¿Duplica el tiempo de vida la ingesta de fulereno C60 con aceite de oliva?

En junio de 2012 se publicó en Biomaterials un ensayo en el que se cuenta que tras dar a un grupo de ratas fulereno C60 disuelto en aceite de oliva éstas lograron vivir ¡el doble de lo habitual! ¿Por qué? Pues aún se desconoce aunque se achaca a que atenúa notablemente el estrés oxidativo. Y lo logra sin experimentar efecto adverso alguno a la dosis utilizada: 1,7 mg por kilo de peso.  ¿Y qué es el fulereno C60? Pues una esfera de tamaño inferior al nanómetro compuesta por 60 átomos de carbono sobre el que hay ya cientos de estudios publicados y según los cuales posee unas inigualables propiedades físicas, químicas y biológicas de enormes posibilidades en el ámbito de la salud.

FULERENO

El fulereno o fullereno es la tercera forma molecular del carbono además del grafito y el diamante y se trata de una molécula de tamaño inferior al nanómetro compuesta por átomos de carbono que pueden adoptar la forma geométrica de una esfera, una elipsis, un anillo o un nanotubo con estructuras que pueden ser pentagonales, hexagonales o heptagonales. Siendo el más pequeño el C20 -un dodecaedro de 12 pentágonos- y el más grande el C70 -una elipse parecida a un balón de rugby integrada 12 pentágonos y 25 hexágonos- aunque del que vamos hablar dadas sus extraordinarias propiedades es del C60 que consta de 12 pentágonos y 20 hexágonos. Hablamos de una estructura poliédrica convexa de 60 átomos de carbono -por eso se le llama C60- cuyos pentágonos no comparten lado habiendo un átomo de carbono en cada una de las esquinas de los hexágonos y un enlace a lo largo de cada arista; una estructura pues parecida a la de un balón de fútbol que se caracteriza porque repele el agua aunque puede mezclarse en ella si antes es encapsulada -por ejemplo en liposomas- o se une a aminoácidos y otras sustancias. De hecho ya se han desarrollado decenas de compuestos bioactivos que permiten a los fulerenos manifestar afinidad por ácidos nucleicos, proteínas, receptores, péptidos…

Los fulerenos fueron descubiertos en 1985 por Robert Curl, Harold Kroto y Richard Smalley cuando trataban de producir plasma de carbono intentando replicar y caracterizar materia interestelar no identificada recibiendo por ello el Premio Nobel de Química en 1996. Siendo Kroto el que propuso llamar al fulereno C60 buckminster en honor a Richard Buckminster Fuller, arquitecto que diseñó una conocida cúpula geodésica cuya forma es muy parecida.

Cabe agregar que los fulerenos se producen de forma natural durante las combustiones y cuando hay relámpagos pero pueden obtenerse artificialmente haciendo pasar una potente corriente eléctrica entre dos electrodos de grafito próximos en atmósfera inerte apareciendo al enfriarse el arco de plasma de carbono resultante. De hecho empezaron a poder estudiarse cuando empezaron a sintetizarse en grandes cantidades en 1990; siendo en 1993 cuando un grupo de investigadores encabezado por Simon H. Friedman publicó en Journal of the American Chemical Society un trabajo titulado Inhibition of the HIV-1 protease by fullerene derivatives: model building studies and experimental verification (Inhibición de la proteasa del VIH-1 por derivados de fulereno: estudios de construcción de modelos y verificación experimental) en el que se dio a conocer el primer derivado de C60 soluble en agua capaz de inhibir in vitro la actividad de la proteasa del VIH-1.

Desde entonces se han desarrollado innumerables estudios buscando la mejor forma de aprovechar sus propiedades físicas y químicas concluyéndose que el C60 y sus derivados poseen un gran potencial en Biología y Medicina. Es el caso del publicado en 2012 en Biomaterials por un equipo de la Unidad Físico-Química Molecular de la Universidad de Cartago (Túnez) coordinado por Fathi Moussa titulado The prolongation of the lifespan of rats by repeated oral administration of [60] fullerene (Prolongación de la vida útil de las ratas mediante la administración oral repetida de  fulereno C60 según el cual administrar oralmente a ratas C60 disuelto en aceite de oliva (0,8 mg/ml) en dosis reiteradas (1,7 mg/kg de peso corporal) duplica sus años de vida sin efecto adverso alguno. En el experimento los animales fueron sometidos a estrés oxidativo con tetracloruro de carbono y terminaron sufriendo cirrosis hepática dándoseles una esperanza media de vida de 42 meses. Pues bien, a continuación se dio a un grupo -comida aparte- agua (grupo de control), a otro  aceite de oliva y al tercero C60 con aceite de oliva constatándose al terminar que quienes bebieron agua sobrevivieron de promedio 22 meses, los que tomaron solo aceite 26 y los que tomaron las dos sustancias 44. Sin detectarse problema alguno de toxicidad. Resultados que el estudio achacó principalmente «a la atenuación del aumento del estrés oxidativo», es decir, a su capacidad antioxidante; agregando: «Los estudios farmacocinéticos han demostrado que el C60 disuelto es absorbido por el tracto gastrointestinal y eliminado en algunas decenas de horas”. Siendo de destacar que el C60 disuelto en aceite de oliva resulta cien veces más activo que el C60 suspendido en agua ¡a dosis 500 veces menores! Lo que explica que aunque el carbono C6O disuelto en aceite de oliva tiene aún carácter experimental ¡hay quien ya lo está comercializando!

POTENTE ANTIOXIDANTE

En suma, está constatado que el fulereno C60 posee una potente actividad antioxidante y elimina rápidamente radicales libres (electrones). De hecho ya en 1991 P. J. Krusic publicó en Science un trabajo titulado Radical reactions of C60 (Reacciones con los radicales del C60) en el que le considera «el eliminador de radicales más eficaz del mundo».

Catorce años después -en 2005- N. Gharbi publicó en Nano Letters el trabajo Fullerense C60) is a powerful antioxidant in vivo with no acute or subacute toxicity (El fulereno C60 es un poderoso antioxidante sin toxicidad aguda o subaguda) demostrando que es capaz de capturar gran cantidad de radicales por molécula. De hecho logró que ratas pre-tratadas con C60 e intoxicadas posteriormente con tetracloruro de carbono no sufrieran daño hepático.

Cabe añadir que algunos derivados del C60 que sí son solubles en agua son capaces de atravesar la membrana celular e introducirse en las mitocondrias para combatir los radicales libres. Es más, se ha probado in vitro que protegen las células neuronales, hepáticas y epiteliales de las toxinas. E igualmente protegen de la radiación ultravioleta. De hecho se vende ya un producto basado en el C60 comercializado como Radical Sponge que afirma prevenir tanto las lesiones cutáneas que puede causar la radiación ultravioleta como el envejecimiento cutáneo. Sin provocar fotosensibilidad ni dañar las células.

Es más, se ha demostrado que impide la inflamación a que dan lugar las reacciones alérgicas. Un equipo de la Universidad Virginia Commonwealth (EEUU) coordinado por el profesor de Medicina Interna Chris Kepley verificó que la liberación de histamina por los mastocitos al entrar éstos -in vitro- en contacto con alérgenos es ¡50 veces menor! Es más, inhibe entre 30 y 40 mediadores más involucrados en la respuesta alérgica. Probada luego su eficacia en ratones se constató in vivo que sus cuerpos también liberaron mucha menos histamina al entrar en contacto con alérgenos. El trabajo se publicó en 2007 en Journal of Inmunology con el título Fullerene nanomaterials inhibit the allergic response (Los nanomateriales de fulereno inhiben la respuesta alérgica) y en él se añade que puede tener otras aplicaciones terapéuticas: “Hemos identificado una nueva función biológica de los fulerenos que puede representar una forma novedosa de controlar enfermedades dependientes de MC (citopatías mitocondriales) como el asma, la artritis inflamatoria, las enfermedades cardíacas y la esclerosis múltiple”.

Agregaremos que derivados del ácido malónico y del C60 podrían proteger las neuronas corticales del cerebro al impedir a los radicales libres atacar las proteínas de membrana de las cadenas de ácidos grasos. Al menos así lo constató in vitro la investigadora Laura L Dugan con un trabajo publicado en 1997 en Proceedings National Academy Science titulado Carboxyfullerenes as neuroprotective agents (Carboxifulerenos como agentes neuroprotectores) según el cual podría ser un eficaz neuroprotector en muchas patologías.

Concluimos este apartado diciendo que según un trabajo de X. Yang publicado en 2014 en International Journal of Nanomedicine con el título Fullerene-biomolecule conjugates and their biomedicinal applications (Biomoléculas conjugadas de fulereno y sus aplicaciones biomédicas) los conjugados de fulereno podrían ayudar a envejecer más lentamente al proteger globalmente al organismo dada su potente actividad antioxidante. Es más, aseveran que “los polímeros de fulereno podrían usarse en la fabricación de armazones antioxidantes en los tratamientos basados en la ingeniería de tejidos» recordando luego que «por su tamaño nanométrico son capaces atravesar las membranas celulares”.

ANTIINFLAMATORIO EFICAZ 

A lo dicho cabe agregar que el fulereno hidrosoluble impide la degeneración del cartílago y la artritis; al menos así ocurrió cuando se inyectó intraarticularmente en conejos afectados de osteoartritis inducida. Lo constató un grupo de investigadores coordinado por K. Yudoh con un trabajo  publicado en 2007 en Arthritis and Rheumatisme titulado Water-soluble C60 fullerene prevents degeneration of articular cartilage in osteoarthritis via down-regulation of chondrocyte catabolic activity and inhibition of cartilage degeneration during disease development (El fulereno C60 soluble en agua evita la degeneración del cartílago articular en la osteoartritis a través de la regulación negativa de la actividad catabólica de los condrocitos y la inhibición de la degeneración del cartílago durante el desarrollo de la enfermedad). En él no solo se comprobó que el efecto inhibidor depende de la dosis sino que es muy superior cuando el fulereno C60 se combina con hialuronato de sodio.

Seis años después -en 2013- un grupo de investigadores de la Universidad de Virginia dirigido por Li Xudong publicó en Spine Journal el estudio Fullerol nanoparticles suppress inflammatory response and adipogenesis of vertebral bone marrow stromal cells–A potential novel treatment for intervertebral disc degeneration (Las nanopartículas de Fullerol suprimen la respuesta inflamatoria y la adipogénesis de las células del estroma de la médula ósea vertebral: posible tratamiento novedoso para la degeneración del disco intervertebral). Trabajo según el cual la formulación de C60 utilizada inhibía los mediadores inflamatorios y la adipogénesis de las células estromales de la médula ósea vertebral que impiden la llegada de nutrientes a la médula retrasando así la progresión de la degeneración del disco. Añadiendo que podría servir asimismo para tratar la artritis espinal, la mielopatía, la radioculopatía y, por supuesto, el dolor lumbar.

Y en 2016 se publicó en Journal of Nanobiotechnology un trabajo titulado Anti-inflammatory effect of fullerene C60 in a mice model of atopic dermatitis (Efecto antiinflamatorio del fulereno C60 en un modelo de dermatitis atópica en ratones) que encabezó la investigadora rusa Nadezda Shershakova en el que tras inducir en la piel de unos ratones una dermatitis atópica  se les trató con una forma de fulereno C60 soluble en agua durante 50 días -tanto subcutánea (bajo la piel) como epicutáneamente (sobre la piel)- y eso cambió la respuesta inmune de las Th1 -células colaboradoras que generan respuestas contra parásitos intracelulares- y Th2 -las que producen respuestas inmunes contra los parásitos extracelulares- restaurando en gran medida la función de la barrera de la piel. De forma más pronunciada y eficaz cuando se administra de forma epicutánea. 

ÚTIL EN CÁNCER 

Como el lector habitual de la revista sabe la Terapia Fotodinámica se usa hoy para tratar múltiples enfermedades, cáncer incluido. Y para ello utiliza agentes fotosensibilizadores, es decir, fármacos inactivos que pueden administrarse por vía tópica o sistémica y sólo se activan cuando se exponen a la luz de un láser produciendo entonces la producción localizada de especies reactivas de oxígeno citotóxicas (ROS) capaces de causar daño oxidativo a casi todos los tipos de biomoléculas (proteínas, lípidos y ácidos nucleicos) y la muerte de las células tumorales (lea en nuestra web -www.dsalud.com– los artículos La eliminación de tumores malignos mediante la Terapia Fotodinámica, Evgeny F. Stranadko: “La Terapia Fotodinámica es muy eficaz en el tratamiento del cáncer” y Eficacia de la Terapia Fotodinámica en el tratamiento del melanoma que aparecieron en los números 103, 137 y 190 respectivamente).

Pues bien, el fulereno C60 es fotoexcitable por lo que provoca la reacción de oxígeno singlete y aniones superóxidos, especies reactivas que destruyen tumores malignos al llevar a la apoptosis a las células cancerosas, destruir los vasos sanguíneos del tumor impidiendo que se alimente y activando el sistema inmune. Es más, los fulerenos C60 poseen mejores coeficientes de absorción, mayor grado de fotoestabilidad y una respuesta más prolongada a la irradiación que los fotosensibilizadores usados actualmente.

Algo que se constató hace más de 20 años por Y. Tabata mediante un trabajo publicado en 1997 en Japanese Journal of Cancer Research titulado Photodynamic effect of polyethylene glycol-modified fullerene on tumor (Efecto fotodinámico del fulereno modificado con polietilenglicol sobre el tumor). Los investigadores modificaron químicamente el C60 insoluble en agua con polietilenglicol (PEG) -no solo para hacerlo soluble en agua sino también para aumentar su tamaño molecular- y cuando se inyectó por vía intravenosa en ratones que portaban una masa tumoral subcutánea en la espalda el compuesto exhibió una mayor acumulación y una retención más prolongada en el tejido tumoral que en el tejido normal. Es más, demostró poseer un efecto supresor de la masa tumoral más fuerte que el Photofrin.

El examen histológico posterior revelaría que la inyección conjugada más la irradiación luminosa indujo una fuerte necrosis tumoral sin dañar la piel sana subyacente. Y se excretó sin acumularse en ningún órgano. Siendo especialmente significativo que el efecto antitumoral aumentó con el aumento de la potencia de irradiación y la dosis de C60. En suma, pudo constatarse que el C60 modificado con PEG es un buen candidato como fotosensibilizador en la Terapia Fotodinámica.

Algo que confirmó en 2017 D. Franskevych con un trabajo publicado en Nanoscale Research titulado Fullerene C60 Penetration into Leukemic Cells and Its Photoinduced Cytotoxic Effects (Penetración de Fulereno C 60 en células leucémicas y sus efectos citotóxicos fotoinducidos). El objetivo del estudio fue estimar la acumulación de fulereno C60 en células leucémicas e investigar su efecto fototóxico sobre las células leucémicas resistentes a cisplatino concluyendo el estudio: “Los datos obtenidos sugieren que el tratamiento fotodinámico con C60 podría ser una estrategia potencial para restaurar la sensibilidad a la inducción de apoptosis mitocondrial en células leucémicas resistentes a los fármacos”.

Y hay otras presentaciones de C60 que han demostrado en animales buenos resultados en otros tipos de cáncer. Un grupo de investigadores ucranianos encabezado por Svitlana Prylutska publicó en 2011 en Experimental Oncology un ensayo titulado Pristine c60 fullerenes inhibit the rate of tumor growth and metástasis (Los fulerenos C60 prístinos inhiben la tasa de crecimiento tumoral y las metástasis) en el que se trató a dos grupos de ratones con carcinoma pulmonar de Lewis. Pues bien, en el grupo que recibió la dosis soluble de C60 -en dosis de 5 mg/kg- se inhibió el crecimiento de los tumores malignos trasplantados hasta en un 76,5%  y su vida aumentó un 22% estimándose el índice de inhibición de metástasis en el 48%.

Tres años después -en 2014- Prylutska publicaría un nuevo trabajo en Drugs in R&D titulado C60 Fullerene as Synergistic Agent in Tumor-Inhibitory Doxorubicin Treatment (Fulereno C60 como agente sinérgico en el tratamiento con doxorrubicina inhibidora de tumores) cuyo objetivo era comprobar el efecto antitumoral y la actividad enzimática antioxidante en ratones con carcinoma pulmonar de Lewis de C60 combinado con doxorrubicina (Dox), uno de los fármacos anticancerígenos más potentes pero más tóxico ya que genera muchos radicales libres. Estudiándose tanto su acción directa sobre las células tumorales induciendo su muerte como el aumento de la sensibilidad al estrés y su efecto inmunomodulador. Y este fue el resultado: “El Dox (dosis total 2,5 mg/kg) combinado con C60 (dosis total 25 mg/kg) en animales portadores de tumores inhibió el crecimiento tumoral, prolongó las vidas, inhibió la metástasis, aumentó la apoptosis de las células tumorales y fue más eficaz que el tratamiento solo con Doxo. También quedó demostrado que  el daño oxidativo en el corazón y el hígado que provoca Dox al inhibir las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa quedó anulado por la actividad antioxidante del fulereno C60″. 

ANTIMICROBIANO 

Por si lo dicho hasta ahora fuera poco resulta que los fulerenos C60 son antivíricos, antibacterianos y antifúngicos; destruyen in vitro hasta la peligrosa bacteria grampositiva Staphylococcus aureus, la bacteria gramnegativa Escherichia coli, el virus del herpes simple y el citomegalovirus humano. Incluso se están desarrollando «súper-fulerenos». Es el caso de la propuesta de un equipo internacional en el que se encontraban Nazario Martín -catedrático de Química Orgánica y director del estudio-, Antonio Muñoz -investigador de la Universidad Complutense y autor principal, Rafael Delgado -miembro del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre-, Javier Rojo -miembro del Instituto de Investigaciones Químicas, centro mixto del CSIC y la Universidad de Sevilla-. Se publicó en 2016 en Nature Chemistry con el título Synthesis of giant globular multivalent glycofullerenes as potent inhibitors in a model of Ebola virus infection (Síntesis de glicofulerenos multivalentes globulares gigantes como inhibidores potentes en un modelo de infección por el virus del ébola) y en él se plantea la posibilidad de construir una superestructura globular de cuatro millonésimas de milímetro mediante la unión de 13 unidades de C60 y recubrir luego ese andamiaje con el mismo tipo de azúcar que tiene el ébola en su superficie para que la deje entrar: la manosa. La construyeron, la probaron in vitro y demostraron que esa «súper-bola de azúcar» podría ser capaz de frenar el acceso del ébola bloqueando la molécula receptora de lectina DC-SIGN evitando que la célula se infecte.  “Los resultados –explicaría Martin- ponen de relieve el potencial de estas moléculas gigantes como agentes antiinfecciosos. Abren la puerta al diseño y preparación de nuevos sistemas que permitan combatir la infección de patógenos frente a los que terapias actuales no son efectivas o son inexistentes; como en el ébola”.

Terminamos indicando que este mismo año -2018- el investigador croata Tihomir Kovac publicó en AMB Express un trabajo sobre los efectos de los fulerenos C60 en hongos patógenos concluyendo que  pueden evitar la producción de aflatoxinas por el Aspergillus flavus.

Y no es todo porque ahora se está estudiando si pueden usarse para transportar fármacos y genes a través de las membranas celulares o de la piel. A fin de cuentas son como cámaras de aislamiento que permiten transportar hasta átomos inestables y podrían pues utilizarse como agentes de contraste de los aparatos de rayos X y de resonancia magnética. El tiempo dirá cuándo estarán disponibles para la práctica clínica.

Antonio F. Muro

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Octubre 2018
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