El abuso de antibióticos perjudica el tratamiento de la leucemia con células madre

Desde que Ilya Metchnikov -científico ucraniano Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1908 y profesor del Instituto Pasteur- propusiera por vez primera vez una terapia a base de Lactobacillus la investigación de lo que a partir de 2001 se llamó Microbioma no ha dejado de aportar sorpresas siendo cada más evidente que los microbios, lejos de ser perjudiciales, forman parte de nuestra biología y cumplen funciones vitales; hasta el punto de que el profesor Máximo Sandín afirma que “somos bacterias y virus”. Pues bien, un grupo de investigadores españoles está llevando a cabo un estudio para ver cómo afectan los antibióticos a la microbiota de pacientes con trasplante de médula ósea y valorar la posibilidad de sustituirlos por bacterias beneficiosas. Hemos hablado con el investigador principal del equipo, el Dr. Ildefonso Espigado, jefe de Hematología Clínica del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla.

ANTIBIOTICOS

Hospitales públicos de Valencia, Santander, Madrid, Salamanca y Sevilla están inmersos en un estudio de gran trascendencia que podría cambiar significativamente la forma de tratar los problemas derivados de trasplantes de médula ósea. Se trata de un estudio sobre la microbiota humana -conjunto de microbios que conviven en nuestro medio interno e, incluso, están integrados en nuestras células- financiado por el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social en el que se prevé participen 200 pacientes, se inició en 2017 y concluirá en 2020. Y es que aunque de modo incipiente y con lentitud la medicina convencional empieza a asumir que se ha alejado de la naturaleza e incluso despreciado tanto saberes antiguos como descubrimientos recientes según los cuales los microbios no son una amenaza a eliminar sino compañeros de evolución a conocer y respetar. Estudios como el que dirige hoy en España el Dr. Ildefonso Espigado con el que hemos tenido la oportunidad de conversar.

-Lidera usted un grupo de investigadores que está estudiando la importancia de la microbiota en la salud aunque su especialidad es la Hematología Clínica, algo llamativo y esperanzador porque los médicos de las últimas décadas han despreciado la importancia del sistema digestivo y muy especialmente de lo que ingerimos. ¿Qué le ha animado a hacerlo?

-La posibilidad real de curar a más pacientes con leucemia aguda a través del conocimiento y manipulación de su microbiota aunque no comparto que se haya despreciado la importancia del sistema digestivo. Es bien conocido que los seres vivos complejos -incluyendo a los seres humanos- procedemos de -y nos hemos desarrollado simultáneamente con- otros seres vivos más simples, como las bacterias. Y en los últimos años diversos estudios científicos han puesto de manifiesto que la interrelación entre los seres vivos simples y los complejos es necesaria para el desarrollo y supervivencia mutuos. Se ha descubierto por ejemplo que funciones fundamentales de los seres humanos como la nutrición, el metabolismo y el desarrollo de los sistemas endocrino, nervioso e inmune -entre otros- depende de nuestra relación con los pequeños seres vivos con los que compartimos nuestro espacio corporal: los microbios.

Los pacientes que atendemos en el Servicio de Hematología del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla tienen alteraciones severas en sus sistemas inmunes propiciando que desarrollen enfermedades graves de la sangre -como leucemias, linfomas o mielomas- y actualmente están surgiendo datos científicos que sugieren que el conocimiento y manipulación de la microbiota puede ser útil a la hora de tratar a pacientes con estas enfermedades.

-¿Puede explicarnos en qué consistirían los tratamientos que estudian?

-Una de las estrategias de manipulación de la microbiota para tratar enfermedades es el trasplante fecal. Consiste en administrar por vía intestinal microbiota de donantes sanos a personas con enfermedades digestivas graves resistentes a tratamientos convencionales; como por ejemplo la infección por Clostridium difficile. Una estrategia que también está empezando a explorarse en el tratamiento de la Enfermedad del Injerto contra el Receptor que se produce en los trasplantes de células madre sanguíneas. Asimismo está en fase de investigación la administración de especies bacterianas específicas o de un conjunto de especies bacterianas seleccionadas que pudieran mejorar determinadas enfermedades o situaciones clínicas.

-Tenemos entendido que estudian cómo aminorar las reacciones adversas que sufren quienes reciben un trasplante de médula. ¿Puede explicarnos lo que sucede en el proceso?

-Hay personas con enfermedades malignas de la sangre -como las leucemias agudas y otras- que no pueden ser curadas mediante quimioterapia y otros tratamientos convencionales pero sí tratadas trasplantándoles células madre sanguíneas procedentes de personas sanas. Células madre de donantes sanos que sí son capaces de eliminar las células leucémicas de los enfermos cuyo sistema inmune no puede con ellas. Hablamos de un trasplante hematopoyético -así se conoce el procedimiento-, algo muy consolidado hoy en la práctica clínica. De hecho solo en nuestro centro hemos realizado más de 2.000 trasplantes de células madre sanguíneas en los últimos treinta años.

-¿Sin reacciones adversas?

-Con posibles reacciones adversas. Como se sabe, los glóbulos blancos nos defienden de todo agente extraño al organismo protegiéndonos en particular de las infecciones. Si cogemos una gripe los glóbulos blancos reconocen al virus causante, lo atacan, lo eliminan y nos curamos. Pues bien, cuando hacemos un trasplante de células madre sanguíneas los glóbulos blancos del donante reconocen como extrañas las células leucémicas del paciente así que las atacan, las eliminan y el paciente puede curarse. Sin embargo también reconocen como extrañas a todas las células del cuerpo del receptor atacándolas; este hecho se conoce como reacción del injerto contra el receptor y para evitarlo debemos usar simultáneamente fármacos inmunosupresores. Se trata pues de lograr que los glóbulos blancos del donante eliminen solo las células leucémicas sin dañar al resto del organismo del receptor.

-¿Cómo se manifiesta la reacción?

-Puede presentar distintos y variados síntomas; depende de cada paciente En la fase aguda lo más característico es la inflamación de la piel y el aparato digestivo -con aparición de náuseas, vómitos y diarreas- así como la alteración del hígado. Síntomas que en la fase crónica pueden ser aún más variados e incluir afectación de las conjuntivas oculares, la mucosa bucal, las articulaciones, los pulmones y otros órganos.

-¿Y existen inmunosupresores específicos que actúen de modo selectivo?

-De forma aún relativa aunque en los últimos años, con el desarrollo de las nuevas moléculas dirigidas a dianas terapéuticas biológicas, a estructuras concretas de las células, ha aumentado mucho la esperanza de que la inmunosupresión pueda ser cada vez más selectiva. De hecho nuestro hospital participa actualmente en varios ensayos clínicos en los que se están testando nuevas moléculas para la prevención y tratamiento de la enfermedad injerto contra receptor.

-¿Podemos saber quién financia el estudio, dónde se está realizando, cuándo comenzó, cuánto se prevé que dure, cuántos pacientes participan y cuándo se prevé publicar resultados?

-El estudio lo financia el ministerio de Sanidad a través del Instituto de Salud Carlos III, se desarrolla simultáneamente en hospitales públicos de Valencia, Santander, Madrid, Salamanca y Sevilla, está previsto que participen en él 200 enfermos, empezó en 2017 habiéndose tratado ya a 160 y esperamos que los últimos pacientes sean tratados antes del próximo mes de septiembre. Y como a continuación se hará un seguimiento de todos ellos durante al menos un año los resultados pueden estar para 2020.

-¿Cómo analizan la microbiota de los enfermos para conocer su estado?

-Se analiza en el Instituto de Investigación Biomédica de Sevilla (IBiS) mediante tecnología de secuenciación; es similar a la que permite descifrar el ADN humano pero aplicado a las bacterias. Y se hace como parte del Programa de investigación de enfermedades infecciosas y del sistema inmunitario.

-¿Pero cómo se sabe si una microbiota es “normal” o anómala? ¿Con qué se compara?

-Una microbiota sana «normal» es muy diversa mientras una anómala o «enferma» es muy poco diversa. En pocas palabras: cuantas más especies hay en una muestra analizada más sana es la microbiota. En una persona sana hay más de mil especies en una sola muestra; en cambio en una enferma se encuentran muy pocas especies bacterianas habiendo a veces dominancia mayoritaria de una sola. Y eso suele ser indicativo de problemas o complicaciones graves. Pues bien, en los casos de trasplantes de células madre con reacciones severas pueden producirse infecciones que lleven incluso a la muerte.

-Ustedes ya realizaron un estudio anterior con pacientes de leucemia, mieloma y otras enfermedades hematológicas que tenemos entendido les llevó a una conclusión interesante sobre los antibióticos. ¿Puede explicárnoslo?

-Fue otro estudio -también multicéntrico e igualmente financiado por el Ministerio de Sanidad- que hicimos en colaboración con compañeros del servicio de Enfermedades Infecciosas de nuestro hospital y de otros hospitales españoles. Y pudimos demostrar que en los pacientes con enfermedades malignas de la sangre y las defensas bajas por haber sido tratados con quimioterápicos se pueden suspender los antibióticos una vez que han curado la infección aunque permanezcan con las defensas bajas. Dato que hoy permite reducir la administración de antibióticos a esos pacientes en un 70% con lo que disminuyen notablemente los casos de resistencias bacterianas y el daño a la microbiota. Se trata de un estudio que fue publicado en 2017 en una revista internacional tan prestigiosa como The Lancet Hematology que está cambiando el paradigma de la práctica clínica porque antes se pensaba que era necesario mantener la antibioterapia hasta que el paciente recuperara completamente las defensas.

De hecho en una publicación conjunta reciente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia y de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica se recomienda ya este cambio en la práctica clínica basándose en nuestro estudio. Y pensamos que en breve las sociedades científicas de todo el mundo incorporarán la misma recomendación en sus guías de práctica clínica.

-Han introducido ustedes otra variable a tener muy en cuenta: que el uso de antibióticos, aun pudiendo ser necesario, debe restringirse al máximo ya que pueden alterar gravemente la microbiota.

-Efectivamente. Los antibióticos son necesarios en pacientes tan inmunodeprimidos como los que tienen leucemias agudas o reciben trasplantes hematopoyéticos porque son muy propensos a infecciones graves pero además de parar la infección dañan la microbiota. Y para que nuestro sistema inmune funcione adecuadamente ésta debe estar sana. Pues bien, con un trasplante de células madre sanguíneas se recupera el sistema inmune del receptor pero tiene que «volver a aprender» qué es lo extraño -para atacarlo- y qué es lo propio -para protegerlo-. Y nuestra tesis es que cuanto menos antibióticos reciban menos se daña la microbiota y mejor y más rápido hace el sistema inmune su aprendizaje pudiendo mejorar así la supervivencia.

-¿Realmente creen ustedes posible que células madre ajenas extraídas de un organismo e introducidas en otro aprendan de nuevo lo que es “propio” y “ajeno”? ¿Es una hipótesis o se ha investigado? ¿Cómo se llevaría a cabo tal aprendizaje? ¿Se modifica el ADN celular? Y lo más importante: ¿qué consecuencias puede tener algo así?

-Ese aspecto del trasplante hematopoyético ya se investigó en los años setenta del pasado siglo XX en laboratorios y modelos animales. Y actualmente lo comprobamos a diario en la práctica clínica porque hemos realizado numerosos trasplantes de células madre sanguíneas. De hecho, solo en Europa se realizan varias decenas de miles de trasplantes de células madre anualmente. La mayoría de los pacientes evolucionan favorablemente y se les pueden ir reduciendo los fármacos inmunosupresores hasta retirarlos definitivamente. Y es así porque se acaba produciendo el fenómeno de la «tolerancia inmunológica», cuando ni el sistema inmune del receptor rechaza las células del donante porque las ha aceptado como propias ni las del donante atacan los órganos del receptor porque ha aprendido a reconocerlas como no extrañas. Es un fenómeno complejo y difícil de describir en términos simples pero que es bien conocido desde hace muchos años y radica en las propiedades fisiológicas de las células madre; concretamente en su plasticidad y su capacidad de aprendizaje. Es un fenómeno que los hematólogos explotamos de hecho a diario con los trasplantes.

No ocurre sin embargo lo mismo cuando lo que se trasplanta es un órgano; en tales casos el receptor precisa tomar inmunosupresores de por vida. Con un trasplante hematopoyético, si todo va bien, el paciente se cura de la leucemia sin necesitar luego medicación inmunosupresora. El problema es que si la tolerancia tiene lugar demasiado pronto, antes de que el sistema inmune del receptor elimine las células leucémicas, el paciente puede recaer.

-Lo preguntaba porque la investigación de la “inmunidad” no plantea respuestas unánimes y a partir de los estudios sobre el estrés, el óxido nítrico y los perfiles TH se empiezan a conocer mejor otras funciones de los linfocitos que no tienen que ver con la “defensa” sino con la limpieza, el reciclaje y el mantenimiento de la homeostasis interna. ¿Qué opina de este planteamiento y cómo podría afectar a estos pacientes?

-Cuando decimos que los glóbulos blancos o linfocitos son “nuestras defensas” hablamos de forma coloquial -para entendernos- centrándonos solo en unas funciones concretas del sistema inmune que son de utilidad clínica y médica aunque el desarrollo de la naturaleza no es finalista. El objetivo de la naturaleza no es que un individuo se defienda y sobreviva pero desde el punto de vista clínico médico sí es finalista. Nuestro objetivo es que una persona enferma se cure y sobreviva aunque ese no sea el punto de vista de la naturaleza. Lo que no obvia que, como usted bien dice, se conozcan -y cada vez mejor- otras muchas funciones de las células sanguíneas; como su papel en la coagulación o su relación con los estados de ánimo y las enfermedades mentales por poner dos ejemplos alejados entre sí.

-Sabemos que hay otros grupos haciendo investigaciones para afrontar el problema que plantea la Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH) pero, ¿saben de alguno que, como ustedes, tenga también en cuenta los efectos de las terapias sobre la microbiota?

-El Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (EEUU) y la Universidad de Medicina de Regensburg (Alemania) son pioneros en este campo de investigación. Y en España hay otros centros interesados que colaboran con nosotros en el marco del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (GETH). De hecho son los centros que participan en nuestro estudio.

-¿Y en qué se diferencia el estudio que están ustedes llevando a cabo de los demás?

-Los dos centros internacionales que he mencionado hicieron avances iniciales pioneros muy significativos mediante estudios retrospectivos. Su capacidad para conseguir resultados científicos rápidamente es muy alta, en buena medida por los grandes recursos económicos de que disponen para investigación. Nuestro estudio en cambio tiene un diseño prospectivo que proporciona resultados científicos más sólidos y metodológicamente es preferible aunque su diseño y desarrollo son más lentos. De hecho el hospital de Nueva York ha iniciado recientemente un estudio prospectivo similar al nuestro.

-Y díganos: ¿cuánta gente podría beneficiarse del trabajo que están haciendo? Es más, ¿cuántos trasplantes de células madre sanguíneas se hacen en su hospital y en el resto de España?

-En España se realizaron en 2018 casi 1.300 trasplantes de este tipo; unos 60 en nuestro hospital. En cuanto a los resultados que se obtengan proporcionarán conocimientos que serán aplicables a otras situaciones además del trasplante de células madre sanguíneas. Son pues muchos los enfermos de todo tipo que podrían beneficiarse a medio y largo plazo, directa o indirectamente, de nuestro estudio.

-¿En todo tipo enfermedades?

-Habrá que verlo pero numerosos estudios recientes indican que muchos pacientes de otras patologías malignas que recayeron tras haber respondido bien inicialmente a los tratamientos tienen dañada la microbiota. Un dato a tener muy en cuenta. Es más, la respuesta a determinados tratamientos inmunológicos -como a los inhibidores de check-point o a las células T-CAR- se asocian ya también con la salud de la microbiota de los enfermos.

-En este mismo número entrevistamos por cierto a un médico, el Dr. Enric Costa, para quien el uso y abuso de los antibióticos ha causado en el mundo un gravísimo problema de yatrogenia. Es más, afirma que no se justifican en ningún caso porque al entrar en el cuerpo se reparten afectando negativamente a todas las células y a todas las bacterias. ¿No habrá llegado el momento de sustituir el uso de antibióticos por estrategias menos agresivas?

-A mi juicio hace tiempo que debieron empezar a usarse con mucha moderación y teniendo muy presentes sus efectos secundarios. España es el país del mundo civilizado que más antibióticos consume y ni es necesario ni razonable. Es momento pues de replanteárnoslo. No sólo los profesionales sanitarios sino los ciudadanos que deben ser conscientes de la situación y adoptar comportamientos bien informados. Dicho lo cual, es un hecho que los antibióticos han salvado cientos de miles de vidas y siguen haciéndolo hoy.

-En 2012 la entonces Directora General de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Margaret Chan, ya dijo que el mundo se encaminaba a una «era post-antibiótica» e iba a ser imposible curar nada con ellos. Insistiendo en que el problema eran las “resistencias bacterianas”. El ya citado Dr. Costa nos dice sin embargo que esas “resistencias” no son sino una forma eufemística de reconocer que los antibióticos no curan porque él lleva cuarenta años tratando con éxito las llamadas enfermedades infecciosas sin utilizarlos. Estamos pues ante dos visiones radicalmente opuestas. Y no parece discutible que los descubrimientos más recientes apoyan la tesis de que los microbios son colaboradores nuestros y no enemigos. ¿Usted qué opina?

-Que se trata de un tema de discusión que daría para otro artículo. Pienso que el conocimiento médico debe estar basado en la ciencia y avalado por el método científico.

-¿Sabía que la Dra. Anne Katharina Zschocke, a la que entrevistamos hace poco, lleva años utilizando bacterias -los llamados “microorganismos efectivos”- para restaurar los desequilibrios de la microbiota. ¿Conoce sus trabajos?

-No sé en qué estudios se basa la doctora así que no puedo opinar sobre lo que afirma aunque sí sé que el uso de prebióticos, probióticos y postbióticos es un campo novedoso muy interesante y activo que se está investigando. Ahora bien, las decisiones en el ámbito médico deben estar siempre fundamentadas en estudios científicos serios y rigurosos, bien diseñados y bien desarrollados, publicados en revistas de prestigio con revisión por pares. Fuera de ese marco nos encontramos con muchos trabajos trufados de intereses, quizás legítimos pero muchos de los cuales no se apoyan realmente en la ciencia.

-Nos consta que el doctor Máximo Sandín está realizando una labor de recopilación de estudios según los cuales secuencias de ADN de virus y bacterias están integrados en nuestro genoma porque son de hecho el origen de la vida y claves en muchos procesos vitales del organismo. Y que siendo así la idea de que existen microorganismos patógenos es errónea, está obsoleta y ha provocado una guerra fratricida que se está volviendo contra nosotros. Y si es así estaríamos ante un cambio de paradigma en muchas disciplinas, Biología y Medicina incluidas…

-La Biología y la Medicina, como todas las ciencias en general, se fundamentan en el cambio de paradigmas. De hecho, es la esencia del método científico. La ciencia siempre está –o debería estarlo- abierta a replantarse todas sus convicciones y fundamentos porque el escepticismo y la duda científica forman parte del método científico. Los problemas vienen cuando esos cambios se quieren hacer sin fundamento, en base a intuiciones, opiniones o intereses particulares. Hay que fundamentar bien todo lo que se postule.

Jesús García Blanca

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