El investigador norteamericano Martin Pall asegura que la Fatiga Crónica, la Fibromialgia, la Sensibilidad Química Múltiple y el Trastorno de Estrés Postraumático no sólo son enfermedades reales sino que comparten mecanismos bioquímicos comunes con parámetros verificables. Profesor emérito de Bioquímica y Ciencias Médicas Básicas en la Washington State University considera además que todas ellas son tratables con productos naturales. Y es que está persuadido de haber encontrado en el desequilibrio de lo que denomina Ciclo NO/ONOO -cuyo centro es el óxido nítrico (NO) y su derivado el peligroso peroxinitrito (ONOO)- la causa de ésas y otras patologías.
Millones de enfermos de medio mundo se ven obligados cada año a ir de especialista en especialista en busca de respuestas a sus complejos cuadros sintomáticos: trastornos respiratorios, fatiga severa, dolores en el pecho, dolores musculares y articulares, cefalea, mialgias, náuseas, dolores abdominales y otros muchos síntomas experimentados con una intensidad que puede ser grave o muy grave. Con el agravante de que en muchas ocasiones han tenido que sufrir además el oprobio de ver cómo sus problemas de salud eran considerados de orden psicológico y no físico. Afortunadamente los médicos han ido admitiendo la existencia de patologías hasta hace poco desconocidas que hoy ya están admitidas y cuyos síntomas generales son ésos. Hablamos de la Fibromialgia,del Síndrome de Fatiga Crónica y de la Sensibilidad Química Múltiple. Patologías consideradas “enfermedades emergentes” que quienes mejor las conocen han decidido catalogar entre lo que se empieza a denominar ya “enfermedades ambientales”.Es decir, las provocadas por la intoxicación del agua que bebemos, el aire que respiramos, los alimentos que ingerimos, la ropa que vestimos, los productos de higiene personal y de limpieza, los aditivos alimentarios, los fármacos, los herbicidas, las radiaciones electromagnéticas artificiales…
Y entre ellos se halla Martin Pall, profesor emérito de Bioquímica y Ciencias Médicas Básicas de la Washington State University (Estados Unidos) para quien actualmente no sólo existen parámetros bioquímicos medibles objetivos que permiten identificar estas patologías sino que asegura haber descubierto que todas ellas tienen un mecanismo bioquímico común que puede explicar la complejidad de los síntomas, su aparición y su desarrollo. Es más, rebate a quienes creen que no hay nada eficaz con que tratarlas afirmando que existen protocolos que permiten mejorar sustancialmente la salud de quienes las padecen. Otra cosa es que la mayoría de los médicos los desconozca.
Según Martin Pall –con el que tuvimos oportunidad de charlar durante varias horas en la sede de la Fundación Alborada gracias a la invitación de su presidenta, la doctora Pilar Muñoz Calero– estas patologías comienzan con el impacto biológico y emocional de diferentes factores estresantes -desde el estrés psicológico a la inhalación de tóxicos ambientales pasando por el exceso de radiación electromagnética o infecciones virales- que directa o indirectamente acaban incidiendo en alguno de los procesos bioquímicos que componen lo que denomina Ciclo NO/ONOOcuyo centro es el óxido nítrico (NO) y un derivado: el peligroso peroxinitrito (ONOO). Hablamos de un ciclo metabólico que, como tantos otros en nuestro organismo, explica que la interferencia patógena en uno de sus procesos incide sobre otro que a su vez incide sobre otro… y así sucesivamente. De tal manera que una vez se pone en marcha puede realimentarse hasta producir un proceso patológico. Lo singular es que como el Ciclo NO/ONOO es local se puede dar en muy distintos tejidos y órganos. Así que se manifestará en la zona del cuerpo más afectada por los factores estresantes.
UN COMPLEJO CICLO VICIOSO
En suma, se dice que existe un ciclo bioquímico cuando una sustancia estimula a otra que a su vez estimula a una tercera, ésta a una cuarta, la cuarta a una quinta y así sucesivamente hasta que en un momento dado el ciclo se cierra cuando de nuevo es estimulada la primera. Pues bien, según Martin Pall cualquiera de los estresores antes mencionados puede poner en marcha el llamado ciclo Ciclo NO/ONOO y ello terminar produciendo una patología crónica. Porque cuando eso ocurre en el organismo tienen lugar varios procesos dentro del ciclo:
-Aumenta la presencia de citoquinas lo que da lugar a procesos inflamatorios. Puede pues hablarse de una bioquímica inflamatoria.
-El equilibrio sustancias oxidantes/antioxidantes se rompe. Aparece lo que se conoce como estrés oxidativo.
-Hay menor producción de energía en las mitocondrias –concretamente de moléculas de Adenosina Trifosfato (ATP)- y ello provoca mutaciones celulares. Se produce por tanto una disfunción mitocondrial.
-Aumenta el nivel de oxido nítrico y ello genera mucho peroxinitrito (PRN), agente oxidante y nitrante que puede dañar el ADN celular y las proteínas. Exceso que provoca a su vez un déficit en el organismo de la coenzima tetrahidrobiopterina (BH4) y paralelamente un exceso de fenilalanina, sustancia que si bien es esencial en la formación de las proteínas cuando se acumula puede causar daños neurológicos, incluyendo problemas cognitivos, microcefalia, retraso del habla, convulsiones y alteraciones del comportamiento. Martin Pall considera por eso esta interacción uno de los elementos clave en el ciclo.
-Hay una excesiva actividad de los neurorreceptores NMDA (acrónimo de N-metil D-aspartato) del sistema nervioso, vitales para el buen funcionamiento del cerebro -especialmente en lo que al aprendizaje y la memoria se refiere-, lo que puede dar lugar a muerte neuronal o a epilepsia.
-Se altera el nivel de calcio intracelular, regulador básico del metabolismo de las células.
-Tiene lugar una regulación incorrecta de la proteína NF-kB (factor nuclear kappa potenciador de la actividad de las células B); la NF-kB es una proteína cuya regulación incorrecta se ha vinculado al cáncer, a enfermedades inflamatorias y autoinmunes, a shock séptico, a infección viral y a un desarrollo inmune inadecuado. También está implicada en procesos de plasticidad sináptica y en la memoria.
Caber añadir que todos estos procesos están interrelacionados -bien de forma directa, bien indirectamente- mediante complejos mecanismos que pueden provocar que la alteración de un elemento altere el ciclo completo.
“Mire, existe amplia evidencia científica –nos diría Martin Pall- de que en la Fatiga Crónica, la Fibromialgia, la Sensibilidad Química Múltiple y el Trastorno de Estrés Postraumático existe un alto nivel de estrés oxidativo con presencia de citoquinas inflamatorias. Así que una de las cosas que tuve que hacer para verificar la existencia del Ciclo NO/ONOO fue confirmar si el estrés oxidativo puede incrementar la presencia de citoquinas inflamatorias. Y la respuesta es que sí puede. Y lo hace a través de la NF-kB que es una proteína que actúa sobre ciertos genes que ponen en marcha la producción de citoquinas”.
Debemos explicar que todas las interrelaciones del ciclo del que hablamos –el NO/ONOO -están basadas en una amplísima documentación generada en distintas especialidades pero Martin Pall ha dedicado “miles de horas” –según expresión suya- “a poner en común estudios e investigaciones de distintas áreas hasta comprobar que la interrupción del ciclo es factor común de todas esas enfermedades”. Llegando así a la conclusión de que hay cinco características en el ciclo:
1) Las patologías pueden ser iniciadas por el impacto –incluso durante poco tiempo- de uno o varios de los factores estresantes antes mencionados si ello aumenta los niveles de óxido nítrico y peroxinitrito.
2) La patología se termina manifestando cuando el Ciclo NO/ONOO se retroalimenta constantemente pudiendo entonces saberse qué lo puso en marcha.
3) Los síntomas y signos de la enfermedad puede generarlos uno o más elementos del ciclo.
4) Como el ciclo se puede manifestar a nivel local y sentirse en tejidos diferentes las “enfermedades” que se diagnostiquen pueden ser distintas cuando en realidad el origen es el mismo.
5) Las patologías a las que puede dar lugar deben tratarse regulando a la baja la bioquímica del ciclo y no dando fármacos paliativos.
EXISTEN, SE PUEDEN MEDIR Y SE PUEDEN TRATAR
–¿Qué siente cuando a estas alturas escucha aún decir a un médico que la Fatiga Crónica, la Fibromialgia y la Sensibilidad Química Múltiple no existen como “enfermedades”? Sobre todo sabiendo que algunos envían a esos enfermos al psicólogo o al psiquiatra…
-Podría decir muchas cosas –respondería tras un largo silencio- pero básicamente diré que se trata de una postura ridícula. Existen. ¡Claro que existen! Para comprobarlo basta analizar determinados parámetros bioquímicos de los enfermos y compararlos con los de personas sanas. Entre ellos, la elevada cantidad de determinadas sustancias relacionadas con el Ciclo NO/ONOO. Obviamente la presencia de niveles elevados de algunas de ellas no es suficiente ya que en otras patologías lo están también pero hay otros elementos específicos para corroborar si es o no el caso.
Por ejemplo, en el caso de la Fatiga Crónica una de las claves es el grandísimo malestar que sienten quienes la sufren tras hacer ejercicio. Hay estudios -uno de ellos español- que demuestran que en estos casos el nivel de oxido nítrico sube mucho en pocos minutos a consecuencia de un cambio en la regulación del cortisol y ello activa la producción de citoquinas proinflamatorias. Sólo en los casos de Fatiga Crónica el profundo cansancio es resultado de un desequilibrio en la regulación del cortisol Alguien bienintencionado puede insistirles en que deben seguir haciéndolo pero la realidad es que al día siguiente tienen problemas hasta para salir de la cama.
Asimismo, entre quienes sufren Sensibilidad Química Múltiple se producen también otros cambios importantes de forma rápida pero a otro nivel bioquímico. El médico que afirma pues que estas enfermedades no existen o que se trata de meros problemas psicológicos no se ha tomado la molestia de leer la literatura científica que existe sobre ellas.
-¿Existen entonces marcadores medibles que objetivamente permitan saber si uno padece Fatiga Crónica, Fibromialgia, Sensibilidad Química Múltiple o Trastorno de estrés post-traumático?
-Sí. Existen marcadores medibles a nivel sistémico incluso cuando los procesos son locales. Eso es así para un cierto número de citoquinas inflamatorias y para los marcadores del estrés oxidativo; asimismo hay un marcador para el peroxinitrito que puede ser medido en sangre. Y otros datos se pueden obtener de manera más indirecta; se puede por ejemplo hacer un escáner cerebral para ver la disfunción mitocondrial, medir el estado de los receptores NMDA usando un medicamento que los baja y ver entonces si existe mejoría o no… Hasta el oxido nítrico puede medirse sistémicamente a través de los niveles de nitratos. Y los niveles de tetrahidrobiopterina (BH4). Así que hay un buen número de parámetros medibles.
MEJOR SUSTANCIAS NATURALES QUE FÁRMACOS
-¿Debe actuarse sobre cada patología de forma independiente o al ser consecuencia todas del mismo ciclo puede elaborarse un protocolo estándar para las cuatro mencionadas?
–No me dedico a la práctica clínica y por tanto no doy consejos médicos: mis comentarios no deben ser pues tomados como tales. Dicho esto creo que efectivamente se podría diseñar un protocolo común basado en métodos de desintoxicación y en la ingesta de algunos suplementos naturales que ya se comercializan. Es más, estoy seguro de que hoy se pueden proponer tratamientos eficaces para la mayoría de estos enfermos aunque no para todos. Hay una serie de sustancias naturales que han demostrado en ensayos clínicos lograr mejoras sustanciales en estos pacientes.
-¿Por ejemplo?
-Por ejemplo la carnitina, la acetil-carnitina y la coenzima Q10. Las tres han demostrado ser útiles. Probablemente actúan mejorando la función mitocondrial lo que confirma que la disfunción mitocondrial juega un papel importante en estas patologías. También contamos con antioxidantes como los polifenoles y los flavonoides. Y con el extracto de Ecklonia cava. Altas dosis de vitamina C también han demostrado ser muy útiles en su faceta antioxidante. La mejoría que producen todas estas sustancias confirma el papel del estrés oxidativo en esas enfermedades.
Se ha comprobado asimismo con un grupo de pacientes con Fatiga Crónica y/o Sensibilidad Química Múltiple –se trató de un ensayo controlado con placebo- que la ingesta en altas dosis de hidroxicobalamina -una forma de vitamina B12– elimina óxido nítrico del organismo produciendo mejorías estadísticamente significativas.
También los suplementos de aceite de pescado, sobre todo por su riqueza en omega-3, han demostrado en ensayos clínicos ser útiles contra las enfermedades multisistémicas. Entre otras razones por sus propiedades antiinflamatorias, otra de las consecuencias delCiclo NO/ONOO.
Y los suplementos de ácido fólico; ensayos clínicos han demostrado que también son útiles al ayudar a restaurar los niveles de tetrahidrobiopterina (BH4). Recuérdese que si éste sube baja el nivel de peroxinitrito. Claro que lo mismo se logra con altas dosis de vitamina C. Estos estudios proporcionan la evidencia de que el agotamiento de tetrahidrobiopterina (BH4) tiene pues un papel importante en estas enfermedades multisistémicas.
-Entonces usted piensa que para tratar estas patologías es mejor utilizar sustancias naturales que fármacos…
–Cuando uno observa la complejidad del Ciclo NO/ONOO se da cuenta de que encontrar un producto farmacéutico único que consiga equilibrarlo es imposible. Creo que los productos más prometedores son pues los agentes naturales. Porque si uno revisa la historia de la Medicina convencional y se pregunta cuándo ha conseguido curar una enfermedad crónica inflamatoria la respuesta es ¡nunca! No funciona. Así que entiendo que frente a este ciclo y estas enfermedades debemos aproximarnos de forma diferente. Hay que usar agentes naturales múltiples para equilibrar varios elementos de este ciclo. Hay evidencias de sobra en la literatura científica publicada -y en otras aún sin publicar- que demuestran que incidir en algunas partes del ciclo puede ser positivo. Y eso incluye, como antes decía, la ingesta de antioxidantes para bajar el nivel de estrés oxidativo, la de sustancias que disminuyan la excesiva actividad de los neurorreceptores NMDA del sistema nervioso y la de sustancias que permitan restaurar la función mitocondrial: al menos un agente que baje el nivel de peroxinitrito (PRN), otro que suba el de tetrahidrobiopterina (BH4) y un tercero que baje el de óxido nítrico. También tenemos observaciones clínicas que nos dicen que bajar el nivel de proteínas NF-kB puede ser muy útil. Cuando uno analiza todos esos estudios se da cuenta de que implican a la mayor parte del Ciclo NO/ONOO lo que apoya la evidencia de que está detrás de estas enfermedades.
-Y en tal caso, ¿cómo se explica que los médicos que tratan estas patologías se militen a recomendar a los enfermos fármacos meramente sintomáticos?
-Porque sólo sugieren tomar a los enfermos lo que está constatado según lo que se llama Medicina basada en la evidencia que se apoya en hacer un montón de ensayos que llevan muchísimo tiempo, a doble ciego, controlados y con placebo que además de ser muy caros permiten tener un producto que patentar y así vender fármacos a precios desorbitados con la excusa de que es para recuperar el dinero invertido. Sin embargo esta visión está basada en una falsa premisa: asumir que los pacientes son lo suficientemente iguales unos a otros como para tratar a grupos enteros de la misma manera y los resultados obtenidos tienen que ser pues similares. Cuando es falso: no todas las personas, enfermas o sanas, reaccionan igual a una misma sustancia.
Hablamos de un problema gigantesco que lleva mucho tiempo arrastrándose y nos ha llevado a vivir en un sistema que trata la enfermedad crónica de forma tan pobre que ¡ya no cura a nadie! Existen ya suficientes datos, suficiente información, para afirmarlo. El problema es que la gente, médicos incluidos, prefieren ignorarlo.
Así que como yo sé que no voy a estar aquí dentro de 50 años y no necesito ya más estudios me niego a esperar otros 50 años para explicar a la gente y a los profesionales de la salud que sí se puede curar a estos enfermos, que tenemos protocolos suficientes para tratar este tipo de enfermedades. Protocolos que ayudan a la mayoría aunque desgraciadamente no a todos ya que los enfermos son muy heterogéneos: hay diferencias genéticas, de nutrición, de exposición a los factores estresantes…Los enfermos no pueden esperar más así que creo que es hora de darlos a conocer y utilizarlos.
EL CICLO NO/ONOO EXPLICA OTRAS ENFERMEDADES
-¿El Ciclo NO/ONOO podría explicar otras patologías?
-A mi juicio, sí. Por ejemplo, creo que el autismo y las enfermedades del espectro autista son enfermedades del Ciclo NO/ONOO. Se diferencian de la Fibromialgia, la Fatiga Crónica y la Sensibilidad Química Múltiple en que el impacto inicial se produce en el cerebro. En esos enfermos hay también citoquinas elevadas, estrés oxidativo, demasiadas proteínas NF-kB, descenso de los niveles de tetrahidrobiopterina (BH4), un marcador elevado de peroxinitrito (PRN), disfunción mitocondrial, toxicidad y excesiva actividad de los neurorreceptores NMDA.
Otras patologías afectadas por ese ciclo son las denominadas enfermedades neurodegenerativas; he impartido varias conferencias en Europa explicándolo. Tanto en alzheimer como en parkinson y en esclerosis lateral amiotrófica hay un número determinado de factores de riesgo que pueden iniciar el ciclo. Tenemos de ello una evidencia científica muy extensa.
–El alzheimer está considerada una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales a medida que las neuronas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian existiendo tres hipótesis principales para que eso suceda: trastornos metabólicos, un déficit de acetilcolina y, sobre todo, el acúmulo de proteína beta-amiloide en el cerebro formando placas…
-Sí, parece que la proteína beta-amiloide tiene un papel causal… pero yo afirmo que también el Ciclo NO/ONOO. Y sólo hay una forma de que la dos cosas sean ciertas y es que la proteína beta-amiloide sea estimulada por el ciclo y a su vez estimule a otra parte del ciclo dentro de los tejidos cerebrales donde se produce el alzheimer. El factor común lo encontraríamos en una proteasa culpable de una mutación genética que estimula la producción de beta-amiloide y que puede ser estimulada por el estrés oxidativo, por la NF-kB y por la disfunción mitocondrial. Porque tres partes del ciclo estimulan la producción de esa proteasa y, por ende, de la proteína beta-amiloide. Si se toma esta proteína aislada y se añade cultivos de neuronas se ve cómo eleva notablemente los niveles de elementos del ciclo. Sabemos que los agregados de beta-amiloide, una vez se adhieren a la membrana plasmática de la célula, permiten que el calcio -otro de los elementos del ciclo- entre en la célula permitiendo -como hacen también los receptores del NMDA cuando se excitan- la existencia de niveles críticos de calcio intracelular.
-¿Cuál podría ser en estos casos el principal factor estresante que da origen al daño cerebral?
-Uno de ellos puede ser un trauma cerebral. Los golpes en el cerebro tienen un impacto enorme sobre la actividad de los receptores NMDA. Sería por tanto un iniciador clásico del Ciclo NO/ONOO. También un trauma en la columna vertebral. Otro puede ser la exposición al aluminio que puede funcionar bajando el BH4 porque una de las enzimas que lo genera está muy influenciada por ese mineral. En todos estos casos tenemos muchas interpretaciones razonables; lo que no quiere decir que estén probadas. Otros dos elementos a tener en cuenta son el mercurio y el plomo; es interesante ver cómo ambos reaccionan con los grupos tioles y proteínas así que pueden influenciar de muchas maneras; en todo caso buena parte de su toxicidad se produce al excitar los NMDA.
-A la vista de su trabajo parece claro que muchas de las respuestas a las preguntas que hoy se hace la Medicina en el campo de las enfermedades neurodegenerativas y ambientales ya están escritas en alguna parte y sólo hace falta reunirlas en un esfuerzo integrador…
-A mi parecer vivimos en una época tan altamente especializada que desde hace muchos años cada investigador ha estado mirando un aspecto u otro de la enfermedad de tal manera que los árboles no le han permitido ver el bosque. Cuando uno observa el Ciclo NO/ONOO se da cuenta de que cada una de sus partes ha sido estudiada por diferentes especialistas -en mitocondrias, en NMDA, en óxido nítrico, en estrés oxidativo, en citoquinas inflamatorias, en BH4…-sin que lamentablemente esos conocimientos se hayan relacionado adecuadamente entre sí. Me pasó a mí. Estuve muchos años en laboratorios haciendo lo mismo hasta que un día dije ¡Basta! y me pasé los siguientes doce años tratando de integrar los datos obtenidos por los demás. Con resultados muy estimulantes. Porque encontré sentido a un montón de procesos que se apoyaban en los datos. Antes pensaba que la Fibromialgia, la Fatiga Crónica y la Sensibilidad Química Múltiple eran patologías muy confusas y sin relación pero al analizar todos los datos encontré esas relaciones. En la Fibromialgia encontré por ejemplo un montón de datos sobre la actividad de los neurorreceptores NMDA mientras que en la Fatiga Crónica apenas había sobre ellos dos o tres observaciones clínicas. Había al respecto muchos más datos en una patología que en otra; y sin embargo estudiando todo lo que se sabía sobre ambas pude plantearme la existencia de un origen común.
Le daré otro ejemplo sobre algo reciente que tiene que ver con el estudio español sobre Fatiga Crónica que antes cité. Yo había predicho que el ejercicio en esos enfermos provocaría en ellos un aumento del oxido nítrico como consecuencia de un cambio en la regulación del cortisol; sencillamente, tenía datos de que en esos enfermos el control del cortisol es muy diferente del existente en personas sanas. Y el estudio, en efecto, encontró una importante elevación del óxido nítrico. La pregunta era pues: ¿es posible que un cambio en la regulación del cortisol pueda producir un aumento del óxido nítrico, especialmente entre los enfermos de Fatiga Crónica? Pues bien, si analiza el Ciclo NO/ONOO puede constatar que hay una forma en la que se puede conseguir una elevación casi instantánea: subiendo los niveles del calcio intracelular. Así que acudí a la literatura científica y busqué cómo actúa el cortisol sobre el calcio intracelular; y, siendo así, si puede hacerlo rápidamente. Y encontré que la respuesta a las dos preguntas es afirmativa. El cortisol puede actuar a través de los receptores de las células para reducir el calcio intracelular y por tanto un fallo en el equilibrio del cortisol puede desembocar en un aumento del calcio intracelular y, por ende, en un rápido aumento del óxido nítrico.
Mire, cada vez estoy más convencido de que las respuestas que necesitamos para conocer la causa de todas las patologías y poder prevenirlas y curarlas están hoy en la literatura científica de las distintas áreas o especialidades. El problema es que nadie tiene tiempo de juntar toda esa información e interrelacionarla.
Antonio F. Muro
