Sorprendentes posibilidades de las células madre mesenquimales

Las prótesis de cadera y rodilla podrían ser en breve un recurso quirúrgico del pasado; al menos así lo postula el especialista en Traumatología y Cirugía Ortopédica Antonio Rodríguez quien trabaja con una nueva técnica de medicina regenerativa que pretende solucionar este tipo de problemas mediante implantes de células madre mesenquimales habiendo obtenido ya resultados esperanzadores. Células madre mesenquimales que se obtienen del propio paciente y no están modificadas ni física ni químicamente. Y lo que es aún más importante: no dan lugar a la formación de tumores. Hablamos de células madre multipotentes capaces de diferenciarse y formar huesos, cartílagos, tendones, músculos y otros tejidos.

Sorprendentes posibilidades de las células madre mesenquimales

Cuando un espermatozoide fecunda un óvulo éste comienza a subdividirse dando lugar a los 4 días a una estructura compuesta de 32 células madre indiferenciadas o blastómeros -también llamados blastocitos- que al llegar al útero empiezan a especializarse y formar las tres capas embrionarias -ectodermo, mesodermo y endodermo- que dan luego lugar a los diferentes tejidos y órganos del organismo. Y de ahí que desde el principio los biólogos y médicos se plantearan la posibilidad de usarlas para reparar tejidos y órganos.

Se explicó en detalle en el reportaje que con el título Las células-madre uterinas, útiles para tratar múltiples patologías publicamos en el nº 127 -puede leerse en nuestra web: www.dsalud.com- dando cuenta de que hoy se trabaja bien con células madre embrionarias, bien con células madre adultas aun no diferenciadas de la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos y los órganos que pueden regenerarse para que luego den lugar a células especializadas. Existiendo dos tipos principales de células madre adultas: las hematopoyéticas -que producen glóbulos rojos y blancos, células dendríticas, plaquetas, etc.- y las estromales o mesenquimales -que producen huesos, cartílagos, tendones, músculos, grasa y estroma medular y proliferan rápidamente en presencia de tejidos dañados. Cabe añadir que las células madre pueden ser…

unipotentes: capaces de desarrollar un solo tipo de célula concreto.

multipotentes: pueden generar todas las células de su misma capa embrionaria (endodermo, ectodermo o mesodermo).

pluripotentes: pueden dar lugar a células de las tres capas embrionarias; y,

totipotentes: pueden dar lugar a todo tipo de células y formar un organismo completo.

Y desde 2006 se utilizan también las llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPS por sus siglas en inglés de induced Pluripotent Stem) que se obtienen artificialmente en laboratorio con células adultas diferenciadas haciendo que se expresen genes exógenos como los Oct4, Sox2, c-Myc y Klf4 que las «desdiferencien» y las devuelvan su capacidad para generar células y tejidos de las tres capas germinales o embrionarias. Son pues células madre pluripotentes creadas artificialmente para evitar tener que usar embriones humanos que son similares en morfología, expresión de genes y proteínas, patrones de metilación del ADN, tiempo de duplicación celular y capacidad de diferenciación.

Pues bien, tras años de investigaciones se ha inferido que las más apropiadas para uso clínico son las células madre mesenquimales al ser las que provocan menor rechazo inmunitario y menor riesgo de dar lugar a tumores (generalmente benignos pero en ocasiones malignos). Hablamos de células del tejido mesenquimal o «mesenquimático» -genéricamente denominado mesénquima- que procede del mesodermo y se caracteriza por ser flexible, de consistencia viscosa, rico en colágeno, elastina y fibroblastos y dan lugar a los tejidos óseo, conectivo, muscular, cartilaginoso, adiposo y hematopoyético así como a algunos epiteliales (endotelio y mesotelio). Es más, forma el estroma o relleno -el aislamiento térmico y mecánico- de los tejidos y órganos.

LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES

El caso es que en la década de los sesenta del pasado siglo XX el doctor Alexander Friedenstein identificó en la médula ósea un tipo de células-madre a las que llamó osteogénicas hasta que comprobó que en realidad pueden dar lugar a múltiples tejidos del esqueleto y decidió referirse a ellas como células madre estromales. Sin embargo en 1991 Arnold Caplan propuso llamarlas mesenquimales originándose una controversia que terminó cuando en 2006 la Sociedad Internacional de Terapia Celular propuso denominarlas células estromales mesenquimales pluripotentes. Nosotros vamos sin embargo a seguir llamándolas en este texto solo «células madre mesenquimales» a fin de no provocar confusión ya que es la expresión que se usa en la mayor parte de los trabajos efectuados sobre ellas.

¿Y de dónde pueden extraerse células madre mesenquimales? Pues preferiblemente de los tejidos nervioso y adiposo, de la médula ósea, del líquido amniótico, del cordón umbilical, de la placenta, de la sangre menstrual y de las pulpas dentales. Células madre mesenquimales con potencial para diferenciarse en células tan distintas como los adipocitos generadores de grasa, los condrocitos generadores de cartílago, los osteoblastos generadores de hueso, los miocitos generadores de músculo, las neuronas… Y es que están implicadas en numerosos procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo el mantenimiento de la homeostasis celular, el envejecimiento, el daño tisular y las enfermedades inflamatorias.

En fin, el caso es que cuando un tejido resulta dañado el sistema inmune moviliza macrófagos, CD4, CD8 y células B para combatir radicales libres y reparar daños en la microvasculatura y el estroma además de eliminar posibles células necróticas y antiinflamatorios como el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1 Beta para contrarrestar el efecto de citoquinas como las quimiocinas y los leucotrienos. Mediadores que modifican el microambiente celular permitiendo activar las células madre mesenquimales presentes (generalmente situadas en torno a los vasos sanguíneos).

Cabe añadir que una vez las células madre mesenquimales entran en el microambiente de los tejidos lesionados liberan factores de crecimiento que incluyen el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento transformante beta, el factor de crecimiento vascular endotelial, el factor de crecimiento de hepatocitos, el factor de crecimiento de insulina 1, la angiopoyetina-1, el factor de crecimiento de queratinocitos y el factor-1 derivado de células del estroma que, a su vez, promueven el desarrollo de fibroblastos, células endoteliales y células progenitoras encargadas de llevar a cabo la formación de nuevas células o la regeneración y reparación de los tejidos dañados.

En suma, la capacidad de las células madre mesenquimales de diferenciarse en todo tipo de células mesodérmicas unida a su capacidad analgésica y antiinflamatoria representa todo un hito para la medicina regenerativa; de hecho su eficacia ya se ha constatado en modelos animales y, posteriormente, en ensayos clínicos humanos; especialmente en pacientes con problemas osteoarticulares.

OSTEOARTROSIS

Pues bien, una de las patologías progresivas y degenerativas de más alta prevalencia en España -se calcula que la padecen una de cada seis personas (en torno al 17%)- es la osteoartrosis; especialmente entre las personas de más de 60 años aunque ya la sufren muchos a partir de los 45. Se trata de hecho de la patología articular más frecuente caracterizándose por el desgaste del cartílago, del tejido que recubre el extremo de los huesos amortiguando el roce del movimiento, disfunción que puede provocar fuertes dolores y hasta discapacidad funcional, sobre todo en rodillas y caderas.

En cuanto a su tratamiento farmacológico es meramente paliativo limitándose a proporcionar al paciente analgésicos y antiinflamatorios; y es que como en tantas otras patologías las terapias convencionales se centran en paliar los síntomas en lugar de en prevenir la enfermedad o en intentar revertirla. Y cuando eso ya no funciona suficientemente en operar quirúrgicamente y sustituir las articulaciones dañadas por prótesis metálicas lo que a menudo no evita ni los dolores, ni la mala calidad de vida, ni posibles complicaciones posteriores.

Y sin embargo hoy se sabe que la inmensa mayoría de estos problemas se debe a la acidificación del organismo a que da lugar la actual alimentación rica en productos azucarados, carbohidratos refinados, grasas saturadas animales -especialmente las hidrogenadas y «trans»-, alcohol, colas, zumos de fruta industriales y lácteos. Acidificación que, entre otras cosas, lleva a la desmineralización del organismo ya que éste utiliza los minerales alcalinos para intentar contrarrestarla: el calcio, el magnesio, el potasio y el sodio. Luego la prevención y tratamiento de las patologías articulares pasa por modificar los hábitos de vida, muy especialmente el alimentario. Aunque la mayoría de los médicos no sean capaces de entenderlo ya que su formación en Nutrición es prácticamente nula.

Los avances en Genética empiezan en cualquier caso a dar otras posibles soluciones para quienes la regeneración natural es ya difícil dado su grado de deterioro. Y éstas se basan especialmente en el uso de células madre mesenquimales. De hecho ya se han obtenido buenos resultados con ella; así lo indica al menos el trabajo Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis: reparative pathways, safety and efficacy. A review (La terapia de células madre mesenquimales en el tratamiento de la osteoartrosis: vías de reparación, seguridad y eficacia. Una revisión) publicado el pasado mes de mayo de 2016 en BMC Muscoloskelet Disord por un equipo del Melbourne Cell Centre de Australia coordinado por Julien Freitag. Estudio en el que tras revisarse los estudios preclínicos y clínicos realizados hasta hoy se afirma: “Es alentador que los ensayos preclínicos y clínicos hayan proporcionado evidencias de la eficacia y seguridad del uso terapéutico de las terapias con células madre mesenquimales para tratar la artrosis de rodilla”.

De hecho hay estudios clínicos realmente interesantes. En 2008 un equipo del Regenerative Sciences Inc (RSI) de Westminster (EEUU) coordinado por C. J. Centeno publicó en Pain Physician el trabajo Increased knee cartilage volume in degenerative joint disease using percutaneously implanted, autologous mesenchymal stem cells (Aumento de volumen del cartílago de la rodilla en la enfermedad degenerativa de las articulaciones usando células madre mesenquimales autólogas implantadas por vía percutánea) cuya principal conclusión fue ésta: “El cultivo de células madre mesenquimales autólogas y su inyección percutánea en una rodilla con enfermedad degenerativa de las articulaciones hizo crecer de forma significativa el cartílago, disminuyó el dolor y aumentó la movilidad articular en el paciente lo que se confirmó con radiografías y el control de los síntomas lo que tiene importantes implicaciones para un futuro tratamiento mínimamente invasivo de la osteoartritis y la lesión de menisco”.

Tres años después -en 2011- el mismo investigador publicó en Current Stem Cell Reserch and Therapy el trabajo Safety and complications reporting update on the re-implantation of culture-expanded mesenchymal stem cells using autologous platelet lysate technique (Información actualizada sobre la seguridad y posibles complicaciones de la reimplantación de células madre mesenquimales activadas obtenidas mediante el lisado de plaquetas autólogas). Se trata de un trabajo con 339 pacientes de los que el 69% requería el reemplazo total de alguna rodilla. Pues bien, tras implantárseles células madre mesenquimales sólo el 6,9% siguió necesitando la cirugía de reemplazo. Reduciéndose a los 11 meses el dolor un 50% en el 60% de los pacientes tratados y un 75% en el 40% restante.

Ese mismo año el investigador coreano Jaewoo Pak -de la Miplant Stems Clinic- publicaría en Journal of Medical Case Reports el trabajo Regeneration of human bones in hip osteonecrosis and human cartilage in knee osteoarthritis with autologous adipose derived stem cells: a case series (Regeneración de huesos humanos en la osteonecrosis de cadera y del cartílago en la osteoartritis de rodilla con células madre autólogas obtenidas del tejido adiposo: una serie de casos) en el que se concluía: “ La resonancia magnética de todos los pacientes de esta serie mostró cambios positivos significativos. Fue evidente la formación de hueso en los pacientes con osteonecrosis y la regeneración de cartílago en los pacientes con osteoartrosis. Además mejoraron los resultados de las terapias físicas, la percepción subjetiva del dolor y su funcionalidad. La inyección de células madre mesenquimales autólogas en combinación con ácido hialurónico, plasma rico en plaquetas y cloruro de calcio es pues una terapia prometedora y mínimamente invasiva para la osteonecrosis de la cabeza femoral y, con bajas dosis de dexametasona, para la osteoartritis de rodillas humanas”.

El iraní M. Emadedin -del Department of Regenerative Biomedicine and Cell Therapy del Royan Institute for Stem Cell Biology and Technology de Teherán (Irán)- presentó por su parte en 2012 en Archives of Irainian Medicine un trabajo titulado Intra-articular injection of autologous mesenchymal stem cells in six patients with knee osteoarthritis (Inyección intraarticular de células madre mesenquimales autólogas en seis pacientes con osteoartritis de la rodilla) según el cual la administración de células madre mesenquimales obtenidas de la médula ósea a seis mujeres con osteoartrosis de rodilla que requerían de prótesis mejoró el dolor, el estado funcional de sus rodillas y las distancias que podían recorrer paseando hasta 6 meses después si bien el dolor aumentó luego ligeramente. Esta fue en cualquier caso la conclusión: “La comparación de las imágenes obtenidas por resonancia magnética antes del tratamiento y a los seis meses de la inyección de células madre mostró un aumento del espesor del cartílago, una mayor extensión del tejido reparado sobre el hueso subcondral y una disminución considerable del tamaño de los edemas subcondrales en 3 de las 6 pacientes”.

NUEVA TÉCNICA, EXCELENTES RESULTADOS

Hablamos pues de una terapia regenerativa de eficacia constatada que ya se practica en España. Es el caso del Dr. Antonio Rodríguez González, especialista en Traumatología y Cirugía Ortopédica con más de 4.500 operaciones quirúrgicas cirugías a sus espaldas quien realiza el tratamiento en la Obra Hospitalaria Nuestra Señora de la Regla, centro privado de León, que nos atendió amablemente cuando quisimos profundizar en tan novedosa técnica terapéutica.

-Dr Rodríguez ¿Podría explicar a nuestros lectores de forma sencilla cómo se practica la implantación de células madre mesenquimales autólogas, es decir, extraídas del propio paciente? ¿Usted de dónde las obtiene?

-De la médula ósea. De ella separamos las células madre mesenquimales, las activamos y las inyectamos en el mismo acto en las zonas dañadas: la rodilla, la cadera, el hombro, el tendón… Con una peculiaridad interesante: las células madre mesenquimales recién extraídas y activadas tienen más poder de regeneración que las que son enviadas a laboratorio para ser manipuladas genéticamente. De hecho está comprobado que su efecto regenerativo dura hasta dos años después de implantarse.

-¿Y todo eso en cuánto tiempo?

-No llega a una hora. Incluido el proceso de extracción de médula ósea roja, lugar donde como sabe se produce la sangre por hematopoyesis.

-¿Y por qué de la médula ósea y no, por ejemplo, de la grasa?

-Las células madre mesenquimales se pueden también obtener de otras partes del cuerpo -de la grasa corporal, de la placenta, del cordón umbilical, etc.- pero obtenerlos de esos lugares requiere muchas digestiones enzimáticas y mucha manipulación en laboratorio por lo que son menos eficaces y encima con mayor coste. Yo las extraigo de la médula ósea porque se pueden obtener de manera rápida, sencilla y efectiva un número elevado de células madre mesenquimales de efecto regenerador y curativo. Además está demostrado que las células madre de la médula ósea son mucho más activas que las de cualquier otro lugar del cuerpo.

-Hay expertos reacios a inyectar terapéuticamente células madre porque entienden que el riesgo de que provoquen tumores es alto. ¿No es el caso de las células madre mesenquimales?

-No. La investigación ha demostrado que las células madre mesenquimales autólogas no tienen capacidad inmunogénica, es decir, no sólo no provocan respuesta autoinmune alguna sino que tampoco pueden dar lugar a tumores. Son solo células madre multipotenciales benignas capaces de diferenciarse en numerosos tejidos. Obviamente, dada su gran capacidad de regeneración, hay que tener sumo cuidado y no injertarlas si se sufren patologías infecciosas. De hecho la terapia está contraindicada en la osteomielitis y en cualquier otra enfermedad infecciosa.

-¿Cuándo conoció la terapia?

-Conocí esta técnica a través de otros compañeros con los cuales mantengo relación como especialista en el área de Traumatología y Cirugía Ortopédica

-¿Y cuánto lleva tiempo usándola?

-Más de un año. En el hospital Obra Hospitalaria Nuestra Señora de Regla de León. Tiempo en el que he tratado ya a varias decenas de personas, en todos los casos con excelentes resultados. La mejoría sintomática es evidente pero es que incluso hemos logrado evitar varios implantes de prótesis.

-¿En qué tipo de patologías?

-Muy variadas: la técnica puede aplicarse en las deformaciones de los ligamentos de la rodilla, en las tendinitis, en las roturas de menisco, en las roturas del tendón rotuliano y del tendón de Aquiles…; y, por supuesto, en las artrosis de cadera y rodilla.

¿ADIÓS A LAS PRÓTESIS?

-¿Y realmente el tratamiento con células madre mesenquimales podrá llegar a sustituir las actuales operaciones para implantar prótesis como las de cadera o rodilla?

-Creo que sí; al menos en la gran mayoría de los casos. De hecho nosotros mismos estamos teniendo algunos resultados espectaculares. Traté a una mujer de 52 años con una coxartrosis de cadera asociada a una necrosis avascular que prácticamente no podía moverse y a la que otros traumatólogos solo le ofrecían como posibilidad la extracción total de la cadera utilizando sencillamente plasma enriquecido con factores de crecimiento -5 infiltraciones espaciadas cada quince días- y la paciente mejoró en un 80%. Y luego la traté con células madre mesenquimales. Bueno, pues hoy -y han pasado ya más de dos años- está asintomática y hace vida normal.

-¿Tan rápida puede llegar a ser la recuperación?

-Así fue en este caso. A las 24 horas de implantarle las células madre mesenquimales abandonó el hospital por su propio pie sin ayuda de muletas y enseguida comenzó a notar mejoría. Hoy está asintomática. Ni ella misma se lo cree. Y el mismo resultado podemos obtenerlo en las rodillas; de hecho la mayor parte de los tratamientos que he realizado han sido en ellas.

-¿Son idénticos los tratamientos en rodillas y caderas?

-No exactamente. En el caso de las rodillas una vez extraes las células madre hay que realizar primero una cirugía de reparación condral. Se limpia el cartílago deteriorado o el hueso subyacente si ya no hay cartílago y luego se hacen unas microperforaciones para poder injertar las células madre. Hecho eso el paciente tiene que mover inmediatamente la rodilla, en el mismo quirófano. Y lo normal es que al poco tiempo, en unos días, el paciente pueda empezar a caminar sin muletas; sin ningún tipo de rehabilitación.

Tengo una paciente con una artrosis de rodilla vara muy avanzada -de grado 4- y una tremenda deformación a la que traté hace ahora más de un año y en su última revisión confirmé que la flexo-extensión es normal y sin dolor. Obviamente su problema de genu varo o piernas arqueadas sigue existiendo ya que eso requiere para ser corregido intervenir quirúrgicamente pero está muy contenta porque ya no sufre los fuertes dolores que le imposibilitaban hacer vida normal. De hecho a las pocas horas de apoyar la rodilla se animó a montar en bicicleta.

-Los tratamientos de plasma enriquecido con factores de crecimiento se usan hoy a menudo para tratar lesiones deportivas. Dígame, ¿serían más eficaces si además se complementaran con uno de células madre mesenquimales?

-El plasma enriquecido con factores de crecimiento contiene un número muy pequeño de células madre y aún así es útil. De lo que cabe inferir que en casos puntuales complementarlo con un tratamiento de células madre mesenquimales podría ayudar mucho en la recuperación. De hecho deberían tenerlo en cuenta los deportistas de élite

AHORRO ECONÓMICO PARA LA SANIDAD

-¿Por qué esta terapia apenas se usa aún en el sistema sanitario público?

-Probablemente porque hay muy pocos traumatólogos en España que la conocen y practican pero supongo que antes o después se generalizará. Y no sólo porque se beneficiarán los enfermos -que también- sino porque su implantación supondría un gran ahorro económico para el estado.

-Según el trabajo Prótesis total de rodilla y cadera: variables publicado en 2013 en Cirugía y Cirujanos por un equipo de investigadores españoles del Hospital Virgen de las Nieves de Granada coordinado por la doctora Carmen Herrera Espiñeira el coste medio por paciente en el sistema sanitario -incluyendo la prótesis- oscila entre 7.000 y 9.000 euros. ¿No será que el retraso en asumir esta terapia se debe más bien a que el implante de prótesis es un enorme negocio que no quiere abandonarse?

-Es muy posible; a fin de cuentas un implante protésico de calidad le cuesta como poco 7.000 euros a la sanidad pública. Eso si todo va bien y no hay complicaciones porque si las hay esa cifra se dispara. Puede haber infecciones o un mal ajuste que exija tener que volver a operar, por ejemplo. Y es que no todas las que se colocan en la Seguridad Social son de la misma calidad y precio.

-¿Y quién decide en un hospital público el tipo de prótesis que se debe usar?

-Lo deciden entre el Gerente y el Jefe de Servicio. Lo que pasa es que hoy muchas intervenciones quirúrgicas se hacen fuera, en centros concertados, pagando el sistema público un precio total por el proceso y si éste es reducido -lo que es cada vez más habitual dada la crisis económica que padecemos- el centro puede verse obligado para no perder dinero a recurrir a implantes más económicos. Por eso o porque optan por tener un mayor margen de beneficio.

-Díganos, ¿en qué otro tipo de patologías podrían utilizarse las células madre mesenquimales?

-En todas las que requieren cirugía -incluida la plástica y la ocular- y en todas en las que es posible afrontar el problema regenerando tejidos y órganos; ya hay de hecho otros profesionales trabajando en muchos de esos ámbitos.

-Una última pregunta: ¿es verdad que hay traumatólogos que previenen a sus pacientes de la terapia con células madre mesenquimales diciéndoles que no está exenta de riesgos?

-Lo es; me lo han confesado algunos de mis pacientes. Pero eso ocurre siempre entre los médicos y especialistas cuyos protocolos se quedan desfasados: intentan desprestigiar el tratamiento y a quienes lo practican. Es la lamentable realidad pero lo cierto es que tanto la seguridad como la eficacia de los implantes de células madre mesenquimales están clínicamente constatadas. Y que así se reconozca es solo cuestión de tiempo.

Antonio F. Muro

Este reportaje aparece en
196
Septiembre 2016
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