La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) tiene cura y es natural

La Medicina Regenerativa se caracteriza por afrontar los problemas de salud utilizando agentes terapéuticos naturales presentes en nuestro propio organismo; es decir, sin intervención de moléculas externas y extrañas. Y los éxitos que se consiguen con ella los avalan ya numerosos ensayos clínicos que atestiguan su eficacia en todo tipo de enfermedades a pesar de las trabas que la FDA pone desde hace años a su investigación y uso. Pues bien, hay especialmente dos métodos que han demostrado ya sus enormes posibilidades terapéuticas: las células madre adultas mesenquimales autólogas y el plasma rico en plaquetas. Incluso en casos de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), patología que incapacita hoy a millones de personas para la que la medicina solo ofrece paliativos de corta efectividad.

Aproximadamente una cuarta parte de los fumadores termina padeciendo Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), patología que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias que empeora con los años y además de pérdida de calidad de vida puede llevar a una muerte prematura. Se previene dejando de fumar a tiempo pero una vez desarrollada se considera irreversible y de hecho mueren cada año 3.200.000 personas por su causa siendo según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una patología tan extendida que afecta ya a algo más de 330 millones de personas, casi el 5% de la población mundial. Y si bien es una dolencia típica de fumadores un 4% la sufre sin haber fumado nunca lo que no implica que no se trate en muchos casos de «fumadores pasivos», es decir, de personas que conviven a diario con fumadores. En cuanto a España los datos indican que representa la quinta causa de muerte en varones y la octava en mujeres.

La EPOC forma parte de lo que antiguamente se describía como enfisema -del griego soplar o inflar- y fisiológicamente se caracteriza por la pérdida de elasticidad de los alvéolos pulmonares -donde se produce el intercambio de oxígeno y anhídrido carbónico (CO2) al respirar- haciendo que disminuya la capacidad de la sangre para captar y transportar oxígeno; algo que obviamente perjudica a todas las células del organismo. Y como para los médicos no hay cura los afectados se ven obligados para poder llevar una vida medianamente normal a respirar aire enriquecido en oxígeno merced a pequeños generadores portátiles de apenas 2 kilos que llevan como mochila o en un bolso. Eso y la utilización de broncodilatadores de limitado efecto para aumentar la ventilación pulmonar así como el consumo preventivo de antibióticos ante posibles complicaciones infecciosas.

En suma, poco que hacer… hasta ahora. Porque la posibilidad de regenerar tejidos dañados empieza a ser posible en muchas patologías merced a la utilización de células madre adultas; de hecho son las que permiten renovar todas nuestras células intestinales cada 3 días y las de la piel cada 15. Y es que tienen propiedades quimotáxicas: acuden de inmediato allí donde una célula enferma o es agredida -de lo que son informadas por códigos químicos vía sanguínea- donde se replican rápidamente transformándose en el tipo específico de células del tejido dañado. Y ello es así incluso en los alvéolos ya que en los pulmones sanos las células madre renuevan sus tejidos cada 8 días. Por tanto nada impide que si en casos de EPOC se hacen llegar células madre adultas al epitelio pulmonar dañado sea posible regenerar los alveolos. No olvidemos que además de propiedades reparadoras las células madre pueden segregar sustancias antiinflamatorias y reguladoras, luego también pueden afrontar los procesos patógenos a los que da lugar la inflamación descontrolada y los ataques autoinmunes.

Agregaremos que existen dos tipos principales de células madre adultas: las hematopoyéticas -que producen glóbulos rojos y blancos, células dendríticas, plaquetas, etc.- y las estromales o mesenquimales -que producen huesos, cartílagos, tendones, músculos, grasa y estroma medular y proliferan rápidamente en presencia de tejidos dañados-. Células madre que pueden ser…

unipotentes: capaces de desarrollar un solo tipo de célula concreto.

multipotentes: pueden generar todas las células de su misma capa embrionaria (endodermo, ectodermo o mesodermo).

pluripotentes: pueden dar lugar a células de las tres capas embrionarias; y,

totipotentes: pueden dar lugar a todo tipo de células y formar un organismo completo.

Cabe añadir que desde 2006 se utilizan también las llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPS por sus siglas en inglés de induced Pluripotent Stem) que se obtienen artificialmente en laboratorio con células adultas diferenciadas haciendo que se expresen genes exógenos como los Oct4, Sox2, c-Myc y Klf4 que las «desdiferencien» y las devuelvan su capacidad para generar células y tejidos de las tres capas germinales o embrionarias. Son pues células madre pluripotentes creadas artificialmente para evitar tener que usar embriones humanos que son similares en morfología, expresión de genes y proteínas, patrones de metilación del ADN, tiempo de duplicación celular y capacidad de diferenciación.

En todo caso las investigaciones han inferido que las más apropiadas para uso terapéutico son las células madre adultas mesenquimales al no provocar rechazo inmunitario y no haber riesgo de dar lugar a tumores.

Hablamos de células del tejido mesenquimal o «mesenquimático» -genéricamente denominado mesénquima- que procede del mesodermo y se caracteriza por ser flexible, de consistencia viscosa, rico en colágeno, elastina y fibroblastos y dan lugar a los tejidos óseo, conectivo, muscular, cartilaginoso, adiposo y hematopoyético así como a algunos epiteliales (endotelio y mesotelio). Es más, forma el estroma o relleno -el aislamiento térmico y mecánico- de los tejidos y órganos.

En suma, las células madre adultas mesenquimales permiten practicar lo que hoy se conoce como Medicina Regenerativa, disciplina que se caracteriza porque sus agentes terapéuticos son sustancias y células del propio cuerpo -aunque puedan usarse cantidades mínimas de químicos ajenos, fundamentalmente conservantes y anticoagulantes- que se inyectan directamente mediante una jeringuilla bien en la sangre bien en otras zonas evitando así tanto la cirugía como posibles infecciones y traumas post-operatorios. Y aunque se han desarrollado varias técnicas dos de ellas cuentan ya con amplia experiencia clínica: las células madre adultas mesenquimales y el plasma rico en plaquetas. No se utilizan en cambio por razones éticas células madre embrionarias -aquellas que forman parte de la masa celular interna de un embrión de 4-5 días de edad- a pesar de ser mayor su capacidad regenerativa pues se multiplican más y más rápido. Cabe añadir que todas ellas son “autólogas” -proceden del propio organismo- siendo las más utilizadas terapéuticamente las células madre adultas mesenquimales procedentes de la médula ósea y, sobre todo, de la grasa del abdomen. A fin de cuentas es en la grasa abdominal donde hay más cantidad -500 veces más que en la médula ósea a igualdad de volumen-, algo que probablemente se debe a la necesidad evolutiva de disponer de amplias reservas de grasa para mantener el metabolismo en los períodos de carencia alimentaria. Una gran ventaja porque es una zona de fácil acceso que permite de forma casi indolora extraer grasa mediante liposucción habiendo en apenas 50 mililitros 15 millones de células madre mesenquimales (0,3 millones de células por mililitro). Pueden extraerse también de la médula ósea mediante punción pero se trata de un método más doloroso y de mayores riesgos potenciales. Células madre que pueden utilizarse de inmediato o conservarse en un recipiente con nitrógeno líquido a muy baja temperatura (entre -80º y -196º C) para usarse en el futuro.

El problema es que la FDA no permite aún su uso en humanos salvo en casos críticos y solo si antes han fracasado todos los métodos convencionales, limitación legal promovida por la industria farmacéutica que ha hecho que muchos expertos estadounidenses en Medicina Regenerativa hayan trasladado sus clínicas a países con legislaciones no tan restrictivas como México, Panamá o Costa Rica.

TRATAMIENTO DEL EPOC CON CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES 

En suma, la utilización terapéutica de células madre mesenquimales está aún muy restringida a pesar de que hay numerosos trabajos que revelan su eficacia; al menos en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes y articulares -artritis, artrosis, rotura de ligamentos, desgaste de meniscos….- y ahora en problemas como el de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), patología sobre la que se han hecho ya más de un centenar de ensayos -in vitro y con ratones- que han permitido conocer de forma pormenorizada los procesos biológicos, moleculares y químicos de la acción antiinflamatoria, inmunorreguladora y regeneradora de estas células madre cuando se implantan en el tejido pulmonar.

Un equipo del First People’s Hospital of Kunming de China coordinado por el doctor Z. Jin publicó de hecho en 2015 en Journal of International Medical Research un estudio comparativo de la acción regeneradora de las células madre adultas mesenquimales extraídas de la médula ósea comprobando que son más eficaces que el tratamiento habitual con corticosteroides y broncodilatadores cuyos efectos son solo paliativos y no impiden el progreso de la enfermedad. Trabajo de interés porque las experiencias clínicas publicadas en revistas científicas son escasas y limitadas a unos cuantos casos. De hecho la mayoría de los trabajos se han limitado a comprobar que los enfermos de EPOC sometidos a esta terapia no empeoran ni sufren complicaciones y no producen tumores malignos, temor que se aduce dado el carácter indiferenciado y la alta capacidad replicadora de las células madre adultas. En suma, trabajos que buscaron solo constatar que el tratamiento es seguro.

Es de hecho lo que hizo recientemente un equipo conjunto de la University of Texas Health Northeast y la Xinxiang Medical University de China dirigido por el Dr. R. Zhao cuyo metaanálisis sobre 23 estudios clínicos -se publicó en 2017 en Oncotarget- concluye que el tratamiento con células madre adultas mesenquimales -administradas tanto por vía endovenosa como por nebulización a pacientes de diversas enfermedades respiratorias- carece de efectos adversos.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Vermont (EEUU) coordinado por D. J. Weiss efectuó por su parte un estudio clínico aleatorizado sobre 62 personas con EPOC –cuya gravedad iba de moderada a severa- en el que a la mitad se le administraron mediante inyección intravenosa células madre amnióticas alogénicas -no autólogas sino procedentes de un banco celular y sin exigencia de histocompatibilidad- y a la otra mitad un placebo siendo luego controlados durante dos años. Concretamente cuatro inyecciones mensuales conteniendo un millón de células madre adultas cada una. Los resultados se publicaron en 2013 en Chest y si bien no se observaron mejoras significativas se comprobó que el tratamiento carece de efectos secundarios negativos. En cuanto a por qué no hubo mejoras se infiere que debió deberse a la baja concentración de células madre inyectadas o a que no se trataba de células madre adultas autólogas -del propio organismo- sino alogénicas y no histocompatibles.

Sí hubo en cambio notables mejorías entre los cuatro pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) tratados con células madre mesenquimales medulares por un equipo de la Universidade Estadual Paulista coordinado por el doctor J. T. Ribeiro-Paes, recuperación que uno de ellos mantenía al año del tratamiento. El ensayo se publicó en 2011 en International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Dos años más tarde -en 2013- un equipo de la Universidad de Sao Paulo (Brasil) dirigido por la doctora Talita Stessuk publicó en Revista Brasileira de Hematología e Hemoterapia un estudio clínico con cuatro pacientes de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica de entre 59 y 72 años en estado grave a los que se pusieron inyecciones endovenosas de células madre adultas mesenquimales extraídas de su propia médula ósea (30 mililitros de médula conteniendo unos 6 millones de células madre mesenquimales) muriendo uno de ellos al año por una infección no relacionada con su enfermedad pulmonar pero mostrando los otros tres una clara mejoría no solo en su capacidad respiratoria sino en su estado físico y anímico general. Mejora que se mantenía tres años después.

En octubre de 2017 un equipo médico de la Universidad Federal de Rio de Janeiro (Brasil) coordinado por M. A. Antunes publicó en International Journal of Chronic Obstructive and Pulmonary Disease el trabajo Mesenchymal stromal cell therapy in COPD: from bench to bedside (La terapia de las células madre mesenquimales en la EPOC; del laboratorio al hospital) en el que tras evaluarse los resultados de varios estudios clínicos se concluyo que si bien no se obtiene así la curación definitiva se logra mejorar a los pacientes.

Más positivo fue sin embargo el trabajo publicado unos meses antes -en febrero de 2017- en Stem Cells International por un equipo de la Yuan Ze University de Taiwan dirigido por el doctor S. L. Cheng que tras analizar 15 ensayos preclínicos en los que se usaron células madre adultas mesenquimales extraídas tanto de la médula ósea como de la grasa abdominal se constataron visibles mejoras en la salud y calidad de vida de los pacientes de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y otros desórdenes respiratorios como enfisema, displasia broncopulmonaria y Síndrome de Dificultad Respiratoria Neonatal.

El ensayo reciente más contundente ha sido en todo caso el presentado por la Dra. Kristin Comella que en colaboración con otros médicos del Regenerative Medicine Institute de México inyectó por vía endovenosa células madre adultas mesenquimales abdominales y autólogas a 12 personas de ambos sexos de entre 57 y 75 años con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica severa -con necesidad ya de utilizar oxígeno- a los que se siguió luego durante un año y según afirman 11 de ellos manifestaron sensibles mejorías con disminución de su necesidad de oxígeno. Las mejoras se atribuyeron a la acción antiinflamatoria de los linfocitos T-reguladores que abundan en el fluido plasmático del tejido adiposo del que se extrajeron las células madre adultas mesenquimales. El trabajo se publicó en 2017 en Journal of Clinical Medicine Research.

Dicho esto recordemos que las células madre adultas mesenquimales pueden introducirse bien por vía respiratoria usando un nebulizador, bien mediante inyecciones endovenosas. Y que llegan hasta los pulmones adhiriéndose a ellos se constató mediante marcadores. De hecho son ya varias las clínicas que hoy combinan ambas técnicas tanto para tratar a pacientes de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) como de asma; es el caso de los IMAC Regeneration Centers de Estados Unidos.

EL PLASMA RICO EN PLAQUETAS 

En la sangre humana hay un 93% de glóbulos rojos (eritrocitos), un 1% de glóbulos blancos (linfocitos) y un 6% de plaquetas, pequeños fragmentos citoplasmáticos irregulares carentes de núcleo que derivan de la fragmentación de los megacariocitos, células que forman parte del tejido hematopoyético de la médula ósea y otros tejidos hematopoyéticos.

Cabe añadir que cuando se extrae sangre y se deja en reposo o se centrifuga los glóbulos rojos se acumulan en el fondo quedando encima un líquido acuoso rico en plaquetas que se denomina plasma. Plaquetas que al encargarse de la coagulación sanguínea también se denominan trombocitos pero que son asimismo fundamentales para la regeneración tisular al segregar los llamados factores de crecimiento que permiten la formación de todo tipo de células -incluyendo los osteoblastos de los huesos- así como nuevos vasos sanguíneos y linfáticos. Hablamos de células de apenas 3 micras de diámetro -un tercio del tamaño de un glóbulo rojo- de las que hay unos ¡200 millones por mililitro de sangre! Sobreviviendo en el torrente sanguíneo las que fabrica la médula ósea entre 7 y 9 días cuando los glóbulos rojos llegan a los 120.

Pues bien, en 1987 un equipo médico del Hospital San Martino de la Universidad de Génova (Italia) dirigido por M. Ferrari utilizó por primera vez plasma rico en plaquetas durante una operación a corazón abierto para evitar una excesiva transfusión de sangre y complicaciones infecciosas post-operatorias con tal éxito que lo repitieron en 15 operaciones cardiacas. El artículo explicándolo se publicó ese mismo año en International Journal of Artificial Organs y desde entonces se han realizado cientos de estudios en todo el mundo -tanto clínicos como con animales de laboratorio- documentando los efectos beneficiosos del plasma rico en plaquetas en múltiples dolencias; desde problemas osteoarticulares hasta cosméticos en cirugía plástica. Comprobándose en todos los tejidos sus efectos regenerativos.

Algo esperanzador porque obtener plasma rico en plaquetas es relativamente sencillo ya que basta extraer de 20 a 80 mililitros de sangre del paciente -según la dolencia a tratar- y centrifugarla inmediatamente para separar la fracción rica en plasma que a continuación se inyecta sin más en la zona afectada del enfermo. Técnica que se popularizaría a partir de 2010 cuando empezó a usarse como alternativa a muchas intervenciones quirúrgicas en lesiones deportivas. Y es que inyectar plasma rico en plaquetas en una lesión tendinosa, muscular o articular permite el retorno a la actividad normal en pocas semanas, algo imposible de conseguir mediante una cirugía que implica meses de inmovilidad y un largo período de rehabilitación.

Por otra parte, las plaquetas tienen una clara acción antiinflamatoria que disminuye la intensidad del dolor post-traumático y permite evitar el uso de analgésicos y opioides, auténtico problema para muchos deportistas. Y lo mejor es que todo el proceso se realiza en menos de una hora y de forma ambulatoria.

Es más, el plasma rico en plaquetas puede introducirse mediante nebulizaciones en casos de problemas respiratorios y EPOC. El doctor neoyorquino Russell T. Imboden asegura de hecho en su web que ya ha tratado así con éxito a cientos de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Aseverando por su parte Prabbat Soni, profesor del Well Medical College en la Cornell University, que en sus clínicas de Nueva York utiliza eficazmente desde hace años nebulizaciones con plasma rico en plaquetas para tratar no solo la EPOC sino el asma y todos los problemas respiratorios de origen alérgico.

PRODUCTOS DE SECRECIÓN O FACTORES TRÓFICOS MESENQUIMALES 

No podemos terminar este análisis de las técnicas más usuales de la Medicina Regenerativa frente a las enfermedades pulmonares sin mencionar una novedosa técnica más sencilla aún si cabe que las dos citadas: el uso de factores tróficos mesenquimales (MTF). La desarrolló un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh coordinado por L. A. Ortiz al constatar que las células madre adultas mesenquimales segregan varias sustancias antiinflamatorias y antifibróticas que protegen el epitelio pulmonar del ataque de muy diversos agentes destructores del tejido respiratorio. Lo explicaron en el artículo que publicaron en 2007 en Proceedings of the National Academy of Sciences USA dando cuenta de sus experimentos con ratones

En 2012 un equipo de la Nagoya University de Japón coordinado por el doctor M. Osugi constataría por su parte in vitro y en ensayos murinos que el cultivo de células madre bajo determinadas condiciones permite generar factores tróficos mesenquimales (MTF) que inyectados en ratones dan lugar a un notable incremento de la osteogénesis. Según explicaron en Tissue Engineering esos factores tróficos -el factor de crecimiento de la insulina 1 (IGF-1) y el factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF)- ejercen sus funciones regeneradoras incluso en ausencia de las células madre secretoras.

Las células madre adultas mesenquimales segregan asimismo una proteína denominada factor H que inhibe el complemento y las prostaglandinas E2 (PGE2) lo que explica su acción inmunosupresora, inmunorreguladora y antiinflamatoria. Lo comprobó un equipo de la Sichuan University de China coordinado por el doctor Z. Tu cuyo trabajo se publicó en 2010 en Stem Cells and Development.

Terminamos este apartado indicando que el conocido Dr. Neil H. Riordan está actualmente investigando la posibilidad de tratar el asma con factores tróficos mesenquimales (MTF) -citoquinas y factores de crecimiento- segregados por células madre umbilicales que se administrarían por inhalación. De funcionar permitiría tratar a los enfermos sin necesidad de utilizar células tratándose de un método muy sencillo, asequible y barato.

SU USO EN OTRAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS 

En suma, las células madre adultas mesenquimales y el plasma rico en plaquetas son eficaces en casos de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) pero también en patologías pulmonares de tipo infeccioso como la tuberculosis o la bronquiectasia. Sobre la primera hay abundante información pero no tanta de la segunda, patología de muy difícil abordaje que se caracteriza por la inflamación crónica de los tubos bronquiales como consecuencia de una infección no resuelta que lleva a su progresivo deterioro y dificulta la respiración. Pues bien, Bernie Marcus, propietario de una importante cadena de negocios en Estados Unidos que la sufría y no solo dificultaba su respiración sino que le impedía hablar en público, recibió como única solución por parte de los médicos un largo e intenso tratamiento con antibióticos para intentar detener el progreso de la enfermedad que no su cura. Tratamiento que a la larga le causaría problemas digestivos e intestinales. Pues bien, según cuenta acudió al Stem Cell Institute de Panamá donde le inyectaron células madre mesenquimales y su problema se resolvió de forma definitiva. Y hablamos de un centro de Medicina Regenerativa que lleva casi 12 años de funcionamiento por el que ya han pasado unos 10.000 pacientes para tratarse con células madre adultas mesenquimales y plasma rico en plaquetas una amplísima gama de enfermedades. El propio Neil H. Riordan, director y fundador del mismo, afirma en su libro Stem Cell Therapy: A Rising Tide: How Stem Cells Are Disrupting Medicine and Transforming Lives (La terapia de células madre, una marea emergente. Cómo las células madre irrumpen en la Medicina y transforman vidas) -publicado en 2017- que es muy probable que la bronquiectasia que afectaba a Bernie Marcus fuera resuelta por la acción antibacteriana y antiinflamatoria de la proteína LL-37 que segregan las células madre mesenquimales.

Tesis que apoya el trabajo previo de los doctores de la Emory University de Atlanta (EEUU) S. S. Iyer, C. Co y M. Rojas quienes en 2009 publicaron en Panminerva Medica un estudio en el que explican que en casos de sepsis algunos pacientes desarrollan una respuesta inmunitaria inflamatoria muy intensa que puede provocar el colapso de la función respiratoria, algo que se conoce como Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda o, vulgarmente, edema pulmonar. Según constataron en ratones la inflamación se controla gracias a la acción de las citoquinas moduladoras que segregan las células madre mesenquimales.

Y en la misma línea está el extenso trabajo publicado en 2015 en Stem Cells Translational Medicine por un numeroso equipo multidisciplinar del Karolinska University Hospital de Suecia dirigido por Oscar E. Simonson en el que se describe la rehabilitación total mediante un tratamiento con células madre adultas mesenquimales de dos pacientes con Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda en estado muy grave que fueron tratados excepcionalmente con células adultas madre mesenquimales alegándose «uso compasivo». Ambos pacientes presentaban serias complicaciones infecciosas, hepáticas y renales y sobrevivían mediante respiración asistida mecánica por lo que se decidió inyectarles una única dosis de células madre adultas mesenquimales provenientes de la médula ósea de un donante histocompatible sano lográndose su curación total. Uno de ellos abandonó el hospital a los 46 días retomando su trabajo habitual a los 69 mientras la otra paciente, totalmente repuesta de sus problemas respiratorios a los 15 días, debió permanecer hospitalizada ya que estaba siendo además tratada una leucemia previa a su complicación pulmonar.

Terminamos indicando que ya en 2008 un equipo de la Zhejiang University de China coordinado por el doctor J. H. Zhu inyectó células madre adultas mesenquimales a 13 niños afectados de hipertensión arterial pulmonar idiopática y según afirman en su trabajo -publicado en Pediatric Transplantation- mejoró notablemente la capacidad respiratoria de todos ellos así como sus parámetros sanguíneos.

Resta decir que los tratamientos mediante plasma rico en plaquetas están bastante difundidos en España aunque básicamente se aplican en dos campos: la estética y el deporte. Hay varias clínicas que los utilizan para tratamientos faciales así como para regeneración capilar y otras que los usan para resolver roturas de ligamentos, regeneración de meniscos, artritis y artrosis. Es el caso de la Obra Hospitalaria Nuestra Señora de la Regla de León, centro privado en el que trabaja el doctor Antonio Rodríguez González, especialista en Traumatología y Cirugía Ortopédica con más de 4.500 operaciones quirúrgicas a sus espaldas a quien la revista entrevistó hace ahora dos años. El artículo, titulado Dr. Antonio Rodríguez: «Las prótesis de cadera y rodilla no serán en breve necesarias», apareció en el nº 196 y puede leerse en nuestra web: www.dsalud.com.

Paula Mirre

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