uno. Para eso se requiere una investigación exhaustiva, con tests diagnósticos avanzados sobre cada persona para establecer cuál es la relación entre el sujeto y los distintos alimentos. Además del test de intolerancias alimentarias, disponemos en EuroEspes de otros tests que nos permiten optimizar la dieta. En este sentido, un buen test genético, cuyos resultados sean interpretados correctamente por un médico experto en este campo, analiza por lo menos una docena de ‘polimorfismos genéticos’, es decir, pequeñas variaciones genéticas propias de cada individuo y que determinan una distinta capacidad de reacción frente al ambiente y a los alimentos que podrían permitir la aparición de determinadas enfermedades y que se podrían prevenir cambiando los hábitos alimentarios de forma coherente al resultado del análisis genético. Esto quiere decir que lo más efectivo es seguir una dieta ‘a medida” elaborada a partir del conocimiento del patrón genético individual que le permita mantener su organismo en las mejores condiciones posibles”

En esta idea abunda el doctor Ramón Cacabelos cuando dice: “De igual forma que la Farmacogenéticay la Farmacogenómicanos permiten optimizar el uso de fármacos en patologías y personas concretas, la Nutrigenéticay la Nutrigenómicanos permiten utilizar adecuadamente los alimentos e incluso la nutrición con fines preventivos y terapéuticos porque ésta puede representar tanto un factor de riesgo como un factor de prevención para determinadas enfermedades en función de las características del genoma. Igual que determinados defectos genéticos dan lugar a enfermedades farmacogenéticas, es posible determinar en base a la estructura genómica de los individuos una amplia cifra de enfermedades nutrigenómicas resultantes de las características del genoma individual que, por ejemplo, nos permitirán explicar desde una perspectiva científica diversas formas de alergia o intolerancia a alimentos. Pero también, por poner otro ejemplo, identificar y secuenciar los genes relacionados con el metabolismo lipídico y cuya alteración determina una dislipemia, una hipercolesterolemia o una hipertrigliceridemia de riesgo para la salud mediante procedimientos nutrigenómicos permitirá determinar las grasas buenas y las grasas malas de la dieta para que el paciente potencial o real pueda consumir las que no le hacen daño y evite aquellas que contribuyen a aumentar el riesgo coronario o aterosclerótico. Lo mismo podría decirse de la discriminación nutrigenómica de pescados y mariscos, plantas y múltiples formas vegetales, a las cuales son intolerantes muchas personas y cuya ingestión les provoca reacciones tóxicas de naturaleza alérgica grave”.

“El conocimiento científico actual –comenta el doctor Lombardi- demuestra de forma cada vez más clara que no existe una alimentación óptima para todo el mundo y que la dieta más adecuada es aquella que mejor se adapta al patrimonio genético individual. Simplemente, la optimización de la nutrición basada en los principios de la Nutrigenómica y la Nutrigenética ayuda a reducir los factores de riesgo de distintas enfermedades y a mejorar la supervivencia”. 

EL NECESARIO CAMBIO DE MENTALIDAD

Queda claro por todo lo dicho que la secuenciación del genoma humano ha proporcionado al mundo de la medicina una nueva visión de la relación existente entre salud y enfermedad ofreciendo la posibilidad de avanzar hacia una medicina más personalizada que tenga en cuenta las diferencias genéticas individuales, las causas moleculares de las enfermedades y la influencia de los factores ambientales –especialmente la alimentación- en el desarrollo de las mismas. El problema es que han de producirse muchos cambios en diversas áreas para que la atención terapéutica personalizada basada en la Farmacogenómica y la Nutrigenómica se convierta en universal y de elección en el quehacer médico y científico. Y es que nuestro sistema sanitario olvidó hace décadas la importancia de la prevención y se convirtió en un sistema meramente curativo –o, más bien, paliativo- y no predictivo o preventivo. “Resulta necesario –asegura Cacabelos- establecer protocolos preventivos para la población. Especialmente para la de riesgo por ser descendientes directos de personas que han padecido o padecen enfermedades degenerativas. De ahí la importancia de promover estudios de Farmacogenómicay Nutrigenómicaque, como creo ha quedado claro en esta conversación, permiten prevenir patologías y optimizar los tratamientos haciéndolos eficaces y seguros porque están hechos a medida del paciente a partir de sus características genéticas. Además la reducción de los efectos secundarios de los fármacos reducirá también el gasto sanitario por los cientos de miles de hospitalizaciones que cada año se producen a causa de las reacciones adversas que originan los medicamentos administrados de forma masiva y en las mismas dosis a todos los pacientes sin tener en cuenta su perfil genético concreto. También la optimización de la nutrición según las pautas marcadas por la información obtenida del genoma ayuda a prevenir y tratar cientos de patologías, especialmente las degenerativas, con lo que las ventajas sociales y sanitarias pero también el ahorro económico sería más que considerables. Y con lo que se deja de gastar se podría seguir investigando”.

Claro que el propio doctor Cacabelos –y con él otros miles de profesionales e investigadores de la salud de nuestro país- reconoce que todas estas formas de progreso científico demandan urgentes cambios en la mentalidad de los propios profesionales, incluyendo médicos, farmacéuticos y personal sanitario así como de las administraciones nacionales e internacionales responsables de la regulación y acreditación de nuevos productos diagnósticos y terapéuticos. Por desgracia, a nadie se le escapa que esos cambios de mentalidad ocurren, en el mejor de los casos, de forma muy lenta, casi desesperante, si se compara con la vertiginosa carrera emprendida por la Genética en su afán por “desnudar” la naturaleza del ser humano y hacerla transparente y comprensible a nuestros ojos.

L. J.

 

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Abril 2007
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