Los virus no son siempre patógenos

Un grupo de microbiólogos del Langone Medical Center de la Universidad de Nueva York (EEUU) ha obtenido la primera evidencia sólida de la presencia beneficiosa de virus en el intestino. Y es que durante una serie de experimentos destruyeron la flora bacteriana de varios ratones dándoles antibióticos encontrándose con que los norovirus que luego les introdujeron -considerados responsables del 50% de las gastroenteritis- no solo no agravaban el problema sino que ayudaban a reparar el tejido intestinal dañado por la inflamación y a restaurar las defensas inmunológicas. El descubrimiento apoya la corriente cada vez más numerosa de investigadores que reclama una nueva lectura del papel de los virus en el organismo, especialmente porque el 8% de nuestro genoma es de origen vírico.

Explicar que los virus pueden ser beneficiosos en plena campaña de recogida de beneficios por parte de la industria farmacéutica tras su nueva campaña de terror con motivo del peligrosísimo virus del ébola -ese que no se contagia por vía aérea y se desinfecta con lejía, ozono y hasta simple agua oxigenada- es nadar de nuevo contracorriente pero lo cierto es que cada vez más investigaciones alumbran comportamientos que deberían obligar a los virólogos a replantearse lo poco que aun se sabe de ellos. Porque hasta ahora se nos han presentado siempre como microbios patógenos causantes de numerosas patologías… salvo el Dr. Rike Geerd Hamer que, una vez más, ha demostrado ir por delante de casi todos sus colegas. En realidad pasa con ellos como con las bacterias. Ya explicamos en su día en la revista que los cálculos actuales indican que en la Tierra hay 5 x 1030 bacterias y eso significa que ¡solo en nuestro planeta hay diez mil millones de veces más bacterias que estrellas en el universo! Una cantidad mareante que aun así se queda corta al hablar de los virus porque se calcula que ¡en la Tierra hay entre 5 y 25 veces más virus que bacterias! En otras palabras: si la mayoría de los virus y bacterias fueran patógenos los humanos no duraríamos ni un segundo. De hecho hay en nuestros organismos muchos más virus y bacterias que células. Algo falla pues en nuestra negativa visión sobre los microbios.

Los virus están en todas partes. Se han encontrado bajo el hielo de la Antártida y son capaces de sobrevivir  hasta en nuestros pulmones aunque hasta poco eso se consideraba imposible. Hay virus hasta en el agua de mar; de hecho superan en número a todos los demás residentes del océano juntos por 15 a 1. En una sola gota de agua de mar hay un millón de bacterias; y en un gramo de tierra cuatro millones. Y ahora sabemos que en ambos casos hay ¡entre 5 y 25 veces más virus! Vivimos, en suma, inmersos en un mar de bacterias y virus que son ¡esenciales para el funcionamiento de la vida! De hecho virus y bacterias forman parte de nuestro genoma.

Y si muchos médicos tuercen el gesto cuando se les explica esto es porque ignoran que hay ya miles de investigaciones publicadas que exigen desarrollar un nuevo paradigma científico sobre lo que son y significan los virus y bacterias en la evolución humana. De hecho hace escasas semanas The Scientist eligió como una las 12 afirmaciones más relevantes de 2014 una significativa declaración de Luis Villarreal -exdirector del Centro de investigaciones sobre virus de la Universidad de California en Irvine (EEUU)- efectuada el 27 de octubre pasado al New York Times:Fue el primitivo colectivo viral el que ha hecho la vida autosostenible. Los virus no son sólo agentes amenazantes o molestos parasitarios, son el frente creativo de la Biología, donde las cosas se imaginaron. Siempre lo han sido”.

Llamamiento para que los científicos se replanteen lo que creen saber sobre los virus que lleva ya años planteando el investigador español Máximo Sandín, profesor titular de Biología en la Universidad Autónoma de Madrid hasta su jubilación, como ya explicamos en el artículo que con el título ¿Realmente son las bacterias y los virus responsables de la mayoría de las enfermedades? apareció en el nº 125 (lo tiene en nuestra web: www.dsalud.com): “Poca gente sabe que los virus, que existen en el mar en cifras astronómicas, controlan la base de la pirámide trófica, son un reservorio de información genética e intervienen en procesos biogeoquímicos -entre los que está la contribución a la nucleación de las nubes- y que el genoma de los seres vivos está formado por una suma de genes bacterianos y genes virales. Y menos aún sabe que cuando se secuenció el genoma humano lo que en realidad se secuenció fue sólo la parte codificante de las proteínas y eso es sólo el 1’5% del genoma en el que se han identificado cientos de secuencias de origen bacteriano y miles de elementos móviles y retrovirus endógenos enteros y fragmentarios. El resto, el otro 98,5%, son elementos móviles, virus endógenos, exones, secuencias repetidas… todo de origen viral. Y todo ello lleva a una singular conclusión: ¡son los virus y las bacterias los arquitectos de la vida!” Añadiendo: “Actualmente tenemos datos concretos que indican que la célula eucariota, nuestra célula, es un agregado de bacterias y constituye un sistema complejo en cuya formación han intervenido virus ya que hay características de los cromosomas eucariotas que no son propios de las bacterias. Me refiero a los cromosomas lineales, a los telómeros, que son de origen viral, a la separación de la transcripción de la traslación. Y utilizo la expresión sistema complejo porque es evidente que los fenómenos de la vida son muy complejos y desde su mismo origen se produjeron por adicción de paquetes completos de información, de genes y proteínas (muchas de éstas también de origen viral)” Terminamos este comentario aclarando que para Sandín el mecanismo fundamental de la evolución no es pues la mutación aleatoria ni la selección natural sino la integración de virus en genomas ya existentes (las personas interesadas en profundizar en este tema pueden visitar su web personal cuyo título es de por sí significativo: www.somosbacteriasyvirus.com/index.html).

VIRUS QUE MEJORAN EL SISTEMA INMUNE

Pues bien, nuevas investigaciones publicadas en los últimos meses de 2014 abundan en la misma dirección. En noviembre pasado un equipo de microbiólogos del NYU Langone Medical Center de Nueva York (EEUU) encabezado por el doctor Ken Cadwell publicó en Nature un trabajo titulado An enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria (Un virus entérico reemplaza la beneficiosa función de las bacterias comensales) en el que los investigadores se muestran convencidos de haber conseguido la primera evidencia sólida de que también los virus juegan en el intestino un papel importante en el mantenimiento de la salud y la lucha contra las infecciones; similar al de las bacterias intestinales que allí habitan y forman parte del microbioma (lea al respecto en nuestra web –www.dsalud.com– los artículos que con los títulos Ha empezado a descifrarse el ADN de las bacterias que viven en nuestros cuerpos y El microcosmos de la salud surge como nueva disciplina: la Microbiótica aparecieron en los números 154 y 178 respectivamente).

Tras dos años experimentando con ratones cuya flora intestinal se destruyó con antibióticos el equipo del NYU Langone Medical Center constató que si luego se les infectaba con el norovirus murino común (MNV) ¡ésta se reparaba! Un resultado completamente inesperado. “Es importante destacar que la infección por MNV -explican los investigadores– compensa el efecto perjudicial de un tratamiento con antibióticos en modelos de lesión intestinal e infección bacteriana patógena. Y estos datos indican que los virus eucariotas tienen la capacidad de apoyar la homeostasis intestinal y la forma de inmunidad de la mucosa de manera similar a las bacterias comensales”.

Es decir, el MNV se inoculó en ratones criados sin las bacterias intestinales normales con un sistema inmune e intestinos poco desarrollados dada la falta de estímulos bacterianos y de nutrientes adecuados. De hecho carecían de células T y B y sus vellosidades intestinales encargadas de absorber nutrientes estaban retraídas y eran menos consistentes que las de los ratones normales. Lo inesperado es que tras ser infectados con el MNV y mantenerlos aislados a fin de que no pudieran estar expuestos al contagio de otros gérmenes ¡sus lesiones intestinales desaparecieron restaurándose casi por completo su sistema inmune! Y resultados similares se lograron en ratones normales a quienes se infectó con MNV pero cuyo microbioma intestinal había sido arrasado recientemente por un tratamiento con antibióticos. Los niveles en sangre de células T se duplicaron y los anticuerpos de células B fueron detectables tanto en ella como en muestras de tejido intestinal.

Pruebas adicionales confirmarían que la curación conseguida a través del MNV se basó en el aumento de la señalización del sistema inmune por proteínas de interferón tipo 1 antivirales confirmando así el papel clave de ese virus para activar la respuesta inmune.

En otra serie de pruebas los investigadores dieron a ratones normales sanos antibióticos para reducir su población bacteriana, infectaron luego a parte con el MNV y a continuación alimentaron a todos con un producto químico tóxico. Pues bien, los infectados con el norovirus perdieron menos agua por las diarreas y aun así acumularon menos líquido, tuvieron menos daños en los tejidos del intestino y las vellosidades y vivieron más tiempo.

Nuestra investigación -manifestaría Ken Cadwell- ofrece datos convincentes sobre la relación de apoyo mutuo entre los virus y las bacterias en el intestino del ratón y sienta las bases para una mayor investigación sobre cómo el viroma apoya al sistema inmune; lo que probablemente pueda también aplicarse a los seres humanos”. Añadiendo: “Sabemos desde hace mucho tiempo que las personas se infectan continuamente con virus y bacterias y no por eso enferman. Y ahora tenemos la evidencia científica de que no todas las infecciones virales son malas y de que a veces pueden ser beneficiosas de la misma forma que sabemos que muchas infecciones bacterianas son igualmente buenas para la salud”.

LOS RETROVIRUS Y LOS LINFOCITOS B

Como el lector sabe uno de los tipos de virus con peor fama son los retrovirus -virus cuyo genoma está constituido por ARN en lugar de ADN- a los que se consideran responsables de algunos tipos de cáncer y uno de ellos, el VIH -según la teoría oficial comúnmente aceptada- del SIDA. Asimismo se sabe que para infectar una célula los retrovirus convierten su ARN en ADN merced a una enzima denominada transcriptasa inversa que luego insertan en el ADN de la nueva célula. Lo que en caso de ser ésta una célula germinal (óvulo o espermatozoide) puede hacer que ese ADN pase a formar parte del nuevo ser.

Lo que no se conoce tanto es que en realidad alrededor del 45% del ADN de una persona ¡es de origen retroviral! Y que algunos de los retrovirus mejor conservados se denominan retrovirus endógenos (ERV) siendo secuencias derivadas de pasadas infecciones que han pasado a formar parte permanente de nuestro genoma constituyéndose en un mecanismo imprescindible de la evolución.

Pues bien, en un reciente trabajo –MAVS, cGAS and endogenous retroviruses in T-independent B cell responses (MAVS, cGAS y retrovirus endógenos en la respuesta de las células B a antígenos T-independientes)– publicado en Science a finales de diciembre de 2014 investigadores de la UT Southwestern Medical Center de Dallas (EEUU) y del Instituto Karolinska de Estocolmo (Suecia) han desvelado que los retrovirus endógenos juegan un papel fundamental en la defensa inmunológica del organismo contra las bacterias y otros virus patógenos comunes.

La mayoría de los científicos se ha acostumbrado a la idea de que los retrovirus son generalmente perjudiciales -explica el Premio Nobel Bruce Beutler, profesor y director del UT Southwestern’s Center for the Genetics of Host Defense y supervisor del trabajo- pero nosotros hemos encontrado que los retrovirus endógenos cumplen al menos una función beneficiosa crítica para la producción de anticuerpos protectores”.

En el artículo los investigadores señalan que la respuesta de las células B del sistema inmune a los antígenos T-independientes tipo 2 (TI-2) -antígenos poliméricos como los polisacáridos de las bacterias y virus- depende de retrovirus endógenos para producir rápidamente anticuerpos protectores.

El equipo supervisado por Beutler examinó un gran número de ratones mutantes -cada uno con diferentes defectos en los genes relacionados con la inmunidad- para observar qué fallaba en cada caso en la producción de los anticuerpos que se espera respondan a los conocidos antígenos TI-2 y resultó que éstos estimulan a los retrovirus endógenos presentes en todo el genoma de las células B a producir una amplia gama de ARN que son, por transcripción inversa, transcritos en el ADN iniciando un proceso que acaba provocando que las células B se mantengan activas, proliferen y produzcan los anticuerpos. “Parece – explicaría el doctor Ming Zeng, autor principal del estudio e investigador del Center for the Genetics of Host Defenseque la capacidad del retrovirus para activar las células B es fisiológica e imprescindible: tiene que pasar para que este tipo de respuesta de anticuerpos-T independiente ocurra”.

De hecho el equipo demostró que el tratamiento de ratones con fármacos que inhiben la transcriptasa inversa no sólo reduce el ADN derivado de los retrovirus endógenos sino también la producción de anticuerpos inducidos por antígenos TI-2. Interesante hallazgo que tiene una lectura clínica muy significativa porque sugiere que si el mecanismo hallado es similar en humanos entonces los millones de personas que están siendo tratadas de supuestas infecciones por el denominado VIH con terapias farmacológicas de combinación, con inhibidores de la transcriptasa inversa, podrían tener problemas. Así lo ha señalado Didier Trono, profesor de Virología y Genética en la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (Francia) al comentar el trabajo del equipo de Beutler: “Podrían ser incapaces de responder a una amplia variedad de antígenos y, por tanto, ser susceptibles a las infecciones”.

En suma, contemplar los retrovirus desde esta nueva perspectiva obliga a cambiar el enfoque teórico sobre el significado y funciones de los retrovirus endógenos en la salud humana tal y como adelantó el profesor Carlos Sentís, genetista de la Universidad Autónoma de Madrid en su artículo Retrovirus endógenos humanos: significado biológico e implicaciones evolutivas en el que afirma: “La concepción de que los retrovirus endógenos son secuencias constitutivas de  nuestro genoma que realizan diferentes funciones celulares y fisiológicas y no parásitos egoístas que sólo pueden causar problemas -es decir, enfermedades- puede cambiar alguno de los planteamientos que se están utilizando en el manejo de los retrovirus y las enfermedades retrovirales en biomedicina. En primer lugar, la utilización de agentes antirretrovirales inespecíficos en el tratamiento de enfermedades como el SIDA puede, además de detener la replicación del VIH, alterar las funciones normales desempeñadas por los retrovirus endógenos. Por un lado, los análogos de base, como el AZT, impiden la replicación de los retrovirus exógenos infectivos pero pueden activar los retrovirus endógenos en tejidos o momentos donde no deberían expresarse -como sucede con otros productos similares- y pueden interferir con sus funciones normales ya que inhiben la transcriptasa inversa en aquellos tejidos donde su función es necesaria. Que es el caso, al parecer, de las células B”.

Luego si además de provocar enormes y dramáticos efectos secundarios resulta que estas terapias pueden estar deprimiendo la respuesta inmune a las infecciones oportunistas mediada por los linfocitos B, ¿qué razón hay para seguir manteniendo este tipo de tratamientos?

Para Beutler la explicación a cómo los retrovirus endógenos ha podido adquirir un papel tan fundamental en la evolución estriba en que “una vez que los elementos retrovirales se convierten en parte del genoma actúan bajo selección positiva en beneficio del anfitrión. Así parece que ocurrió al menos en las células B y se ha convertido en una parte integral del mecanismo de señalización del receptor de células B”.

EL ESTADO MÁGICO

En suma, ¿cuál ha sido la participación real de los retrovirus en nuestra evolución? Evidentemente estamos aún lejos de conocer la respuesta pero, como vemos, poco a poco se va desvelando. En todo caso y a fin de completar el cuadro que hemos esbozado queremos a referirnos a otro trabajo titulado Embryonic stem cell potency fluctuates with endogenous retrovirus activity (La potencia de las células madre embrionarias fluctúa con la actividad de los retrovirus endógenos) realizado por un equipo de científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos de La Jolla (California, EEUU) dirigido por Samuel L Pfaff y publicado en Nature que podría resultar muy significativo; sobre todo para la utilización de células madre en el tratamiento de enfermedades complejas como el alzheimer o las enfermedades cardiovasculares.

Como se sabe las células madre embrionarias pueden ser inducidas -en las circunstancias adecuadas- a convertirse en células especializadas; por ejemplo, en células de piel o en células pancreáticas. Y es que en las etapas iniciales del desarrollo -cuando un embrión contiene de cinco a ocho células- las células madre son totipotentes, es decir, pueden convertirse en cualquier tipo de célula. Luego, entre los 3 y 5 días, el embrión se convierte en una bola de células llamada blastocisto y sus células madre son ya pluripotentes; lo que significa que no pueden dar lugar por sí mismas a nuevos individuos pero sí a cualquier tipo de tejido y órgano. Cabe añadir que para que las células lleguen a diferenciarse deben activarse en su interior determinados genes. Pues bien, el equipo coordinado por Pfaff ha descubierto que en esas primeras etapas de desarrollo del embrión las células madre pasan por una fase que han denominado “estado mágico” durante el cual una batería de genes esenciales se activa para definir la potencia celular; es decir, la capacidad de una célula genérica para diferenciarse o desarrollarse en una célula con funciones especializadas. Y que en ese “estado mágico” las células madre embrionarias son también totipotenciales. Los investigadores llevaron a cabo la secuenciación de ARN con una nueva tecnología que permite controlar qué genes están activos en ovocitos inmaduros de ratón y embriones en fase de dos células a fin de identificar los genes que se activan justo antes e inmediatamente después de la fecundación descubriendo una secuencia vinculada a este estado privilegiado de totipotencia ¡que es activada por retrovirus! En todo caso de momento son aun muchas las incógnitas porque no saben ni cómo ni por qué se activan esos retrovirus durante esa breve ventana del desarrollo embrionario ni por qué activan un grupo de genes en unas células madre embrionarias y no en otras. “Utilizando en su beneficio retrovirus –explicaría Pfaff- esas células revirtieron a un estado más plástico y, por tanto, de mayor potencial de desarrollo. Es aún pronto para saber si ese ‘estado mágico’ es el momento oportuno para cosechar células madre embrionarias con fines terapéuticos pero al forzar a las células a ese estado privilegiado los científicos podrían ser capaces de identificar los genes que ayuden a generar los tipos de tejido a producir”.

En fin, como hemos esbozado queda mucho por aprender sobre nuestra interacción con los virus aunque el enfoque cambiaría por completo admitiendo que en realidad no estamos constituidos solo por células sino también por virus y bacterias. ¿Y entonces por qué hay virus patógenos? La respuesta quizás esté en el planteamiento que desde hace años defienden biólogos como Máximo Sandín: “Si nos molestamos en recopilar el abundante y creciente número de informaciones sobre las actividades biológicas de los virus y las situamos en un contexto evolutivo comprobaremos que no son excepciones sino la norma y la explicación racional de muchos fenómenos fundamentales en la evolución: la formación de los genomas, el control del desarrollo embrionario, la formación de la placenta, el control del funcionamiento del aparato digestivo… Esto debería hacernos ‘repensar’ la condición de los virus. Si la inmensa mayoría son esenciales para los organismos y los ecosistemas habrá que plantearse por qué algunos (muy minoritarios) son patógenos. Y quizás lleguemos a la conclusión de que, al menos en muchos casos, los hemos hecho patógenos los seres humanos con nuestras actividades irresponsables. Si pensamos en cómo se han fabricado las primitivas vacunas -y muchas modernas- cultivando los supuestos virus patógenos -los tejidos enfermos emiten partículas virales- en tejidos animales repletos de virus endógenos es muy posible que los virus ‘híbridos’ producidos por esta torpe metodología sean los responsables de muchas epidemias modernas. En definitiva, parece necesario replantearse la verdadera condición de los virus y su lugar en la naturaleza”.

Antonio F. Muro

Este reportaje aparece en
179
Febrero 2015
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