«Genes suicidas» para curar el cáncer cerebral

Un grupo de investigadores españoles dirigido por la doctora Marta Izquierdo, del Centro de Biología Molecular -organismo codependiente del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma de Madrid-, ha obtenido sorprendentes y esperanzadores resultados en su lucha contra el cáncer mediante la implantación de un producto natural de la planta de la tapioca en un retrovirus. Si las investigaciones en personas confirman las perspectivas podríamos estar ante uno de los más importantes descubrimientos genéticos realizados en el mundo para combatir esta enfermedad.

Hace pocas semanas se publicó en la prensa inglesa la noticia de que investigadores británicos habían descubierto en la planta de la tapioca (Cassava) un compuesto químico -el linamarin- que produce el ácido cianhídrico -responsable de la toxicidad del vegetal- y un gen que, según los medios británicos, ha sido utilizado por científicos españoles para transferirlo a un retrovirus. Pues bien, el retrovirus, al que se incorporó el gen de la limarasa, ha logrado acabar con tumores cerebrales en aquellas ratas a  las que se inyectó pequeñas dosis localmente, atacando de forma selectiva a las células enfermas pero no a las sanas que hay a su alrededor. Ya en una segunda fase se han utilizado tejidos humanos, con notables resultados.

Hasta aquí la noticia, que en España apenas sí ha trascendido de la prensa especializada. Lo que no deja de sorprender ya que se trata de un paso importante en la lucha contra esa terrible enfermedad que es el cáncer y que probablemente no tenga los efectos secundarios de los venenos celulares que se usan en la actualidad.

Quisimos pues hablar con la Dra. Marta Izquierdo, directora del Equipo de Biología Molecular de la Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma de Madrid, quien accedió amablemente a entrevistarse con nosotros en su despacho.

-Doctora Izquierdo, ¿cómo surgió esta investigación?

-Hace ya algún tiempo que trabajamos en colaboración con algunos servicios hospitalarios de Neurocirugía diseñando sistemas de diagnóstico a nivel de biología molecular para los gliomas, esos tumores que no afectan a las neuronas sino a la importante sustancia blanca del cerebro que es la glía. Y de ahí a plantearse posibilidades de tratamiento específico de los gliomas no había más que un paso.

Pensamos en crear «genes suicidas» que, al ser introducidos en el tumor, provocaran la muerte de las células malignas que lo constituyen. Y para conseguirlo empezamos con el de la timidin-quinasa del herpes zóster, enzima que fosforila el Aciclovir y es la responsable de las alteraciones que produce dicha enfermedad. Y como medio que nos permitiera hacer llegar la sustancia al tumor de manera selectiva utilizamos un retrovirus.

-Dicho así parece muy sencillo.

-Realmente se trata de técnicas muy complejas ya que estamos utilizando moléculas -las partes más pequeñas de las células- y la tecnología necesaria muchas veces hay que improvisarla o conseguirla a altos precios en el extranjero.

-¿Y los resultados?

-Empezamos a tratar ratas con muy buen resultado consiguiendo la curación total de los tumores inducidos en gran parte de los animales de experimentación, con reducción valorable del volumen tumoral en la mayor parte de ellas.

-Perdone el inciso, doctora, pero, ¿hasta qué punto son fiables en Biología Molecular los resultados con la experimentación animal?

-En cualquier experimento -y no sólo de Biología Molecular- es necesario primero probar su efectividad en animales; entre otras cosas, porque así está legislado. Pero, obviamente, no es suficiente.

-Es decir, la experimentación en animales es meramente indicativa y no garantiza que el proceso vaya a funcionar en humanos.

-En efecto. Pero no debe olvidarse que hablamos de una terapia génica y que cualquier animal tiene prácticamente los mismos genes que el ser humano y que la principal diferencia está más que nada en la forma en que se combinan unos y otros.

Ciertamente, lo ideal -y de ahí la enorme importancia del estudio del genoma humano- sería conseguir un modelo artificial que funcionara exactamente igual que el natural y del que se pudieran extrapolar los resultados de forma válida.

-Volviendo al tema: ¿se aplicó el tratamiento de timidin-quinasa a los seres humanos?

-Una vez completadas las fases de experimentación bioquímica sobre animales tratamos -en colaboración con el Servicio de Neurocirugía de la Clínica de la Paz de Madrid- a nueve pacientes de cáncer con el retrovirus portador de la timidin-quinasa del herpes. Con resultados bastantes buenos que no llegaron a ser curativos porque el número de células tumorales que se infectaba no era suficiente para conseguir la destrucción total del tumor.

El siguiente paso, como es lógico, fue plantear un sistema más agresivo pero nos encontramos que no podíamos infectar más allá de un 10% o 15% de las células tumorales sin correr el riesgo imprevisible de que aumentaran los efectos colaterales.

Fue entonces cuando, revisando la bibliografía, tuvimos noticia de los trabajos del equipo inglés encabezado por Mónica Hughes sobre la linamarasa, que es mucho más agresiva sobre las células de los gliomas que la timidin-quinasa.

Así que nos pusimos en contacto con el laboratorio de Newcastle y nos proporcionó los datos de la sustancia. Ese es el motivo por el que la incluimos en la publicación del trabajo, que está siendo desarrollado de forma exclusiva por nuestro equipo de la Universidad Autónoma de Madrid.

La linamarasa actúa de manera más activa sobre las células de cultivo que la timidin-quinasa y permite tratar tumores mucho más voluminosos en los animales de laboratorio.

El problema con que nos hemos encontrados para llegar a la cuarta fase -su administración a seres humanos- es que la linamarasa no ha sido utilizada previamente, por lo que hay que solicitar un permiso especial que no es fácil de conseguir.

De todas formas, los exhaustivos estudios hechos «in vitro» y sobre ratas parecen demostrar que no posee efectos tóxicos en los niveles locales en que la utilizamos y a las dosis útiles para el tratamiento de los tumores.

-Y una vez superados todos los trámites y poniéndonos frente a un hipotético paciente que padezca un glioma, ¿cómo sería el tratamiento?

-El tratamiento se hace actualmente en dos fases. Primero se hace llegar el tóxico localmente al tumor, bien a través del líquido cefalorraquídeo que baña todo el sistema nervioso central, bien directamente a través de una aguja que llegue al foco. En la segunda fase, el retrovirus «marcado» actuaría como un auténtico «gen suicida» infectando las células tumorales, que se destruirían. Los resultados que ya tenemos en los estudios de laboratorio indican que con sólo un 4% de células con linamarasa se puede destruir el 100% de las células tumorales del cultivo de tejido gliomatoso.

De todas formas, y como primicia, puedo adelantarle que en la actualidad estamos desarrollando una técnica para unir el retrovirus con una toxina infecciosa directamente, con lo cual no sería preciso el tratamiento en dos fases.

-Y dígame, ¿cuál es el futuro inmediato de estos tratamientos? ¿Cree que estamos ante el final de esa auténtica plaga de nuestra civilización que es el cáncer?

-En primer lugar, es fundamental una colaboración entre la investigación bioquímica y la clínica. Y desgraciadamente muchos médicos no conocen -y algunos no aceptan- el trabajo de investigación en estos niveles.

El problema más importante con el que nos enfrentamos a la hora de desarrollar este tipo de tratamiento es que tenemos que encontrar un sistema de terapia general, no local como hasta ahora, lo que conlleva la dificultad de llevar la terapia génica hasta el foco tumoral. Y, desde luego, el reducido número de pacientes a los que tenemos acceso hace muy difícil generalizar sobre los resultados.

Por eso es muy difícil aventurarlos. ¿Cuánto tiempo precisaremos? ¿Dos años? ¿Veinte? Depende de muchos factores aunque el avance tecnológico está acortando notablemente los plazos de cualquier investigación. El reto es que los nuevos sistemas que estamos probando encuentren el punto justo que sea generalizable.

Y, desde luego, el camino para el tratamiento de los gliomas y del cáncer en general no está en los venenos celulares ni en las radiaciones, principales métodos que actualmente se están utilizando. Son un paso, de acuerdo, pero no van a conseguir curar la enfermedad. Creo que una enfermedad que tiene origen genético debe tratarse con una terapia genética.

 

Andrés Rodríguez-Alarcón

Este reportaje aparece en
8
Septiembre 1999
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