Cuestionan la eficacia de los fármacos para el alzheimer

Durante el congreso celebrado en Australia el pasado mes de abril con el título La mercantilización de las enfermedadestres miembros del Centro Nacional de Epidemiología del Instituto de la Salud de Roma, Marina Maggini, Nicola Vanacore y Roberto Raschetti, analizaron la eficacia los inhibidores de la colinestarasa llegando a la conclusión de que su consumo por los enfermos de Alzheimer y de una amplia variedad de tipos de demencia y deterioro cognoscitivo no se justifica. Sencillamente porque no hay evidencias científicas que respalden la eficacia que se les presupone.

Son cada vez más las personas en todo el mundo que se niegan a permanecer en silencio ante el intento de convertir la salud de la población en un mero objeto de compra-venta al servicio de puros intereses económicos. El tema no es nuevo, muchos lo avisan desde hace tiempo y hay ya obras extensas en las que sus autores denuncian abiertamente las numerosas mentiras y manipulaciones de la gran industria farmacéutica. Son los casos de La mafia médica de Ghislaine Lanctôt, Contra Hipócrates-Los siete pecados capitales de la industria de la salud de Kart Langbein y Bert Ehgartner, Los inventores de enfermedades de Jörg BlechMedicamentos que matan de Ray Moynihan, entre otras muchas obras. Solo que hasta este año las voces críticas no se habían reunido nunca como acaba de suceder en el congreso celebrado en Newcastle (Australia) del 11 al 13 de abril pasados, evento en el que se ha denunciado la maniobra de las multinacionales para convertirnos a todos en pacientes de una u otra “enfermedad” y, por ende, en consumidores compulsivos de medicamentos. Voces que aparecen juntas en un excelente trabajo de difusión del problema que puede leerse en la web de la Public Library of Scienceswww.medicine.plosjournals.org– donde se recogen los trabajos más interesantes presentados en el congreso así como otras aportaciones posteriores.

El problema se conoce internacionalmente como Disease Mongering y podríamos traducirlo como La mercantilización de las enfermedades o La venta de enfermedades. Y para entender su importancia, además de invitarles a repasar la página de PLoS en inglés o lo publicado en esta misma revista resumiendo y ampliando algunos de los principales trabajos aportados (entre en www.dsalud.com), recordaremos que los organizadores presentaron el acto con un revelador titular –Provocativo simposio sobre la venta de enfermedades- y que la introducción del programa no dejaba lugar a dudas sobre la trascendencia del problema: “La capacidad de la industria para la innovación, esencial para sostener una alta rentabilidad, se ha extendidote forma discutible desde más allá de la invención de nuevos productos hasta la creación de nuevas enfermedades, desórdenes y trastornos así como a la expansión de las ya conocidas. Usando alianzas informales con médicos y grupos de pacientes, y con la ayuda de expertos en relaciones públicas, las compañías de medicamentos fabrican las condiciones de las nuevas enfermedades de la misma manera que fabrican las medicinas”.

El periodistaRay Moynihan y el profesor de Farmacología Clínica David Henry, autores del libro La venta de enfermedades: cómo las compañías farmacéuticas más importantes del mundo están convirtiéndonos a todos en pacientes, ampliaban aún más el diagnóstico de la situación: “Esto pasa porque las compañías farmacéuticas están teniendo problemas para crear y/o mantener mercados para sus productos de mayor venta y porque las perspectivas de obtener nuevas medicinas realmente innovadoras son escasas”.

De ahí que hayan optado por crear estados de opinión que les permitan dirigir la política sanitaria y farmacéutica. “Una estrategia importante de sus alianzas –manifestarían Moynihan y Henry en su conferencia- es suministrar a los medios de comunicación historias expresamente diseñadas para generar miedo hacia una condición física o enfermedad concreta y centrar luego la atención en su último y novedoso  tratamiento. La compañía se ocupa a continuación de buscar paneles de ‘expertos independientes’ que ‘avalen” tales historias, grupos de consumidores que proporcionen las ‘víctimas’ y compañías de relaciones públicas que garanticen la postura favorable de los medios de comunicación hacia sus puntos de vista y que se hagan eco de los últimos ‘medicamentos descubiertos’”.

Una vez explicada la situación actual a quienes no leen habitualmente la revista y no conocen los artículos que ya hemos dedicado a otras discutibles “enfermedades” –por no decir sin más inexistentes- vamos a ocuparnos en esta ocasión de un grupo de medicamentos especialmente recomendados para el Alzheimer -leve o moderado- y otros trastornos cognitivos. Porque, de hecho, si buscamos información sobre esta patología veremos que en el capítulo de tratamientos aparecen siempre como fármacos recomendados el Donepezil, la Galantamina y la Rivastigmina. Y, sin embargo, la eficacia de tales medicamentos ¡no ha sido nunca demostrada! Así lo han denunciado Marina Maggini, Incola Vanacore yRoberto Raschetti, miembros del Centro Nacional de Epidemiología del Instituto de Salud de Roma en un trabajo cuyo título es por sí mismo una declaración: Inhibidores de la colinesterasa: ¿medicamentos en busca de enfermedad?

MEDICAMENTOS EN BUSCA DE ENFERMEDAD

Para entender cómo es posible que el orden natural de las cosas -primero la enfermedad y luego el medicamento- haya podido ser alterado debemos entender que el Alzheimer se ha convertido en una pesadilla cuya sola mención causa hoy pavor. Se trata de una patología idiopática -es decir, de origen desconocido, como la inmensa mayoría de las llamadas enfermedades– que se caracteriza por la destrucción de las neuronas y, por tanto, por un deterioro progresivo, degenerativo e irreversible del cerebro que causa debilidad, desorientación, demencia y una eventual muerte intelectual que va desde la pérdida absoluta de memoria hasta el mal funcionamiento de los sistemas biológicos básicos para la supervivencia. En España hay más de 400.000 personas diagnosticadas aunque se calcula que la cifra total de afectados podría llegar a alcanzar los 800.000. O a más de tres millones… si incluimos a sus familias y a los cuidadores ya que éstos dedican una media de entre 10 y 20 años a los enfermos. Según la Confederación Española de Familiares de Enfermos de Alzheimer y otras Demencias (CEAFA) debido al progresivo envejecimiento de la población en nuestro país los enfermos de Alzheimer en el 2025 podrían llegar a ser 1.200.000. Y es que el número se duplica cada cinco años. Se asegura que en la actualidad afecta ya al 30-50% de las personas mayores de 85 años, cifra que alcanza al 60-80% de quienes están en residencias geriátricas.

¿Puede extrañarle pues a alguien que ante semejante perspectiva la gente esté dispuesta a comprar cualquier cosa que la vendan bien envuelta y con lazo si la aseguran que alejará de ella tal posibilidad? Pues por eso pacientes y médicos acaban confiando en todo “nuevo” medicamento, producto de “amplio” ensayo clínico -auténtica piedra angular del sistema farmacológico- que acaba siendo difundido y amplificado por la industria a través de publicaciones especializadas, congresos, asociaciones y medios de comunicación en general.

Y, sin embargo, es precisamente la fe ciega en los ensayos lo primero que ponen en tela de juicio los mencionados investigadores italianos. “Los ensayos controlados aleatorios –afirman éstos- son considerados generalmente un método seguro de evidencia y libre de prejuicios; de ahí que sus resultados se usen a menudo como poderosa herramienta para promover nuevos medicamentos. Sin embargo, como quiera que los criterios de inclusión para muchos de estos ensayos son a menudo muy restrictivos (por ejemplo, los ensayos generalmente excluyen a pacientes con enfermedades concomitantes serias) y que los pacientes en los ensayos reciben mejores cuidados que aquéllos que están en sus ambientes normales los médicos deberían tener cuidado al extrapolar los resultados de los ensayos a sus propios pacientes. Desgraciadamente se usan muchos tratamientos con medicamentos en la práctica clínica -a veces más allá de las indicaciones aceptadas- incluso cuando hay dudas sobre si deben generalizarse los resultados de los ensayos”.

Obviamente, una vez que médico y paciente creen haber encontrado “el medicamento” que necesitan… su consumo se dispara. No parece importarles que éste se haya probado durante un tiempo demasiado reducido. Y, sin embargo, en el caso del Alzheimer –aseveran sin ambages los tres investigadores italianos- “no se justifica un ensayo de seis meses para una patología que se desarrolla durante décadas”.

Pero el negocio es el negocio. Y como estos investigadores denuncian, el Donepezil -uno de los medicamentos más recomendados actualmente en casos de Alzheimer leve y moderado- fue autorizado en Estados Unidos en diciembre de 1996 ¡antes siquiera de que los resultados completos de los ensayos clínicos estuvieran disponibles en las publicaciones médicas! Es más, a pesar de ello se lanzó al mercado afirmando sin base alguna -entre otras cosas- que producía “mejoras muy significativas en las valoraciones globales cognoscitivas y clínicas”.

Cuando la verdad era muy otra. Donepezil, Galantamina y Rivastigmina sólo habían conseguido en los estudios –según señalan Maggini, Vanacore y Raschetti- demostrar alguna eficacia a corto plazo, de carácter modesto, a nivel exclusivamentesintomático y sólo en un subgrupo de los pacientes tratados. A pesar de lo cual ¡en muchos países se aprobaron para tratar el Alzheimer! El salto posterior fue sólo cuestión de tiempo. Si supuestamente “servían” para el Alzheimer, ¿por qué no hacer extensiva su “utilidad” a otras patologías y aumentar así el volumen de negocio? “En la última década -escriben los investigadores italianos- se han testado Donepezil, Galantamina y Rivastigminano sólo en pacientes con Alzheimer sino también en pacientes con demencia vascular, demencia por cuerpos de Lewy, demencia asociada con Parkinson y deterioro cognoscitivo leve. Y aunque falta evidencia sobre su eficacia o ésta es inconclusa los resultados se presentan a menudo de tal manera que crean una percepción falsa de eficacia. Por ejemplo, aproximadamente 23 escalas diferentes o instrumentos (por término medio seis por ensayo) fueron utilizados en los ensayos analizados por nosotros para medir resultados primarios y secundarios. Cuando la mayoría no están validadas para utilizar en las enfermedades en las que fueron probados los medicamentos y no se usan actualmente en la práctica clínica. A pesar de lo cual los resultados se extrapolaron a la práctica clínica”.

LA VERDAD DE LOS ENSAYOS CON INHIBIDORES DE LACOLINESTERASAEN ALZHEIMER

En 1907 el neurólogo alemán Alois Alzheimer encontró en el cerebro de una mujer llamada Augusta D. toda una serie de lesiones histológicas poco comunes: atrofia, reducción de los ovillos neurofibrilares y placas seniles extracelulares (placas de amiloide). Describió el cuadro y éste pasó a llevar desde entonces su apellido. Había nacido la llamada “enfermedad o mal de Alzheimer”.

Setenta años después los investigadores Davis y Maloney descubrieron en Londres que en los cerebros de los enfermos de Alzheimer existía la carencia de un neurotransmisor, la acetilcolina, molécula que es utilizada por las células nerviosas para transmitir estímulos nerviosos.Nacía así lo que hoy se conoce como hipótesis hipocolinérgica de la enfermedad de Alzheimer, explicación que ha acabado extendiéndose a la demencia en pacientes con Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular y otras demencias.
Según este planteamiento, pues, el déficit colinérgico –es decir, la falta de neurotransmisores de acetilcolina- sería lo que produce la degeneración de los circuitos neuronales. Así que se probaron distintas vías para lograr que la acetilcolina tuviera una vida media mayor llegándose a la conclusión de que el tratamiento ideal era evitaren el cerebro la presencia de colinesterasa, enzima que descompone la acetilcolina en el cerebro. Y eso es lo que se supone que hacen los llamados inhibidores de la colinesterasa que en la actualidad se usan y que son cuatro: Tacrina, Donepezil, Galantamina y Rivastigmina. Y aunque pertenecen a la misma clase farmacológica hay diferencias entre ellos.

Ahora bien, ¿qué es lo que de verdad logran estos fármacos?, se preguntaron Maggini, Vanacore y Raschetti. Para saberlo decidieron examinar los principales ensayos, revisiones sistemáticas y metaanálisis existentes sobre Donepezil, Galantamina y Rivastigmine. Es decir, se basaron en los datos ya existentes. Pues bien, comprobaron que en un metaanálisis de ensayos controlados, aleatorios y a doble ciego realizado por Lanctôt y otros éstos encontraron que la proporción media de respuesta al tratamiento médico sólo era superior ¡en apenas un 10%! a los resultados del grupo que tomó el placebo. Otra importante revisión sistemática, la realizada por Hanna Kaduszkiewicz y otros, analizó la evidencia científica existente para el uso clínico de inhibidores de la colinesterasa en Alzheimer y la calidad metodológica de los ensayos… concluyendo que sus beneficios son mínimos, la calidad metodológica de los ensayos pobre y la base científica para recomendar tales medicamentos para el Alzheimer, cuestionable.

Maggini, Vanacore y Raschetti también citan en su artículo la polémica surgida en torno al estudio desarrollado por el Instituto Nacional del Reino Unido para la Salud y la Excelencia Clínica, organización independiente responsable de proporcionar la guía nacional para tratamiento y prevención de las enfermedades en Gran Bretaña. Explicando que en un primer momento ésta se opuso con firmeza a que se financiasen los tres medicamentos debido a su falta de resultados. “No se recomiendan Donepezil, Rivastigminay Galantaminapara su uso en el tratamiento de Alzheimer leve o moderado”, decía claramente el informe. Sin embargo fue tal la polvareda que levantó esa decisión entre pacientes y médicos, preocupados y asustados por la retirada de la “única” herramienta que el sistema ponía en sus manos, que pronto se efectuó una ampliación del informe (no olvidemos que presentar ciertos medicamentos como la única solución válida para tratar una enfermedad formaparte fundamental de cualquier estrategia de mercantilización de una enfermedad). Y el resultado del nuevo análisis fue que la efectividad de esos fármacos podía ser considerada suficientemente aceptable como para permitir prescribirlos a los enfermos con Alzheimer moderado y asumir el coste. Sin embargo, a pesar de la “rectificación” -porque como en el cuento, si el rey está desnudo, está desnudo aunque todos se empeñen en decir que lo ven vestido- los autores del informe añadían: “La evidencia disponible sobre la efectividad a largo plazo de los inhibidores en personas con Alzheimer y sus cuidadores, como calidad de vida y ampliación de los plazos para la contratación de cuidadores para el cuidado de los enfermos, es limitada y principalmente inconclusa”. Sin comentarios.

A lo citado por los investigadores italianos podríamos añadir los datos recogidos en junio del 2004 en un artículo aparecido en la revista The Lancet. Porque en él se concluía que el Donepezil no es rentable en la lucha contra el Alzheimer a largo plazo según los resultados del ensayo AD2000 que con 565 pacientes llevó a cabo un equipo de la Universidad de Birmingham ya que sólo proporcionó algunos cambios en los síntomas durante unos pocos meses. “Según nuestros resultados -afirmó Richard Gray, coautor del estudio- los médicos, cuidadores y entidades encargadas de fondos para la salud pueden cuestionarse válidamente si no se obtendrían mejores resultados con los escasos recursos asignados al cuidado de la demencia con otros usos que no fuera la prescripción rutinaria de inhibidores de la colinesterasa”.

LOS INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA EN OTRAS DEMENCIAS

Cabe añadir que los dos ensayos –Black y otros, Wilkinson y otros- analizados para evaluar la eficacia y tolerabilidad del Donepezil en pacientes diagnosticados con demencia vascular mostraron igualmente efectos modestos e inconsistentes. Los investigadores no encontraron ninguna mejora en los parámetros de eficacia. Y de la mano de los investigadores italianos descubrimos además algunos de los sesgos que se suelen introducir en estos estudios. Porque no sólo comprobaron que la duración del estudio para un medicamento que iba a ser administrado durante años fue de ¡sólo seis meses! –algo totalmente absurdo- sino que el grupo para el ensayo fue cuidadosamente escogido. “La población del estudio–relatan Maggini, Vanacore y Raschetti- no era la habitual entre pacientes con demencia vascular (de hecho sólo pacientes que mantenían estables ciertas condiciones comórbidas como hipertensión, diabetes y enfermedades del corazón estaban incluidos en estos ensayos clínicos). Es más, en esta población tan favorablemente seleccionada se observó entre los pacientes tratados un número excesivo de infartos cerebrales (fatales y no fatales). Las implicaciones potenciales para la práctica clínica todavía permanecen sin ser aclaradas. No obstante, el medicamento se presentó en los informes del ensayo como un medio seguro y eficaz para tratar la demencia vascular. (…) En el momento de escribir este artículo los datos de estos ensayos sobre demencia vascular no son considerados evidencia suficiente para autorizar el Donepezil en el tratamiento de la demencia vascular. Sin embargo, los mensajes positivos contenidos en la información publicada sobre los ensayos pueden promover su uso al margen de la recomendación terapéutica oficial”.

Respecto de la eficacia de los inhibidores en el caso de probable demencia por cuerpos de Lewy los autores de ¿Medicamentos en busca de enfermedad? citan una revisión sistemática de la Fundación Cochrane que concluye que la evidencia de su posible beneficio es débil. Por su parte, en el caso de demencia asociada con la enfermedad de Parkinson los investigadores italianos se centran en el ensayo más importante por número de pacientes –Emre y otros- que investigó el efecto de la Rivastigmina en 541 pacientes favorablemente seleccionados reclutados de entre un número no especificado de centros de 12 países. Aunque los autores italianos dudan de los criterios de selección del grupo señalan que en el estudio se usa para cifrar la mejoría clínica una escala que nunca se ha usado para supervisar la proporción de la progresión de demencia en la enfermedad de Parkinson. Además se señala que entre los eventos adversos se informaron síntomas parkinsonianos más frecuentemente en el grupo de la Rivastigmina que en el grupo placebo. A pesar de lo cual los autores concluyeron que la Rivastigmina estaba “asociada” con mejoras moderadas pero significativas en todos los síntomas de demencia asociados con el Parkinson si bien con altas proporciones de eventos adversos.

Maggini, Vanacore y Raschetti se mostrarían especialmente críticos con el uso de inhibidores de la colinestarasa en los casos de Deterioro Cognoscitivo Leve. “Que el Deterioro Cognoscitivo Leve pueda ser considerado una entidad clínica es aún cuestión de debate (por ejemplo, Gauthier y Touchon han defendido que “hay evidencia epidemiológica de que muchos sujetos etiquetados con Deterioro Cognoscitivo Leve no empeoran con el tiempo y pueden revertir a habilidades cognoscitivas normales’. No obstante, ya se han propuesto tratamientos específicos con medicamentos para el Deterioro Cognoscitivo Leves. Y se han realizado dos ensayos para investigar si Donepezilretrasa el avance de la demencia en personas con esa enfermedad que no demostraron eficacia alguna; es más, la seguridad fue menor entre ellos que entre los del grupo placebo”.

Los investigadores italianos también explican que Petersen y otros compararon Donepezil, vitamina E y un placebo en casos de Deterioro Cognoscitivo Leve y, para empezar, el estudio no encontró diferencias significativas entre los tres grupos en cuanto al nivel de avance de la enfermedad tras observar a los enfermos durante tres años. Consideraron además que aunque los datos relativos a los daños sufridos fueron inadecuados resultó que el número de muertes durante el ensayo fue de diez en el grupo del Donepezil (tres por parada cardiaca), seis en el de la vitamina E y siete en el grupo placebo. Los propios autores del estudio consideraron que los resultados “no permiten apoyar que se recomiende el Donepezil en personas con Deterioro Cognoscitivo Leve”.

Para finalizar, Maggini, Vanacore y Raschetti citan un par de ensayos de dos años de duración que evaluaron el efecto de la Galantamina en 2.048 pacientes con Deterioro Cognoscitivo Leve. Los estudios no mostraron que el medicamento hubiera mejorado la cognición ni que retrasara la demencia observándose además una mayor mortalidad -principalmente por infartos de miocardio y cerebrales- entre los pacientes tratados con Galantamina que entre los del grupo placebo. De hecho, ante estos resultados la FDA emitió una advertencia de seguridad sobre el uso de la Galantamina.

Especial importancia dieron también los investigadores italianos a la duración de los ensayos. “Los ensayos cortos en Alzheimer no habían mostrado ningún aumento de la mortalidad asociada con los inhibidores de la colinesterasa comparados con grupos placebo. En la práctica clínica, sin embargo, estos medicamentos se prescribirán probablemente durante varios años y los ensayos de Galantaminahan mostrado que su uso prolongado puede asociarse con un aumento de la mortalidad. Una revisión reciente de los ensayos clínicos en Deterioro Cognoscitivo Leveconcluyó que ninguno de ellos mostró un beneficio de los inhibidores de la colinesterasa en el retraso de la demencia o en la progresión de los síntomas”. 

EFECTOS SECUNDARIOS

Maggini, Vanacore y Raschetti, en suma, han dejado claro con su trabajo que los presuntos beneficios de los inhibidores de la colinestarasa son muy escasos a pesar de lo cual no sólo se han convertido en el tratamiento convencional del Alzheimer sino que encima se utilizan en otros tipos de demencias para los que ni siquiera están indicados.

¿Cree usted después de lo leído, amigo lector, que se justifica el uso de los fármacos mencionados? Y eso que no hemos hablado de los efectos secundarios porque los tres investigadores italianos no entraron en ellos. Y, sin embargo, son graves y existen. El Donepezil, por ejemplo, puede provocar diarrea, calambres musculares, anorexia, dolor de cabeza, trastornos abdominales, mareos, fatiga e insomnio aunque son las náuseas y los vómitos los efectos secundarios que más frecuentemente obligan a interrumpir temporalmente el tratamiento. También se han observado casos de síncopes, equimosis, bradicardia y bloqueos sinoauricular y auriculoventricular. Incluso se han comunicado anomalías psiquiátricas que incluyen alucinaciones, agitación y conducta agresiva.

En cuanto a la Rivastigmina puede provocar desmayos, crisis convulsivas, depresión, ansiedad y alucinaciones. Y la Galantamina, además de efectos similares a los de los medicamentos ya mencionados, puede producir temblores, crisis convulsivas y reducción del ritmo cardíaco.
De hecho, el Australian Adverse Drug Reactions Bulletin de octubre del 2004 señalaba que el Donepezil, la Rivastigmina y la Galantamina pueden provocar un aumento de la actividad anticolinérgica que puede tener efectos sobre el ritmo cardíaco -como bradicardia y síncopes- pudiéndose dar el caso extremo de llegar a provocar infartos de miocardio.

Respecto a estos medicamentos utilizados para el Alzheimer y otras demencias puede también leerse en el Programa de Formación Continuada Acreditada para médicos de Atención Primaria desarrollado para las revistas El médico y El médico interactivo lo siguiente:“Sus efectos secundarios no son despreciables y la asociación con otros fármacos debe ser valorada cuidadosamente”. En cualquier cosa, según se refleja también allí, con quién funciona y con quién no… sigue siendo un misterio insondable que deja siempre libre de culpa a los medicamentos. “Existe una gran variabilidad de respuesta al tratamiento con anticolinesterásicos desconociéndose hasta el momento qué pacientes presentarán algún tipo de mejora cognitivo-conductual y su duración”.

¡Y esos medicamentos son la gran apuesta frente al Alzheimer! ¡El tratamiento oficial! Los médicos se justifican diciendo que algo hay que ofrecer a los enfermos y familiares y que debe darse a éstos al menos una esperanza pero la realidad es, como se desprende de lo explicado, que ha llegado la hora de buscar la manzana prohibida que nos aporte mayor conocimiento en otros árboles. Quizás en los de las vitaminas, minerales y oligoelementos… Pero, claro, ¿qué hacemos entonces con los guardianes del paraíso de la salud?

Terminamos recordando que el deterioro cerebral, el Alzheimer y otros tipos de demencia pueden deberse efectivamente a un déficit colinérgico -es decir, a la carencia de neurotransmisores de acetilcolina en el cerebro- pero no es menos cierto que no deja de ser una hipótesis y, por tanto, no está justificado abandonar la investigación de otras posibilidades en cuanto al origen de estas patologías y, por ende, de posibles tratamientos alternativos. Porque existen otras explicaciones para ellas y se debe, por consiguiente, estudiarlas a fin de verificarlas o descartarlas.

Francisco San Martin

 

Este reportaje aparece en
89
Diciembre 2006
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