Proyecto para desarrollar una “vacuna” que detenga el alzheimer

El Proyecto MimoVax aprobado con el objetivo de desarrollar una “vacuna” para tratar el Alzheimer realizado con fondos de la Unión Europea comienza a dar sus frutos. En él participan seis instituciones alemanas y austriacas junto a una española: EuroEspes. El trabajo se centra en desarrollar un producto basado en una serie de péptidos sintéticos bautizados como mimotopos que permita disolver las placas de proteína beta-amiloide que se acumulan en el cerebro para intentar detener o ralentizar el deterioro cerebral sin afectar a la proteína precursora del amiloide (APP) y evitando las reacciones inmunológicas mediadas por las células T autorreactivas que pueden dañar aún más al enfermo. Paralelamente, un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (EEUU) acaba de confirmar que el Ácido Docosahexaenoico -un omega-3- previene la aparición del Alzheimer.

Mientras un grupo de científicos europeos busca una solución al Alzheimer una vez la patología se ha manifestado a fin de intentar detener o al menos ralentizar su avance otro grupo estadounidense investiga qué lo provoca para intentar evitar que aparezca.

El primer intento -bautizado como Proyecto MimoVax- se ha presentado como una “vacuna” pero en realidad no es tal. Una vacuna consiste, per se, en inocular una sustancia dañina -es decir, patógena- en muy pequeñas dosis para que el organismo fabrique los anticuerpos idóneos que le permitan combatirla y luego “memorice” esa información por si un día el paciente se expone a esa sustancia y se contagia. Y lo que aquí se busca no es prevenir la aparición el Alzheimer sino bloquear su avance e intentar detenerlo si se manifiesta. Una iniciativa en todo caso loable mientras no se esté seguro de qué provoca el Alzheimer.

En España el grupo de investigadores que colabora en ello está coordinado por el doctor Antón Álvarez, experto en Neurofarmacología y miembro del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, institución pionera en la búsqueda de tratamientos para esta enfermedad que dirige el doctor Ramón Cabelos. Trabajo que se coordina con el que paralelamente están desarrollando otras seis entidades de Alemania y Austria.

Actualmente se sabe que en muchos enfermos hay una acumulación excesiva y anormal de glicoproteínas con una estructura típica denominada amiloide que forman placas y que hoy se clasifican según se distribuyen en el organismo. Y así, pueden estar localizadas en un sólo órgano o afectar a varios (se dice entonces que la patología es sistémica). A ese fenómeno se le conoce en general como amiloidosis, se ignora qué lo causa y se dice que la patología es primaria si no está relacionada con otras enfermedades y secundaria en el caso de que sí lo esté. Por ejemplo, con enfermedades infecciosas crónicas como la osteomielitis, la tuberculosis o la lepra o con procesos inflamatorios crónicos como la artritis reumatoide. Pues bien, la amiloidosis asociada a la enfermedad de Alzheimer la provocan péptidos de distintos tamaños aunque las variantes más numerosas son las que tienen cadenas de 40 o 42 aminoácidos. Y son péptidos que en algún momento experimentan cambios que alteran su composición química dando lugar a la presencia de fragmentos que resultan altamente tóxicos para el cerebro.

Bien, pues tales fragmentos son los que quieren eliminarse mediante el proyecto MimoVax. ¿Cómo?Pues utilizando una tecnología desarrollada por la empresa biotecnológica austriaca Affiris que permite desarrollar péptidos sintéticos a los que se ha denominado mimotopos y que son muy parecidos. La idea es inyectar en el organismo esos péptidos sintéticos para que provoquen la reacción del sistema inmune y éste genere anticuerpos específicos contra ellos… pero sin atacar las proteínas naturales. Y se espera que de esa manera las placas características del Alzheimer se disuelvan sin dañar ni afectar a la proteína precursora, lo que si resulta imprescindible.

Cabe agregar que la primera fase ya se ha cumplido y tras un último examen se han seleccionado de entre los 30 mimotopos creados para desarrollar la vacuna tres que tienen sólo entre 4 y 6 aminoácidos. De hecho ya han sido testados en animales transgénicos modificados para padecer Alzheimer y han demostrado ser capaces de generar anticuerpos específicos que actúan como disolventes y rompen las placas de beta-amiloide permitiendo que el organismo las elimine. Sin dañar ni afectar a la proteína precursora. Lo que comienza ahora pues es la segunda fase: la valoración de posibles efectos secundarios, su toxicidad en personas. Algo que empezará a hacerse clínicamente a finales de año. Y de ello hemos hablado con el doctor Antón Álvarez.

¿Puede decirse que el proyecto MimoVax es el más importante desarrollado hasta hoy en la búsqueda de tratamientos para el Alzheimer?

-Yo diría que sí. La vía de la vacunación pasiva, que consiste en la introducción desde el exterior de anticuerpos para que ataquen las placas de beta-amiloide, parece que se encuentra con el problema de que una vez disuelto se acumula en los vasos sanguíneos y acaba provocando hemorragias cerebrales. La segunda fase, en cuya investigación colaboramos en Euroespes, es por ello la de la vacunación activa. La idea es desarrollar una vacuna que provoque que el sistema inmune ataque las formas más resistentes a la disolución. Y la llamamos vacuna porque parte de los principios técnicos y científicos de una vacunación pero la realidad es que no estamos hablando con ello de prevención sino, en el mejor de los casos, de una herramienta para un tratamiento que evite que la patología adquiera mayor relieve o, incluso, que se paralice su progresión. De momento la curación, una vez la enfermedad ha mostrado sus primeros síntomas, parece imposible ya que las neuronas perdidas no pueden recuperarse.

Aunque quizás en el futuro también se pueda utilizar preventivamente. Insisto: si finalmente el proyecto acaba teniendo el éxito que esperamos. Algo en lo que confiamos porque disponemos ya de una técnica que nos permite medir in vivo la carga total de beta-amiloide depositada en el cerebro de un paciente. Es un PET que nos permite detectarlo muchísimo antes. En los últimos estudios que hemos hecho se ha llegado a detectar en concentraciones significativas en personas de poco más de treinta años. Esto nos permitirá algún día fijar la cantidad de beta-amiloide que hace necesaria la aplicación de la vacuna antes de que se manifiesten los primeros síntomas.

-¿Existe consenso científico sobre la causalidad de la proteína beta-amiloide en el Alzheimer?

-El conocimiento actual sobre la enfermedad nos lleva a pensar que la beta-amiloide es el factor clave en el desarrollo de la enfermedad. A medida que se va depositando más beta-amiloide se dañan las conexiones entre las neuronas. Y una de las funciones a las que primero afecta es a la memoria porque es precisamente en esas conexiones entre las neuronas y las espinas dendríticas donde reside la memoria. A medida que se va depositando más beta-amiloide progresa la enfermedad, más neuronas mueren y, por tanto, aparecen más síntomas. ¿Qué ocurre? Que la acumulación del beta-amiloide no empieza cuando la enfermedad se hace evidente sino que comienza a depositarse mucho antes. Y ahora, gracias a la técnica PET que he comentado, lo sabemos. Hay personas con cantidades importantes de beta-amiloide en el cerebro que aún no padecen la enfermedad.

Mire, las proteínas beta-amiloides las genera el propio organismo a partir de una proteína precursora: la proteína APP. Lo que ocurre es que la APP es cortada fundamentalmente por tres enzimas llamadas secretasas. Una de ellas es la alfa, la “normal”, digamos que la “sana”, y produce APP alfa a partir de la APP. Se trata pues de un amiloide beneficioso. Sin embargo, las otras dos secretasas, la beta y la gamma, dan lugar a la llamada ruta amiloidogénica, produce los beta-amiloide 40 y 42 en cantidades más grandes que tienden a agregarse y el organismo se ve incapaz de eliminarlas. Sin embargo el peligro no radica en las placas en sí. Las placas no son sino “basureros” donde se depositan las proteínas beta-amiloide sobrantes aunque eso produce inflamación en las zonas circundantes pero lo realmente interesante es que una o dos moléculas no resultan peligrosas… hasta que se unen formando polímeros. Es en ese momento cuando aparecen unas fibrillas que son las que resultan altamente tóxicas y responsables de la muerte neuronal.

-¿Y se conoce por qué el organismo genera más beta que alfa?

-Todavía no. En unos casos el origen parece ser genético. Hay mutaciones que dan lugar a ello pero explican muy pocos casos. Después están los casos no genéticos que son la gran mayoría y en ellos se producen los mismos efectos, aún no habiendo mutaciones. El mecanismo último no lo sabemos. Hay una serie de hipótesis pero de momento nada es seguro. Posiblemente haya detrás otros factores genéticos que desconocemos. Lógicamente hay otras enzimas que influyen en la producción del beta-amiloide y posiblemente alteraciones genéticas indirectas pueden estar provocando que se promueva la vía amioloidogénica en vez de la vía natural.

-La vacuna actual en desarrollo tuvo un precedente en el año 2000 que entonces fracasó. ¿Se han solucionado los problemas que surgieron entonces?

-La idea inicial fue utilizar el amiloide, por su naturaleza proteínica, como una vacuna. Dar el amiloide desde fuera, pegarle una sustancia que provoque que el organismo produzca anticuerpos para atacar al beta-amiloide que tenemos en exceso. El intento de producir una vacuna fracasó porque producía encefalitis en los pacientes tratados. Al dar el beta-amiloide completo, que es una proteína muy larga con la misma secuencia que contiene la proteína precursora, quedaba abierta la posibilidad de que la proteína precursora fuera atacada lo cuál no es nada bueno. Además, al ser una proteína muy grande se produjo la activación de las células T, citotóxicas, razón por la que se produjeron las encefalitis.

Nuestro siguiente planteamiento fue entonces encontrar la forma de inducir los mismos anticuerpos que atacan al beta-amiloide pero que no tuvieran capacidad para atacar a la proteína precursora, ni provocaran encefalitis por activación de los linfocitos T. Es decir, activar los linfocitos Bpara que produzcan anticuerpos pero no los linfocitos T que pueden producir reacciones tóxicas.

Esa fue la idea. Nos apoyamos en la tecnología de mimotopos y buscamos en los bancos de proteínas y péptidos sintéticos aquéllos que pudieran actuar de alguna manera como antígenos para que, al ser reconocidos por el organismo, éste produzca anticuerpos que ataquen al beta-amiloide, que funcionen como un señuelo en vez de utilizar el original. Lógicamente el anticuerpo siempre va a ser específico con lo cual no vamos a tener el mismo tipo de anticuerpo que el producido con la proteína original. Este proceso de búsqueda se inició ya hace aproximadamente tres años por la compañía austriaca Affiris y después de muchas selecciones hemos escogido finalmente tres mimotopos, de entre 4 y 6 aminoácidos, que son los que emplearemos en las pruebas de la vacuna.

-¿Con la selección de estos péptidos sintéticos se ha cubierto con éxito la primera fase del proyecto?

-La primera fase, por decirlo así, sí. Ya tenemos los antígenos capaces de generar anticuerpos específicos que ataquen y actúen de disolvente sobre unas formas bastante comunes del beta-amiloide, trozos de beta-amiloide unidos a piroglutamato que atrapan a otras formas de beta-amiloide hasta formar grandes conglomerados, depósitos muy difíciles de eliminar. Y ya se ha visto en animales que producen anticuerpos de forma muy fácil y también que esos anticuerpos reconocen al beta-amiloide y no a la proteína precursora. Ahora estamos en la fase de ver la toxicidad de estos productos desarrollados para iniciar a finales de este año, aproximadamente, las primeras pruebas en pacientes con Alzheimer.

-Se le ve muy esperanzado…

-En principio va a ser un avance, sea cual sea el resultado final en cuanto a eficacia. Con independencia de que ésta sea la vacuna o no, nos va a permitir conocer muchas cosas. Llegue o no a ser un medicamento comercializado. Además creemos, por los datos de que disponemos ahora, que vamos a estar ante un producto seguro.

La duda en estos momentos es cuán eficaz va a ser y eso no lo podemos resolver. Primero, porque en personas mayores el sistema inmune responde peor y a lo mejor la vacunación no es efectiva en todos los casos, no se generan los suficientes anticuerpos. En todo caso sería un problema menor ya que tenemos formas de hacer que aumente la respuesta inmunológica. Y segundo, una vez que se consiguiera la respuesta está por ver cuán beneficiosa será para los pacientes. En base a los pacientes del estudio previo podemos decir que a pesar de que la anterior vacuna fracasó y es tóxica hay pacientes que cuatro años después de la vacunación siguen con sus anticuerpos dispuestos a atacar las placas de beta-amiloide cuando estas se constituyan. En realidad las expectativas son buenas, muy esperanzadoras.

-¿Puede ser la “solución” al Alzheimer?

-No, ésta no va a ser la “solución” a la enfermedad del Alzheimer. Lo sabemos y no engañamos a nadie. Si eliminamos las placas de beta-amiloide lo que conseguiremos sobre todo es mejorar mucho la calidad de vida de los pacientes. Ahora bien, si logramos detener la progresión de la enfermedad durante “x” años en un paciente en el que el Alzheimer se está iniciando éste probablemente pueda seguir llevando una vida prácticamente normal, algo que ahora es impensable. Y con la vacuna creemos que se logrará. Esto nos llevará, en el mejor de los casos, a la necesidad de chequear el beta-amiloide mucho antes y comenzar a utilizarlo preventivamente. Esa es la fase en la que todo el mundo está pensando pero nadie lo dice porque no conviene hablar de más hasta que se tengan de verdad resultados, algo que funcione. Después tendremos que empezar a hacer estudios controlados para conocer la cantidad de beta-amiliode que da paso a la enfermedad. Hasta que ésta se exprese puede haber alguien que tenga mucho beta-amiloide y no llegue a padecerla. Los datos que tenemos hasta ahora, sin embargo, nos indican que si acumulas mucho beta-amiloide y vives lo suficiente acabarás padeciendo la enfermedad.

-¿De qué plazos hablamos?

-Si todo va bien en el 2009 habremos acabado la fase I e iniciado la fase II. Es decir, en el horizonte de tres cuatro años podríamos tener la certeza de haber acertado.

PREVENIR MEDIANTE LA NUTRICIÓN

La verdad es que se agradece encontrar científicos e instituciones que hablen con tanta sinceridad. No es habitual en la actualidad. Por nuestra parte debemos recordar, mientras llega la vacuna, que los defensores de la medicina natural llevan tiempo criticando por ineficaces los fármacos utilizados en la actualidad frente al Alzheimer (vea en nuestra web -www.dsalud.com- lo publicado en los números 77 y 89) y defendiendo la apuesta de la prevención a través de la nutrición y los suplementos ortomoleculares. Y que puede ser el mejor camino parece apuntalarlo un estudio que acaba de aparecer titulado El Ácido Docosahexaenoico, ácido graso Omega-3, incrementa la SorLA/LR11, una clase de proteínas con expresión reducida en la enfermedad de Alzheimer. Relación con la Prevención de la enfermedad de Alzheimer– que ha publicado en el Journal of Neuroscience un grupo de investigadores de la Universidad de California de San Diego(EEUU) que confirma el efecto protector del aceite de pescado frente al Alzheimer asegurando además haber identificado el mecanismo de acción.

El estudio resalta el papel de los ácidos grasos Omega 3 en la prevención de la enfermedad -a través de la dieta o de suplementos- como un “arma” accesible y barata que puede retrasar o prevenir el Alzheimer (recordamos que ya nos hemos hecho eco en varias ocasiones de los beneficios de los ácidos grasos para el cerebro y, más concretamente, de los Omega 3 en la lucha contra el cáncer).

Greg Cole, profesor de Medicina y Neurología en la Escuela David Geffen y director asociado del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la citada universidad, señala en él que el ácido graso omega-3 Ácido Docosahexaenoico (DHA) aumenta la producción de una proteína la LR11- que se encuentra en niveles muy reducidos en los enfermos con Alzheimer y que es conocida por destruir la proteína beta-amiloide que forma la placas asociadas con la enfermedad. Los investigadores piensan por ello que si tener altos niveles de LR11 previene la formación de placas los bajos niveles en pacientes son un factor clave en el origen de la enfermedad.

Los investigadores examinaron los efectos del aceite de pescado -o de su componente DHA– en múltiples sistemas biológicos y administraron el aceite a través de la dieta o añadiéndolo directamente a las neuronas cultivadas en laboratorio. Pues bien, Cole asegura haber encontrado “incluso a bajas dosis de DHA, un aumento de los niveles de LR11 en las neuronas” Y que “un aumento en la dieta de DHA incrementa ese nivel de LR11 en los cerebros de las ratas o ratones de más edad que habían sido genéticamente alterados para desarrollar la enfermedad de Alzheimer”.

Para constatar que los beneficios del DHA no se limitan a las células animales los investigadores confirmaron en cultivos que tienen el mismo efecto en las células neuronales humanas.

Según el investigador norteamericano años de investigación han demostrado que el DHA es el más abundante de los ácidos grasos esenciales en el cerebro y que es fundamental para su desarrollo, sobre todo en la etapa fetal e infantil. Los estudios también han vinculado bajos niveles de DHA el cerebro con el deterioro cognitivo.

Ante tan claros resultados los Institutos Nacionales de Salud han decidido emprender un ensayo a gran escala con pacientes para valorar la importancia del DHA en enfermos de Alzheimer. Cole piensa, sin embargo, que proporcionar DHA a quienes ya padecen la enfermedad quizás no permita resolver su problema.

Cole confía en que los INH se decidan a realizar un gran ensayo clínico de prevención en las primeras etapas de la enfermedad con aceite de pescado se haga pronto, “especialmente –afirmaría- porque es poco probable que una empresa farmacéutica lo haga ya que el aceite de pescado en forma de píldoras es accesible y barato”. En otras palabras, que no van a financiarlo nunca porque no es negocio.

Francisco San Martin

 

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102
Febrero 2008
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