Metamizol: un analgésico prohibido en muchos países

El metamizol o dipirona –principio activo de productos como el Nolotil que comercializa el laboratorio Boehringer Ingelheim España o comoNeo-Melubrina de Sanofi Aventis– es otro de esos fármacos sintéticos que abundan en nuestros botiquines y que según el prospecto “se utiliza para el tratamiento del dolor agudo post-operatorio o post-traumático, dolor de tipo cólico y dolor de origen tumoral” y “en los casos de fiebre alta que no responda a otros antitérmicos”. Y al igual que otros analgésicos se considera un fármaco seguro pero la verdad es que puede provocar -incluso a dosis terapéuticas- numerosas reacciones negativas que pueden llevar –aunque sea en casos muy raros- a la muerte. De hecho este fármaco está prohibido en casi cuarenta países.

El principio activo del que hablamos en este número –el metamizol o dipirona, un derivado de las pirizolonas presente en productos como Nolotil o Neo-Melubrina además de en varios genéricos- es sin duda el más controvertido de los que hemos comentado hasta ahora. Porque a diferencia del ácido acetilsalicílico, el paracetamol o el ibuprofeno está prohibido en casi cuarenta países. Con sobrados argumentos -como veremos- a pesar de que millones de personas lo consumen como analgésico y antitérmico en medio mundo.
En Suecia está prohibido para uso humano desde 1974 (en 1995 se permitiría pero cuatro años después volvió a ser retirado) y en Estados Unidos desde 1977. Una prohibición a la que se sumarían numerosos países, entre ellos Japón, Australia, Irán y parte de la Unión Europea donde sólo se emplea como droga veterinaria. Por el contrario, en Alemania (país de origen), España, Rusia, Brasil, Israel y otras naciones es uno de los fármacos más prescritos para aliviar el dolor (ya sea éste leve o agudo) y bajar la fiebre.
El metamizollo sintetizaría en 1920 el investigador Blackmühlm -que trabajaba para la compañía alemana Hoechst AG, hoy parte deSanofi Aventis– introduciéndose apenas dos años después en el mercado de forma masiva como analgésico y antipirético para, después, prescribirse también como antiespasmódico. Y quienes lo comercializan aseveran que se tolera mejor que otros analgésicos porque provoca menos reacciones adversas y es menos agresivo con la mucosa gástrica y no produce complicaciones hemorrágicas como ellos. De ahí que muchos lo consideren un fármaco de bajo riesgo y afirmen que pueden tomarlo incluso los niños.
Y entonces, ¿por qué está prohibido en varios países? Pues porque una de las posibles reacciones no deseadas del metamizol –aunque los fabricantes dicen que se trata de casos muy poco frecuentes- es una reducción brusca, severa y selectiva de los neutrófilos o granulocitos (un tipo de glóbulos blancos) -a eso se le llama agranulocitosis o neutropenia– que puede llevar a la muerte. Así lo constató en su día el doctor Anthony Wong -de la Universidad de Sao Paulo (Brasil)- en un estudio según el cual el metamizol provoca ese problema entre 0,2 y 2 casos por millón de personas si bien sólo el 7% de los afectados muere por ello. Los datos coinciden con otros estudios que cifran el porcentaje entre el 3 y el 8% aunque aclaran que para que se dé agranulocitosis por ingesta de metamizol debe haber además predisposición genética.
Lo singular de todo esto –y hay que decirlo si queremos ser honestos con el lector- es que hay fármacos como la clozapina -un antipsicótico usado ampliamente sin tanta alarma gubernamental- cuyo riesgo de provocar agrunolacitosis es 50 veces mayor. Y que cualquiera de los fármacos de los que ya hemos hablado en esta sección –el ácido acetilsalicílico, el paracetamol y el ibuprofeno– presentan más numerosas y más severas reacciones adversas, interacciones y contraindicaciones que las que se conocen del metamizol.
En suma, no se entiende por qué en algunos países se prohíbe este fármaco y se permiten otros que pueden provocar tantos o incluso más problemas de salud.
Expuesta nuestra opinión pasemos ahora a analizar la Ficha Técnica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, organismo dependiente de la Agencia Española del Medicamento (AGEMED) del Ministerio de Sanidad y Consumo así como el Prospecto que incluye el Laboratorio Boehringer Ingelheim España en el fármaco con metamizol más popular de nuestro país: Nolotil. Medicamento que puede encontrarse en farmacias en forma de cápsulas, supositorios, ampollas y viales para ingesta oral.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Cuando se revisa la Ficha Técnica de Nolotil en la web de la AGEMED (www.agemed.es) se puede leer en el apartado de sus Propiedades Farmacológicas que “el metamizoles una pirazolona analgésica no acídica, no narcótica, con efectos analgésicos, antipiréticos y espasmolíticos” añadiendo que“su mecanismo de acción no se ha investigado completamente” y que “algunos datos indican que el metamizol y su principal metabolito (metil-amino-antipirina)puede tener un modo de acción combinado central (cerebro y médula) y periférico. A dosis supra-terapéuticas puede conseguirse un efecto antiflogístico (es decir, para calmar la inflamación) el cual puede resultar de una inhibición de la síntesis de prostaglandinas”. Lo que no dice la Ficha Técnica pero sí apuntan numerosos autores es que, a diferencia de otros analgésicos no opiáceos que actúan sobre la síntesis de la prostaciclina, el metamizol no parece producir efectos gastrolesivos significativos ni tiene efecto sobre la agregación plaquetaria.
Bien, pues por estas propiedades las cápsulas de Nolotil –que contienen 575 mg de metamizol magnésico además de excipientes como estearato de magnesio, indigotina (E-132), eritrosina (E-127), dióxido de titanio (E-171) y gelatina– están indicadas, tal como dice el Prospecto, para “el tratamiento del dolor agudo post-operatorio o post-traumático, dolor de tipo cólico y dolor de origen tumoral. También se utiliza en los casos de fiebre alta que no responda a otros antitérmicos”.
En cuanto a las dosis el Prospecto indica que los adultos y adolescentes mayores de 15 años pueden tomar una cápsula de Nolotil tres o cuatro veces al día o según la indicación que haya dado el médico (para los niños menores de esa edad existen otras presentaciones de este mismo fármaco). En el supuesto de pacientes con la función renal o hepática disminuida -como personas de edad avanzada y con estado general debilitado- se dice expresamente que “debe evitarse la administración de dosis elevadas”. La Ficha Técnica añade que“no se dispone de experiencia por lo que respecta a la posología en tratamientos prolongados” al tiempo que advierte de que “en el tratamiento a largo plazo con Nolotil es necesario realizar controles regulares del recuento sanguíneo, incluyendo la fórmula leucocitaria”.
Las cápsulas deben ingerirse enteras con la ayuda de un algún líquido. En cuanto a la eficacia se afirma que entre 30 y 60 minutos después de la administración oral se puede ya esperar una acción clara. Y es que como se explica en el apartado Propiedades farmacocinéticas de la Ficha de la AGEMED “después de la administración oral el metamizol se hidroliza rápidamente en el jugo gástrico a su principal metabolito, la metil-amino-antipirina (MAA), la cual es fácilmente absorbida. En el hígado la metil-amino-antipirina se hidroliza adicionalmente por oxidación y desmetilación seguida de acetilación. El metamizol administrado por vía oral se absorbe casi de forma completa”. Concretamente, los expertos cifran esa biodisponibilidad en el 85-89% y afirman que el pico de concentración máxima en sangre se produce aproximadamente a los 90 minutos de haber ingerido el fármaco. En cuanto a su eliminación el 90% se expulsa por la orina y el resto mediante las heces. El principal metabolito, la metil-amino-antipirina, tarda de media 2,7 horas en ser eliminado y para los demás metabolitos principales (aminoantipirina, formil-amino-antipirina y acetil-amino-antipirina) la vida media de eliminación es de 3,7 a 11,2 horas dependiendo de quién consuma el metamizol pues los niños eliminan sus metabolitos antes que los adultos y éstos más rápidamente que los ancianos.
Tal es lo que se cuenta en la Ficha y en el Prospecto sobre las Indicaciones, Propiedades farmacológicas y farmacocinéticas y Posología de Nolotil. Y es prácticamente idéntico a lo que recogen los documentos de otros laboratorios que comercializan genéricos de metamizol.
Centrémonos pues ahora en las Advertencias y precauciones especiales de empleo, Interacciones, Reacciones adversas y Contraindicaciones de este principio activo sin añadir ni ripio a lo que afirman la propia Agencia del Medicamento y el Laboratorio Boehringer Ingelheim España. Porque son datos tan explícitos y significativos que huelga comentarlos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Este apartado comienza diciendo que “los pacientes deben ser advertidos especialmente de que Nolotilúnicamente debe ser administrado por prescripción facultativa”. Por tanto, más que paradójico resulta inexplicable que pueda conseguirse en cualquier farmacia sin receta médica. Pero la advertencia más severa es el reconocimiento tácito de que su consumo “presenta riesgo de choque anafiláctico y de agranulocitosisque son poco frecuentes pero pueden poner en riesgo la vida”, explicación que da más adelante aunque ya adelanta que “cuando aparezcan signos de agranulocitosis o trombocitopenia se debe interrumpir inmediatamente la administración de Nolotil y se debe controlar el recuento sanguíneo (incluyendo la fórmula leucocitaria). No se puede esperar a disponer de los resultados de las pruebas analíticas para interrumpir el tratamiento”. Asimismo establece que en determinadas personas el riesgo de posibles reacciones anafilactoides es “claramente elevado” por lo que en ellas el fármaco “sólo se puede utilizar tras una valoración cuidadosa de los posibles riesgos frente a los beneficios esperados”. Es el caso de los…
…pacientes con síndrome de asma por analgésicos o con intolerancia a los analgésicos, del tipo urticaria-angioedema.
…pacientes con asma bronquial, especialmente con rinosinusitis y pólipos nasales simultáneamente.
…pacientes con urticaria crónica.
…pacientes con intolerancia a colorantes (como la tartracina) y/o conservantes (por ejemplo, benzoatos).
…pacientes con intolerancia al alcohol. Estos pacientes reaccionan incluso a pequeñas cantidades de bebidas alcohólicas con síntomas como estornudos, lagrimeo y eritema facial intenso. Una intolerancia al alcohol de este tipo puede indicar un síndrome de asma por analgésicos no diagnosticado hasta la fecha.
Por si todo esto fuera poco el Prospecto recoge también una serie de Advertencias dejando claro que se debe tener especial cuidado:
-Si se tiene algún signo o síntoma de anafilaxis/choque anafiláctico (mareo, asma, dificultad para respirar, rinitis, hinchazón de la cara, descenso de la presión arterial, manchas rojizas en la piel de aparición súbita) o fiebre alta, escalofríos, dolor de garganta, inflamación en boca, nariz o garganta, lesiones en mucosa oral o genital que pudieran indicar un descenso del número de glóbulos blancos en la sangre (agranulocitosis). En estos casos debe suspenderse el tratamiento y consultar con un médico inmediatamente.
-Si se padece síndrome de asma por analgésicos, asma bronquial, urticaria crónica o bien si se es intolerante a colorantes y/o conservantes o al alcohol ya que el riesgo de posibles reacciones alérgicas graves es mayor.
-Si la función renal o hepática están disminuidas.
-Si se ha tenido la tensión arterial baja (por debajo de 100 mmHg), se tiene una circulación inestable oy se presenta fiebre alta ya que el riesgo de una caída brusca de la tensión es mayor (es decir, es un antipirético que no debe darse cuando la fiebre es alta y el enfermo es hipotenso o ha tenido un infarto).
Asimismo, la Ficha Técnica –volvemos al documento de la AGEMED– recuerda que “los pacientes que experimenten reacciones anafilactoides con Nolotil también presentan un riesgo especial a reaccionar del mismo modo a otros analgésicos no narcóticos” y que “los pacientes que experimenten una reacción anafiláctica u otra reacción inmunológica con Nolotil(por ejemplo, agranulocitosis) también presentan un riesgo especial a reaccionar del mismo modo con otras pirazolonasy pirazolidinas”. Y hace, como en el Prospecto, una advertencia especial a las personas que padezcan problemas de tensión arterial cuando dice que este fármaco “puede provocar reacciones de hipotensión. Estas reacciones son posiblemente dependientes de la dosis y es más probable que se produzcan tras la administración parenteral. El riesgo de experimentar este tipo de reacciones también se ve incrementado en pacientes con, por ejemplo, hipotensión preexistente, hipovolemia o deshidratación, inestabilidad circulatoria o insuficiencia circulatoria incipiente (por ejemplo en pacientes con infarto de miocardio o politraumatismo) y en pacientes con fiebre alta”. Y añade: “En estos pacientes la indicación debe ser establecida con especial atención. En caso de administración ésta debe supervisarse estrechamente. Pueden ser necesarias algunas medidas preventivas (por ejemplo, estabilización de la circulación) para reducir el riesgo de una reacción de hipotensión. En los pacientes en los que debe evitarse por completo la caída de la presión arterial, como por ejemplo en pacientes con cardiopatía coronaria grave o con estenosis importante de los vasos sanguíneos cerebrales, Nolotil sólo debe utilizarse bajo supervisión estrecha de los parámetros hemodinámicos”.
Por otro lado, tanto el Prospecto como la Ficha, incluyen algunas precauciones respecto al consumo de metamizol en situaciones concretas. Así, por ejemplo, el documento de la AGEMED dice respecto del embarazo que “el metamizolatraviesa la barrera placentaria. Sin embargo, no puede asumirse que sea perjudicial para el feto. En cualquier caso, no existe experiencia clínica suficiente para la utilización de metamizoldurante el embarazo. Por tanto, se recomienda no utilizarlo durante el primer trimestre y en los tres meses siguientes, utilizarlo únicamente después de que el médico haya valorado cuidadosamente el beneficio potencial con respecto a los riesgos. Aunque el metamizoles solamente un inhibidor débil de la síntesis de prostaglandinas no puede excluirse la posibilidad de cierre prematuro del conducto arterioso y de complicaciones perinatales debidas al deterioro de la agregación plaquetaria tanto del neonato como de la madre. Por tanto, el metamizolno debe administrarse durante el último trimestre del embarazo”. A este respecto el Prospecto se limita a decir que “se recomienda no administrar el preparado durante el primer y el último trimestre del embarazo. En el segundo trimestre sólo se utilizará una vez el médico haya valorado el balance beneficio/riesgo”. Y refiriéndose a la lactancia dice: “Los metabolitos del metamizolson excretados en la leche materna por lo que se debe evitar la lactancia durante 48 horas después de su administración”, texto similar al que recoge la Ficha Técnica.
En cuanto a las posibles interacciones del metamizol con otros fármacos se dice que “puede causar una disminución de la concentración sérica de ciclosporinas. Por tanto, ésta se debe controlar cuando las ciclosporinasse administran conjuntamente con Nolotil y que “junto con el alcohol pueden potenciarse los efectos tanto de éste como del fármaco”.
La última advertencia es sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La Ficha de la AGEMED dice sobre ello“En el intervalo de dosis recomendadas no se conoce ningún efecto adverso sobre la capacidad de concentración y de reacción. Sin embargo, por lo menos en el caso de administración de dosis altas debe tenerse en cuenta que estas capacidades pueden verse afectadas y se debe evitar utilizar máquinas, conducir vehículos u otras actividades peligrosas. Esto es especialmente aplicable cuando se ha consumido alcohol”.

REACCIONES ADVERSAS

El Prospecto de Boehringer Ingelheim España no deja lugar a dudas cuando afirma con rotundidad que “como todos los medicamentos, Nolotil puede tener efectos adversos” y empieza a desgranarlos:

-Trastornos del sistema inmunitario.
“El tratamiento conNolotil –se puede leer en el Prospectoprovoca en raras ocasiones reacciones alérgicas que en casos muy raros pueden ser graves y poner en riesgo la vida. Estas reacciones pueden presentarse aunque se haya utilizado metamizol en otras ocasiones sin complicaciones y suelen presentarse durante la primera hora después de la administración”. Y continúa este mismo documento diciendo que: “Las reacciones alérgicas más leves se manifiestan habitualmente como síntomas en piel y mucosas (por ejemplo, picor, quemazón, enrojecimiento, urticaria, hinchazón), dificultad para respirar y, con menor frecuencia, molestias gastrointestinales. Estas reacciones leves pueden progresar hasta formas graves con urticaria generalizada, hinchazón de pies, manos, labios, garganta y vías respiratorias (angioedema), broncospasmo grave, alteraciones del ritmo cardiaco, disminución de la presión arterial (algunas veces precedida por un aumento de la presión arterial) y choque circulatorio”.
Por su parte, la Ficha Técnica afirma que “en casos muy raros pueden ser graves y poner en riesgo la vida (se refiere a las reacciones anafilácticas). Estas reacciones pueden presentarse aunque ya se haya utilizado metamizol en otras ocasiones sin complicaciones. Este tipo de reacciones pueden presentarse inmediatamente después de la administración pero también horas más tarde. Sin embargo, suelen presentarse durante la primera hora después de la administración”. Y dice que “en pacientes con síndrome de asma por analgésicos estas reacciones de intolerancia habitualmente se manifiestan en forma de ataques de asma”.

-Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
Tanto la Ficha como el Prospecto mantienen que “con poca frecuencia se han descrito erupciones por fármacos, en casos raros reacciones cutáneas maculopapulosas y en casos muy raros se han producido casos de reacciones cutáneas en las que aparecen vesículas o ampollas (síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell)”.

-Trastornos vasculares.
Según la Ficha pueden presentarse de forma poco frecuente “reacciones de hipotensión no acompañadas por otros signos de reacción anafiláctica y/o anafilactoide. Estas reacciones pueden presentarse durante o después de la administración y raramente ocasionan una disminución crítica de la presión arterial”.

-Trastornos de la sangre y del sistema linfático.
Dice el Prospecto: “En raras ocasiones se ha observado una disminución del número de glóbulos blancos en sangre (leucopenia) y muy raramente disminución del número de plaquetas en sangre (trombocitopenia).En estos casos pueden producirse lesiones mucosas inflamatorias, dolor de garganta y fiebre”. A estas reacciones “muy raras” la Ficha añade la ya mencionada agranulocitosis de la que dice que sus signos típicos incluyen “lesiones mucosas inflamatorias (por ejemplo, orofaríngeas, anorrectales, genitales), dolor de garganta y fiebre (incluyendo fiebre persistente inexplicable o recurrente). En pacientes que reciben antibióticos estos signos pueden ser mínimos. La velocidad de sedimentación globular se incrementa considerablemente mientras que el tamaño de los nódulos linfáticos no aumenta o aumenta sólo ligeramente. Un empeoramiento inesperado del estado general puede ser un signo de la presencia de agranulocitosis.

También dice el texto de la AGEMED que estas reacciones “pueden aparecer incluso cuando ya se haya utilizado metamizolcon anterioridad sin que se hayan presentado complicaciones”.

-Otras reacciones.
“En casos muy raros–dice el Prospectose han descrito problemas renales con disminución o supresión de la orina eliminada, incremento en la cantidad de proteínas excretadas por la orina e inflamación del riñón (nefritis intersticial)”.

CONTRAINDICACIONES

Tanto la AGEMED como el laboratorio fabricante establecen una serie de Contraindicaciones según las cuales no se debe tomar este fármaco:
-“Si su médico no le ha recetado este medicamento”, afirma con rotundidad el Prospecto.
-“Si usted tieneantecedentes de reacciones alérgicas al metamizol u otros derivados pirazolónicos o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento”. La Ficha puntualiza que está contraindicado en “pacientes con hipersensibilidad conocida al metamizolo a otras pirazolonaso pirazolidinas(isopropilaminofenazona, propifenazona, fenazonay fenilbutazona) así como pacientes con hipersensibilidad a alguno de los excipientes”.
-“Si ha reaccionadocon una disminución del número de glóbulos blancos en sangre (agranulocitosis) tras utilizar estas sustancias”.
-“Si usted ha padecido síntomas de asma, rinitis o urticaria (manchas rojizas o habones en la piel que pueden producir picor) después de la administración deácido acetilsalicílico, paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos (la Ficha menciona diclofenaco, ibuprofeno, indometacina o naproxeno) ya que puede existir sensibilidad cruzada”.
-“Si usted padece porfiria aguda intermitente (un trastorno del metabolismo de los pigmentos sanguíneos que forman parte de la hemoglobina)”pues, según añade la Ficha, el metamizol aumenta el riesgo de que se produzca un ataque de porfiria.
-“Si usted padece deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa”.A lo que la Ficha añade “por el riesgo de hemolisis”.
-“Si usted ha sufrido alteraciones de la función de la médula ósea (por ejemplo, después de recibir quimioterapia) o si ha tenido enfermedades de la sangre”.
-“Los niños menores de 15 años no deben tomarNolotil cápsulas (por la cantidad de principio activo contenido en ellas)”.
Terminamos recordando de nuevo al lector que la ingesta de analgésicos –no importa cuál- se justifica muy raramente. Y que todo el mundo debería valorar mucho si realmente le conviene ingerir alguno si no es absolutamente necesario. Podría llevarse sorpresas muy desagradables.

L. J.

Este reportaje aparece en
108
Septiembre 2008
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