El timo del Tamiflú

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó a todo el mundo con motivo de la famosa e inexistente pandemia de gripe A que se ingiriera un antiviral de los laboratorios Roche que hoy día muchos ingenuos siguen tomando: Tamiflu. Pues bien, un equipo de investigadores encabezado por Tom Jefferson, miembro de la organización independiente Cochrane Collaboration, solicitó a la multinacional las pruebas que demuestran que son ciertas las propiedades terapéuticas alegadas y ésta se ha negado en redondo a dárselas. Lo que han denunciado en un artículo que apareció el pasado mes de enero en el British Medical Journal. En suma, un ejemplo más del fracaso del sistema actual a la hora de garantizar la seguridad y eficacia de los medicamentos. Lo demuestra, por citar los últimos ejemplos, lo ocurrido en las últimas semanas con el Avandia y el Mediator.

Por distintas razones y en distintos grados tres medicamentos han compartido protagonismo en los comienzos de este año: Avandia, Mediator y Tamiflu. Lo ocurrido con los tres -al igual que ocurriera antes con otros como el Lipitor, el Vioxx, el Agreal, el Prozac, el Zyprexa y tantos otros- vuelve a poner encima de la mesa la credibilidad del sistema de aprobación de medicamentos que siendo peligrosos o no cumpliendo las expectativas prometidas -o ambas cosas- se convierten en superventas antes de que la realidad sobre su peligro para la salud de quienes los consumen se conozca realmente y sean retirados o reevaluados. Un ejemplo: el Departamento de Justicia estadounidense anunció en abril del pasado año que el laboratorio británico Astrazeneca había aceptado pagar 520 millones de dólares para poner término a las acusaciones que señalaban que había recomendado Seroquel -un tratamiento contra la esquizofrenia- para usos no autorizados. Pues bien, la farmacéutica anunció en octubre un beneficio neto acumulado durante los primeros nueve meses de 2010 de 6.449 millones de dólares; un aumento del 7,8% respecto al mismo periodo del año anterior cuando obtuvo 5.982 millones de dólares. Todo un negocio que compensa las pérdidas ocasionadas por los laboratorios en acuerdos legales para evitar juicios por daños a la salud.

Y es que de los 165 acuerdos alcanzados en Estados Unidos por valor de 19.800 millones dólares en multas a las multinacionales durante los últimos 20 años el 73% de los mismos (121) y el 75% de las sanciones (14.800 millones de dólares) se han producido en los últimos cincoaños(2006-2010).

Avandia, medicamento contra la diabetes, se retiró el 1 de enero del mercado ante el grave riesgo de accidentes cardiovasculares que presentaba para quienes lo consumían pero fue aprobado en 1999 y por tanto han sido once años generando miles de millones de dólares de beneficios para el laboratorio fabricante. En España comenzó su comercialización en el año 2000 y en el momento de su suspensión unos 80.000 pacientes lo utilizaban diariamente para controlar su nivel de glucosa en sangre. Con todo, el negocio sigue abierto porque la prohibición total se ha decidido en Europa pero no en Estados Unidos.

El segundo fármaco protagonista -centro de un escándalo político farmacéutico en Francia- es el Mediator cuyo principio activo es el benfluorex. Se le responsabiliza de haber causado en Francia más de 500 muertes y alrededor de 3.500 hospitalizaciones por lesiones en las válvulas cardíacas entre 1976 y 2009 según comunicó a finales del pasado año la Agencia Francesade Seguridad Sanitaria y Productos de Salud (AFSSAPS). En España fue retirado del mercado el año 2003 sin que según fuentes del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad conste ningún fallecimiento asociado a su consumo. De momento en Francia el escándalo se ha saldado con la dimisión de Jean Marimbert -director durante los últimos siete años de la AFSSAPS– y con el compromiso público del ministro francés de Salud, Xavier Bertrand, de proceder a una revisión del sistema de vigilancia de los medicamentos para evitar que se comercialicen productos como Mediator. Bertrand acusó al laboratorio Servier, fabricante del medicamento, de haber ocultado datos reconociendo también que los sistemas de vigilancia sanitaria no funcionaron.

Y el tercer medicamento ha sido el Tamiflu. En un artículo aparecido a comienzos de este año en el British Medical Journal un equipo de investigadores de la organización independiente Cochrane Collaboration encabezado por Tom Jefferson afirma que Roche, el laboratorio fabricante, ha incumplido su compromiso de aportar las pruebas que sustentan las afirmaciones terapéuticas sobre el producto que permitieron que fuera presentado por la OMS como la gran solución para la fraudulenta pandemia de la gripe A invitando a su adquisición masiva por parte de los países occidentales, entre ellos España que llegó a acumular una reserva de 15 millones de tratamientos. De ahí que Cochrane siga manteniendo que las supuestas propiedades del antiviral no existen, que están por demostrar; y, lo que es más grave, que existen serias dudas sobre su seguridad.

Hoy ya nadie niega -ni siquiera los grandes laboratorios- que la imagen de las compañías farmacéuticas es cada vez peor. Se lo han ganado a pulso con su apuesta por el todo vale: ocultar datos sobre seguridad y riesgos, publicar sólo lo que les conviene, contratar “negros” para firmar lo que se les ponga por delante, poner en marcha estrategias de marketing cuanto menos exageradas, movilizar lobbys cerca de los órganos reguladores, aliviar la conciencia de los médicos con viajes, regalos y otras dádivas, condicionar a los medios con su peso publicitario… Toda una serie de tácticas que les han colocado entre la espada del negocio a toda costa y el muro de la desconfianza de los consumidores. ¡Y a pesar de eso gran parte de la sociedad les sigue considerando un pilar básico de nuestra salud!

Hace sólo unas semanas podíamos leer una reflexión -que probablemente compartan muchos- en el blog medicablog.com. En él Alain Ochoa publicaba un artículo titulado ¿Qué hacemos con las farmacéuticas? en el que escribía: “¿Cómo prescindir de la industria?, ¿Quién financiaría entonces la formación continuada? ¿Quién investigaría nuevos fármacos? No, en serio: ¿Quién? Si tiene una idea, envíemela. Yo sólo veo una alternativa: si la empresa privada no lo hace bien y creemos que acaba pervirtiendo un sector estratégico y sensible como la salud tendría que hacerse cargo el estado. Y ahora imaginemos que la financiación de congresos, cursos, etc., dependiera únicamente de la Administración pública. Y que el desarrollo de nuevos fármacos estuviera en manos de entes públicos. ¿Han demostrado ser capaces de hacerlo mejor que las compañías privadas? Es más, ¿han demostrado voluntad de asumir ese trabajo? Porque claro, criticar es lo fácil. Solucionar es lo que tiene mérito”.

Bueno, pues que nadie se llame a engaño: la disyuntiva de “o la industria o nada” es una falacia. Porque son cientos los laboratorios -tanto en el sector de la medicina natural como en el de los fármacos- que trabajan, investigan y sacan al mercado nuevos productos sin incurrir en las prácticas cuestionables y/o abiertamente ilegales que salpican generalmente siempre a las mismas grandes multinacionales. Así que puestos a buscar soluciones no estará de más leer las reflexiones que Tom Jefferson y su equipo de colaboradores realizan en su artículo Garantizar medicamentos seguros y eficaces: ¿quién puede hacerlo? sobre las enseñanzas extraídas de la investigación sobre el Tamiflu, de cara a buscar un camino que permita garantizar que los medicamentos que llegan a la calle sean seguros y eficaces.

VERDADES OCULTAS, MEDIAS VERDADES Y FALSEDADES 

Tom Jefferson ha trabajado durante 15 años en Cochrane Collaboration, una red internacional, independiente y sin ánimo de lucro que intenta discriminar entre la infinidad de estudios científicos cuáles están bien realizados y cuáles no merecen crédito. Y para ello han creado una base de datos que permite conocer su opinión sobre miles de trabajos recogiendo las referencias de cerca de 300.000 ensayos clínicos. Jefferson, junto a un equipo internacional de científicos, se encarga de evaluar todos los estudios relacionados con el virus de la gripe. Es por tanto uno de los investigadores que mejor puede analizar no sólo todo lo relativo con la gripe, sea estacional o pandémica, sino también el proceso de verificación de medicamentos.

Su investigación sobre la eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa frente al virus de la influenza -entre los que el más conocido y vendido es el oseltamivir (Tamiflu)- se ha convertido en un modelo, primero de autocrítica, y después de denuncia de las maniobras y estrategias de los laboratorios para mantenerse al margen de investigaciones independientes. La experiencia adquirida en lo que debería haber sido un simple trabajo de análisis de datos y se acabó convirtiendo en una investigación llena de puntos negros sobre el Tamiflu ha permitido a Jefferson reflexionar sobre el futuro del actual sistema de aprobación de fármacos.

Esta historia comienza en el año 2005 cuando George Bush dijo que la entonces recién descubierta “epidemia de gripe aviar” iba a provocar “cientos de millones de muertos”. Luego, una revisión sobre los inhibidores de la neuraminidasa hecha ese año concluyó que el fármaco Tamiflu reducía la duración de la influenza a poco menos de un día, la transmisión viral y el riesgo de complicaciones secundarias (como las infecciones de las vías bajas del tracto respiratorio). Y la valoración positiva de los estudios que habían servido para aprobar el Tamiflu realizada por la organización sirvió para convertirlo en la gran estrella contra la gripe aviar. Rochepromovió su medicamento como “eficaz y seguro” consiguiendo el respaldo de la Organización Mundialde la Salud (OMS) a lo que “contribuyó” en buena medida el hecho de que la pandemia fuera vendida por Bush como “catástrofe mundial” y su vicepresidente Donald Rumsfeld –¡qué casualidad!- estuviera vinculado directamente con el laboratorio propietario de la patente. Aunque también influyó que el laboratorio se mostrara “generoso” con la OMS. Lo reconocía esta misma en un comunicado de prensa emitido en el 2005: “La Organización Mundial de Salud da la bienvenida a la donación de Roche de tres millones de tratamientos de los antivirales oseltamivir [Tamiflu] a la reserva internacional de antivirales de la OMS”.

Sin embargo, como explica Jefferson, el tiempo demostraría que habían sido engañados. “Cometimos un error en el 2005–admite-. Tomamos los datos del meta-análisis realizado por Roche sobre diez estudios de Tamiflusin comprobar las fuentes de los datos. Si lo hubiéramos hecho nos habríamos dado cuenta de que ocho de los diez estudios nunca fueron publicados. Y que en más de la mitad de esos estudios todos, excepto el autor principal, eran o bien empleados de Roche o consultores pagados por Roche. Esto demuestra que confiamos en los datos y nos olvidamos de quién los financiaba”.

Lo singular es que la situación se repetiría en el 2009 con el brote de influenza A/H1N1. Entonces el Instituto Nacional de Investigación de la Salud (NHS) del Reino Unido y el Gobierno de Australia encargaron a Cochrane una actualización de la revisión sistemática de los inhibidores de la neuraminidasa en adultos sanos ynada más iniciar los trabajos el grupo de Jefferson recibió el comentario de un pediatra japonés llamado Keiji Hayashi criticando su última revisión, la del 2008, que había repetido sus positivas conclusiones anteriores afirmando que el oseltamivir era eficaz para reducir las complicaciones importantes de la gripe, como la neumonía. Tal y como señaló Hayashi -y comprobaría posteriormente el equipo Cochrane- esa conclusión había sido extraída de un único estudio –Kaisery otros– que incluía un metaanálisis de 10 ensayos financiados exclusivamente por el fabricante a finales de 1990 de los que sólo dos habían sido publicados en revistas revisadas. Los ocho restantes estaban inéditos o habían sido citados sólo en forma de resumen.

Siendo Japón el principal consumidor de Tamiflu Hayshi tenía motivos para desconfiar. En marzo del 2007 el Ministerio de Salud de Japón había prohibido la administración del oseltamivir a los jóvenes de entre 10 y 19 años. El ministerio había decidido previamente -en mayo del 2004- cambiar los textos que acompañaban al oseltamivir e incluir como posibles efectos adversos “trastornos neurológicos y psicológicos como la alteración de la conciencia, el comportamiento anormal y las alucinaciones”. Una nueva investigación que terminaría en abril de 2007 encontraría que desde 2001 se había informado de comportamientos anormales tras tomar oseltamivir en128 pacientes. Cuarenta y tres de ellos menores de 10 años, 57 de entre 10 y 19 y otros 28 de más de 20. Ocho de las cuales -entre ellos cinco adolescentes y tres adultos- habían muerto. Para determinar si se debía levantar la prohibición del 2007 sobre el producto un equipo de investigación del Ministerio de Trabajo, Salud y Bienestar Social japonés estudió a 10.000 niños menores de 18 años diagnosticados con gripe desde el 2006. El estudio finalizó en abril del 2009. Tras una reunión celebrada en junio del 2009 el grupo de trabajo recomendó a las autoridades del Ministro de Salud japonés que mantuviera la prohibición h la relación entre el consumo de oseltamivir y comportamientos anormales capaces de provocar graves lesiones o la muerte no se descartara completamente.

Para verificar la calidad y fiabilidad de sus conclusiones Jefferson escribió al autor principal del meta-análisis, Laurent Kaiser, a fin de conseguir los datos originales. También se puso en contacto con los investigadores Nicholson y Treanor, autores de los dos ensayos que sí habían sido publicados. Y ¡primera sorpresa! Con distintas justificaciones todos ellos acabaron por remitirle al propio laboratorio. En octubre del 2010 Rochemanifestó su voluntad de compartir los datos pero a cambio de que Jefferson firmara un acuerdo de confidencialidad que incluía la prohibición de mencionar siquiera la existencia del acuerdo de confidencialidad. Roche, aparentemente, intentaba pues no sólo mantener sus datos ocultos sino también ocultar el hecho de que trataba de acallar a personas a través de una cláusula de ese tipo. Jefferson se negó a firmar alegando que con ello contravendría los principios básicos por los que las revisiones Cochrane se conocen: transparencia, honestidad y reproducibilidad. Así que volvió a reclamar los datos originales que habían llevado a afirmar los beneficios del Tamiflu. En esa ocasión Roche respondió diciendo que no le podía proporcionar los datos porque se los había entregado a otro grupo independiente de expertos en gripe para un meta-análisis similar al propuesto por Cochrane. Sin salir de su asombro Jefferson solicitó de Roche que explicara cómo otro análisis independiente de los mismos datos podría perjudicar a nadie. La respuesta del laboratorio fue enviarle un conjunto de datos incompletos. Con ellos el grupo Cochrane intentó reconstruir las bases de datos inéditos incluidos en Kaiser pero fracasaron. Lo aportado por Roche resultaba claramente insatisfactorio ya que no incluía el plan de análisis, los detalles de asignación al azar, el protocolo de estudio con la lista de las desviaciones o las historias de casos detallados de los pacientes que experimentan efectos adversos, entre otros datos solicitados.

Este material adicional –explica Jefferson en el artículo que apareció el pasado mes de enero en elBritish Medical Journal-, aunque incompleto, plantea una razón más para dudar de la integridad de la evidencia publicada. Por ejemplo, el primero de los dos estudios publicados en el meta-análisis de Kaiser no menciona efectos adversos graves; y el segundo afirma que ‘no hubo eventos adversos graves relacionados con las drogas’.Sin embargo, los informes de los estudios parciales que Rocheha puesto a nuestra disposición recogen una lista de 10 acontecimientos adversos graves en los dos ensayos, tres de los cuales fueron clasificados como posiblemente relacionados con el oseltamivir”.

La conclusión es que a pesar de los miles de millones gastados en el oseltamivir para afrontar la inexistente influenza pandémica para el equipo de revisión Cochrane la evidencia pública de los beneficios atribuidos al medicamento es fragmentada, inconsistente y exagerada. “Los revisores anteriores –escribe Peter Doshi en su artículo Neuraminidase inhibitors, the story behind the Cochrane reviewhicieron suya la conclusión de que el oseltamivir reducía complicaciones como la neumonía y la bronquitis por la implícita confianza en que los datos publicados eran verificables. Esta confianza ahora parece ingenua. Si oseltamivir (Tamiflu) no es mejor que un placebo en su capacidad para reducir las complicaciones de la influenza, y si también es ineficaz contra las enfermedades similares a las causadas por el virus de la influenza pero no causadas por éste entonces la capacidad del medicamento para tratar los síntomas de la gripe puede ser similar a la de un AINE como la aspirina”. La ingenuidad señalada por Doshi sirvió en suma para que un medicamento cuyos posibles graves efectos secundarios ha sido imposible aclarar y delimitar triunfara en el mercado. De hecho se da la contradicción de que el sistema de recogida de efectos adversos de la FDA presentaba en el momento de revisar los datos menos entradas para el total de efectos secundarios que los informes post-comercialización existentes en la base de datos de la propia Roche referidos sólo a eventos adversos neuropsiquiátricos. Entre 1999 y el 15 de septiembre de 2007 de 2.466 eventos -sólo neuropsiquiátricos- de la base de datos de seguridad de Roche los investigadores clasificaron 562 como “graves”. Curiosamente durante ese período la FDA sólo recogió 1.805 informes de reacciones adversas de todo tipo. Claro que el Sistema de Informes de Eventos Adversos de Estados Unidos se basa en que sean los propios fabricantes los que decidan si los acontecimientos adversos comunicados en relación con sus productos son “graves” y por tanto deben ser o no comunicados.

En su última revisión sobre los efectos de los inhibidores de la neuraminidasa y ante la falta de datos el equipo Cochrane concluyó: “Tienen una eficaciamodesta frente a los síntomas de la gripe en adultos sanos (…) La escasez de buenos datos ha socavado los resultados anteriores sobre la prevención del oseltamivir en caso de complicaciones por la influenza. Para resolver estas incertidumbres se necesitan ensayos aleatorios independientes

UN SISTEMA IMPERFECTO E INSEGURO 

A la vista del fracaso del equipo Cochrane Fiona Godlee -Editora Jefe del British Medical Journal- y Mike Clarke -Director- firmaron al alimón un editorial titulado Why don’t we have all the evidence on oseltamivir? (¿Por qué no tenemos toda la evidencia sobre el oseltamivir?) en el que escribieron: “El sistema actual no está funcionando. Peor que eso, da una falsa sensación de seguridad. Los fracasos del sistema han dejado un legado de evaluaciones de medicamentos para los que, en ausencia de mejor información, debemos asumir el mismo nivel de confusión e incertidumbre que respecto al oseltamivir. La industria del medicamento, directa o indirectamente, se encarga de la mayoría de las evaluaciones de medicamentos así que la mayoría de las pruebas utilizadas para apoyar la política de drogas y tratamientos sigue envuelta en el secretismo. Sólo en una minoría de casos los datos han sido objeto de un análisis y una interpretación completas e independientes. En muchos de los casos, si no en la mayoría, las únicas personas que han visto el conjunto de datos son los empleados de la empresa”.

Y en la misma línea abunda Jefferson en su artículo de enero de este año: “Si los estudios publicados son incompletos y no informan de los resultados importantes el proceso actual para la realización de revisiones sistemáticas no es lo suficientemente riguroso y, en algunos casos, corre el riesgo de convertirse en publicidad no solicitada para la industria farmacéutica. En otras palabras, necesitamos tener acceso a todos los datos no publicados, incluso de los ensayos publicados en la literatura revisada por pares”.

En pocas palabras y dicho de otra manera: el actual sistema no sirve. Y el principal paso para corregirlo es conseguir que todos los datos en bruto estén a disposición de cualquier investigador independiente o gubernamental que los solicite. Y que sea imposible en el futuro, por ejemplo, que los reguladores de Estados Unidos señalen en la etiqueta que oseltamivir no ha demostrado reducir las complicaciones derivadas de la gripe mientras en los prospectos Europa y Australia se diga que sí. ¿Acaso no tienen accesos los reguladores a los mismos datos?

“¿Cómo una sólida evaluación independiente de las drogas puede llevarse a cabo en un mundo donde los datos son de propiedad privada? –se pregunta Jefferson-. La respuesta es hacer que los datos sean de libre disposición: no debemos aceptar más que el conjunto de datos completo. Antes de aprobar un fármaco y, ciertamente, antes de tomar grandes decisiones de compra nuestros gobiernos y los responsables políticos deben garantizar que todos los investigadores puedan acceder a los datos con suficiente detalle para permitir una exploración independiente y un re-análisis de los ensayos. Los investigadores, el público y los medios científicos y no científicos tendrán que trabajar juntos para presionar a la industria y ésta acepte la responsabilidad ética de la liberación de datos de interés público (…) Si esto hubiera sucedido hace 10 años la omisión de los efectos adversos graves posiblemente relacionados con oseltamivir podría haber sido observada y corregida antes de su publicación”.

En su reflexión general por lo ocurrido con el Tamiflu el equipo de investigadores también critica el papel de los diarios y publicaciones científicas hasta el punto de considerar los datos aportados por los laboratorios como simples herramientas de marketing. “Tanto la revisión como el metanálisis de Kaiser –señalan- fueron publicados en dos de los más prestigiosos diarios revisados por médicos del mundo. El hecho de que incluyeran los datos no publicados de ensayos aleatorios muestra el grado de confianza que subyace en la práctica actual, pero ¿sigue siendo eso aceptable? No podemos esperar que médicos ocupados tengan en cuenta que ensayos y meta-análisis de drogas en publicaciones respetadas están muy influenciados por las decisiones de marketing de las compañías farmacéuticas sobre lo que se publica y no se publica. Creemos que tenemos que cambiar la manera en que la información es identificada, evaluada y sintetizada; y considerar cualquier ensayo patrocinado por la industria publicado en revistas como marketing… a menos que se demuestre lo contrario”.

En el artículo se reconoce por último que aunque los gobiernos son los encargados finalmente de brindar a los médicos, pacientes y responsables políticos evaluaciones sistemáticas imparciales de los fármacos la realidad es que los reguladores suelen estar siempre escasos de recursos y desincentivados para entrar en guerra con las multinacionales farmacéuticas lo que lleva al absurdo de que medicamentos prohibidos en Europa se siguen vendiendo en Estados Unidos y viceversa

Los autores finalizan su propuesta reclamando un esfuerzo social conjunto: “Es hora de que los medios de comunicación, Cochrane Collaboration y cualquier lector interesado en conocer lo que se prescribe o se está prescribiendo aumenten la presión sobre los responsables políticos. Quien ingiere un medicamento necesita saber cómo funciona de verdad”.

Elena Santos

Este reportaje aparece en
136
Marzo 2011
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