Naproxeno: un antiinflamatorio y analgésico con más advertencias que indicaciones

El naproxeno –principio activo de productos como el Antalgin o el Naprosyn que comercializa Roche Farma y que también se vende como medicamento genérico- es un antiinflamatorio no esteroideo derivado del ácido propinóico que -como el ibuprofeno- ayuda además en casos de dolor leve o moderado -especialmente de origen osteomuscular- y es antipirético (baja la fiebre). Bueno, pues las advertencias y reacciones adversas son tantas que casi hacen olvidar sus supuestas propiedades farmacológicas.

Es poco habitual que la FDA –el equivalente norteamericano de nuestra Agencia Española del Medicamento– dé por concluida una investigación cuando ésta dura ya cinco años y lo haga reconociendo que toma la decisión porque se está poniendo en peligro la vida de los sujetos del estudio. Así lo hizo en diciembre del 2004 -siguiendo las recomendaciones de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos- cuando se investigaba si el alzheimer se puede prevenir con antiinflamatorios para lo cual se dio naproxeno y celecobix (principio activo éste de Celebrex, fármaco del laboratorio Pfizer) a numerosas personas y se constató que ambos –pero especialmente el naproxeno– aumentaban ¡en un 50%! el riesgo de sufrir un accidente cardiaco o cerebrovascular. Y no sólo no se aprobó pues su ingesta para ello sino que a partir de entonces recomendaría que ambos productos se utilizasen con cautela, sin sobrepasar las dosis recomendadas y sin tomarlos más de diez días seguidos. Obviamente nosotros no recomendamos su uso pero como respetamos la libertad de las personas vamos a darles más información por si aún así se plantean consumirlo.
Pasemos pues a analizar las fichas técnicas y prospectos de tres de los productos que contienen naproxeno como principio activo: Naprosyn y Antalgin de los laboratoroos Roche Farma y Naproxeno Biogen Idec del laboratorio Biogen Idec Ibérica. Y recordamos una vez más al lector que los datos recogidos en este texto son los que, a su vez, publican la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios –órgano dependiente de la Agencia Española del Medicamento (AGEMED) y del Ministerio de Sanidad y Consumo– y los propios laboratorios fabricantes.

INDICACIONES, PROPIEDADES Y POSOLOGÍA

Según las fichas técnicas las indicaciones terapéuticas de Naprosyn y Naproxeno Biogen Idec son “el alivio de los síntomas y signos de la artritis reumatoide, artrosis, episodios agudos de gota, espondilitis anquilosante, síndromes reumatoides y dismenorrea así como en aquellas alteraciones musculoesqueléticas que cursan con dolor e inflamación”. A lo dicho la Ficha Técnica de Antalgin añade el “tratamiento sintomático de las crisis agudas de migraña” y el de la“menorragia primaria y secundaria a un dispositivo intrauterino”.
Estas indicaciones se las confieren las propiedades farmacológicas que también se recogen en los citados documentos. Así, por mencionar sólo uno, el que se refiere a Antalgin dice en el apartado de Propiedades farmacodinámicas que el naproxeno que contiene es “un antiinflamatorio no esteroideo relacionado químicamente con el grupo de los ácidos arilacéticos presentando además de su elevada actividad antiinflamatoria propiedades analgésicas y antipiréticas notables”agregando que “al igual que otros agentes antiinflamatorios no esteroideos Antalgin inhibe la prostaglandina sintetasa si bien el mecanismo exacto de la acción antiinflamatoria se desconoce para este tipo de productos”.
En cuanto a las propiedades farmacocinéticas las fichas de los dos productos de Roche Farma dicen que el naproxeno “se solubiliza fácilmente en agua y se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal tras su administración oral alcanzándose niveles plasmáticos máximos al cabo de 1 a 2 horas (de 2 a 4 horas en los casos de Naprosyn y de Biogen Idec ya que éstos, a diferencia de Antalgin, no contienen naproxeno en su forma sódica) dependiendo del estado prandial” (aclaramos al lector que prandial es un término médico utilizado en relación al tiempo de una comida. Así, se habla de preprandial –es decir, antes de la comida- y de posprandial o posterior a ésta).
Asimismo dicen las fichas que el naproxeno “tiene una vida media de 13 horas y a niveles terapéuticos se une a la albúminasérica en más de un 99%”, que “aproximadamente un 95% de la dosis de naproxeno se excreta en la orina inalterado o como 6-0-desmetil naproxeno y sus conjugados” y que “la velocidad de excreción del naproxeno corresponde a la velocidad de desaparición del fármaco en el plasma”.
Por lo que respecta a las dosis Naprosyn (ya sea en sobres o en comprimidos) y Naproxeno Biogen Idec (sobres) llevan 500 mg de naproxeno. Antalgin, en cambio,lleva 550 mg pero además en forma de naproxeno sódico por lo que se absorbe más rápidamente. Y aclaramos esto porque la posología y la forma de administración es similar en los dos primeros casos pero no en el de Antalgin. Así, por ejemplo, en la ficha de Naprosyn se dice que “en general la dosis habitual para adultos es de 500-1.000 mg diarios” y en el Prospecto se especifica que “la dosis habitual inicial es de medio a un comprimido (250-500 mg de naproxeno) dos veces al día (mañana y noche)”. “Como pauta general –dice en cambio, la Ficha de Antalginla dosis diaria oscilará entre 550 mg y 1.100 mg, recomendándose como dosis de partida la de 550 mg seguida de 275 mg cada 6-8 horas, según sea la intensidad del proceso. Cuando se administre durante períodos prolongados de tiempo la dosis se ajustará según la respuesta clínica del paciente”. Eso por lo que respecta a las dosis para adultos ya que la Ficha de este producto discrimina también –es la única que lo hace, por cierto- las dosis adecuadas para niños en el caso de que se utilice como analgésico y antipirético: “Se administrará una dosis inicial de 11 mg/kg seguida de 2,75 a 5,5 mg/kg cada 8 horas. Tras el primer día de tratamiento la dosis no excederá los 16,5 mg/kg diarios”; pero especifica que en caso de artritis reumatoide juvenil la ingesta será de “11 mg/kg/día repartidos en dos tomas a intervalos de 12 horas”.
Además, cada una de las fichas da indicaciones acerca de las pautas posológicas para dolencias concretas como artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante, gota agua o dismenorrea (la de Antalginincluye también crisis de migraña y menorragias). Asimismo, todas afirman que “en pacientes que toleran bien dosis menores y sin antecedentes de enfermedad gastrointestinal” las dosis pueden aumentarse (hasta 1.500 mg al día en los casos de Naprosyny Naproxeno Biogen Idecy hasta 1.650 si se toma Antalgin) “en las fases de crisis o exacerbaciones agudas durante un período no superior a las dos semanas puesto que estas dosis más altas resultan en una mayor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales”.
Sólo Naprosyn y Naproxeno Biogen Idec incluyen en este epígrafe la advertencia de que “en pacientes geriátricos o aquejados de insuficiencia cardiaca, hepática o renal la dosis debe reducirse administrando la dosis mínima efectiva que cada paciente precise”.
Dicho esto pasemos a analizar las advertencias y precauciones especiales de empleo del naproxeno que recogen las fichas. Y adelantamos desde ya que, junto con el de Reacciones adversas, va a ser el epígrafe más extenso del reportaje.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Son tantas y afectan a tantos sistemas del organismo que los dos laboratorios –Roche Farma y Biogen Idec Ibérica– optan por clasificar estas Advertencias en distintos apartados. Así, en el que se refiere a Riesgos gastrointestinales la Ficha Técnica de Naproxeno Biogen Idec dice que “durante el tratamiento con antiinflamatorios no estereoideos, entre los que se encuentra el naproxeno, se han notificado hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones (que pueden ser mortales) en cualquier momento del mismo, con o sin síntomas previos de alerta, y con o sin antecedentes de acontecimientos gastrointestinales graves previos”. Y el texto continúa reconociendo que “el riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINE’s, en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente si eran úlceras complicadas con hemorragia o perforación y en los ancianos”; especificando que los ancianos“deben comenzar el tratamiento con la dosis menor posible. Se recomienda prescribir a estos pacientes tratamiento concomitante con agentes protectores (p.e. misoprostolo inhibidores de la bomba de protones); dicho tratamiento combinado también debería considerarse en el caso de pacientes que precisen dosis baja de ácido acetilsalicílicou otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo gastrointestinal”. Asimismo afirma que “se debe advertir a los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, y en especial a los ancianos, que comuniquen inmediatamente al médico cualquier síntoma abdominal infrecuente (especialmente los de sangrado gastrointestinal) durante el tratamiento y en particular en los estadios iniciales”. Por otro lado, recomienda “una precaución especial a aquellos pacientes que reciben tratamientos concomitantes que podrían elevar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinal como los anticoagulantes orales del tipo dicumarínicos, y los medicamentos antiagregantes plaquetarios del tipo ácido acetilsalicílico. Asimismo, se debe mantener cierta precaución en la administración concomitante de corticoides orales y de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)”. Termina este apartado recordando que “los AINE’s deben administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn pues podrían exacerbar dicha patología”.
Eso en cuanto a los riesgos gastrointestinales pero también se recogen extensamente –en especial en las fichas de Naprosyn y Antalgin– una serie de advertencias acerca de los efectos renales del naproxeno. De hecho se dice que estos productos deben “utilizarse con precaución en pacientes con disfunción renal o antecedentes de renopatía ya que [el naproxeno] inhibe la síntesis de las prostaglandinas” y que “de igual modo debe procederse con cautela en presencia de trastornos causantes de disminución de la volemia o del flujo sanguíneo renal en los que las prostaglandinas renales contribuyan al mantenimiento de la perfusión renal. En tales pacientes los productos que contienen naproxeno sódico u otros AINEs pueden causar una reducción dosis-dependiente de la síntesis renal de las prostaglandinas y precipitar así una descompensación o una insuficiencia renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir esta reacción son los que presentan insuficiencia renal, hipovolemia, insuficiencia cardiaca, insuficiencia hepática o depleción salina así como los tratados con diuréticos y los ancianos”. Asimismo se dice que “en tales pacientes han de utilizarse con gran precaución los productos que contengan naproxeno y conviene vigilar la concentración de creatinina sérica y/o el aclaramiento de creatinina. Debe evaluarse la posibilidad de una reducción de la dosis diaria para evitar que puedan acumularse demasiados metabolitos del naproxeno, que “debido a que el naproxeno y sus metabolitos se excretan en su mayor parte (95%) por la orina mediante filtración glomerular se recomienda utilizar [naproxeno] con gran precaución en pacientes con una función renal significativamente disminuida” y se reconoce que, por lo general, el estado basal se restablece tras la retirada de dicho principio activo.
También se mencionan riesgos cardiovasculares y cerebrovasculares. Concretamente lo hace la Ficha de Naproxeno Biogen Indec cuando dice que “datos procedentes de ensayos clínicos y de estudios epidemiológicos sugieren que el empleo de algunos AINE’s (especialmente en dosis altas y en tratamientos de larga duración) puede asociarse con un moderado aumento del riesgo de acontecimientos aterotrombóticos (por ejemplo infarto de miocardio o ictus). Los datos sugieren que el uso de naproxeno a dosis de 1.000 mg diarios puede asociarse con un menor riesgo que los medicamentos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 y que otros AINE’s tradicionales aunque no se puede excluir cierto grado de riesgo”. Agregando que ,“en consecuencia, los pacientes que presenten hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad coronaria establecida, arteriopatía periférica y/o enfermedad cerebrovascular no controladas sólo deberían recibir tratamiento con Naproxeno Biogen Indec si el médico juzga que la relación beneficio-riesgo para el paciente es favorable” y que “esta misma valoración debería realizarse antes de iniciar un tratamiento de larga duración en pacientes con factores de riesgo cardiovascular conocidos (p.e. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores)”.
En las fichas de Naprosyn y Antalgin se advierte además que el naproxeno “reduce la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de hemorragia” por lo que el tratamiento con este fármaco “exige una estrecha vigilancia de los pacientes con trastornos de la coagulación o en tratamiento con fármacos que alteren la hemostasis”. Asimismo “pueden producirse reacciones anafilácticas con independencia de que existan antecedentes de hipersensibilidad o exposición al ácido acetilsalicílico, otros AINEs o productos con naproxeno en su composición. También pueden presentarse en pacientes con historia de angioedema, reactividad broncoespástica, rinitis o pólipos nasales. Estas reacciones pueden tener un desenlace fatal”. Por lo que respecta a sus efectos hepáticos los productos de Roche Farma afirman en sus fichas que con el naproxeno -como con otros AINEs –“se han descrito reacciones hepáticas graves, incluidas ictericia y hepatitis (algunos casos de hepatitis han sido mortales)”. Por otro lado, la Ficha de Naproxeno Biogen Idec habla del riesgo de reacciones cutáneas cuando menciona que se han descrito reacciones cutáneas graves, algunas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidermica tóxica con una frecuencia muy rara, menor de 1 caso cada 10.000 pacientes, en asociación con la utilización de AINE’s”.Y en las tres fichas se advierte de que “no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños de dos años” (de un año en el caso de Antalgin), de que “en los pacientes ancianos se puede incrementar el riesgo de sufrir efectos secundarios” (“especialmente hemorragias y perforaciones gastrointestinales que pueden ser mortales”, apostilla el texto de Biogen Idec Ibérica) y de que “no se recomienda el uso combinado con otros AINEs para prevenir que aumente el riesgo de graves reacciones adversas asociadas a los AINEs”. Asimismo se informa de que algunos pacientes experimentan somnolencia, mareo, vértigo, insomnio o depresión durante el tratamiento con naproxeno por lo que se advierte de que “los pacientes que sufran estos efectos u otros similares deberán ser precavidos a la hora de desempeñar actividades que requieran gran atención”.
En cuanto a la fertilidad, el embarazo y la lactancia tanto las fichas como los prospectos examinados hacen severas advertencias sobre los riesgos del naproxeno. Así, por ejemplo, en la Ficha Técnica de Antalgin se puede leer que su uso, “como el de cualquier otro medicamento que inhiba la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandinas, puede afectar a la fertilidad y no se recomienda en mujeres que pretendan quedarse embarazadas” y que se debe considerar su retirada “en aquellas mujeres que tengan dificultad para quedarse embarazadas o se encuentren sometidas a un tratamiento de infertilidad”. Respecto del embarazo todos los textos mencionan que “no debe administrarse el fármaco salvo en los casos donde, a estricto juicio médico, esté justificado debiéndose en todo caso valorar los posibles efectos beneficiosos frente a los riesgos potenciales para la madre y el feto, especialmente en el primer y tercer trimestre del embarazo”. Y es que según la Ficha de Naproxeno Biogen Idec “durante el tercer trimestre todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas –incluido el naproxeno– pueden exponer al feto a toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del ductus arteriosus e hipertensión pulmonar); disfunción renal que puede progresar a fallo renal con oligo-hidroamniosis; posible prolongación del tiempo de hemorragia debido a un efecto de tipo antiagregante que puede ocurrir incluso a dosis muy bajas e inhibición de las contracciones uterinas que puede producir retraso o prolongación del parto”.Asimismo deberá evitarse durante la lactancia pues “se ha detectado el anión naproxenoen la leche de las madres lactantes en una concentración de aproximadamente el 1% de la plasmática. Considerando los posibles efectos secundarios de los inhibidores de las prostaglandinas en los recién nacidos no se recomienda su administración a madres lactantes”.
Terminamos este epígrafe recogiendo la información contenida en el Prospecto de Antalgin –lo preferimos por ser el documento más claro y conciso- sobre las posibles Interacciones de naproxeno con otros fármacos. Según Roche Farma este principio activo puede alterar el modo en que actúan otros medicamentos como antiácidos y colestiramina, hidantoínas (fármacos usados preferentemente para la epilepsia), sulfonilureas (medicamentos para la diabetes), sulfonamidas (un tipo de medicamentos diuréticos), metotrexato (un medicamento inmunosupresor), betabloqueantes (medicamentos antihipertensivos), furosemida (medicamento con efecto natriurético), litio, esteroides e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (medicamento antihipertensivo).

REACCIONES ADVERSAS

Los prospectos -en este caso el de Roche Farma– no dejan lugar a dudas cuando afirman con rotundidad que“como todos los medicamentos Antalgin puede tener efectos secundarios adversos incluso cuando se emplee el medicamento de la forma adecuada(el subrayado es nuestro). ¿Y cuáles son esos posibles efectos adversos? Algunos ya están mencionados expresamente o entre líneas en el epígrafe de Advertencias pero, por ser tantos y tan variados, conviene repasarlos cuidadosamente. Y por eso precisamente llama tanto la atención que esas posibles –probables, cabría puntualizar- reacciones adversas a la ingesta del naproxeno sean consideradas “muy raras” por los fabricantes… Por ejemplo, en los distintos documentos elaborados por Roche Farma se dice que pueden producirse:

-Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy raras(<1/10.000):agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica, eosinofilia, leucopenia y trombocitopenia.

-Trastornos del sistema inmunológico:
Muy raras: reacciones anafilactoides y edema angioneurótico.

-Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy raras:hipercalemia.

-Trastornos psiquiátricos:
Muy raras:dificultades para la concentración, depresión y alteraciones del sueño.

-Trastornos del sistema nervioso:
Muy raras:mareo, somnolencia, cefalea, sensación de mareo, vértigo, disfunción cognitiva, meningitis aséptica, convulsiones, insomnio y anomalías oníricas.

-Trastornos oculares:
Muy raras:trastornos de la visión, opacidad corneal, papilitis, neuritis óptica retrobulbar y edema de la papila.

-Trastornos del oído y del laberinto:
Muy raras:alteraciones de la audición, tinnitus y hipoacusia.

-Trastornos cardiacos:
Muy raras:palpitaciones, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión.

-Trastornos vasculares:
Muy raras: vasculitis.

-Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy raras: asma, neumonitis eosinofília, disnea y edema pulmonar.

-Trastornos gastrointestinales:
Muy raras:molestias abdominales, estreñimiento, diarrea, dispepsia, pirosis, náuseas, vómitos, estomatitis, colitis, esofagitis, hemorragia y/o perforación gastrointestinal, hematemesis, melena, ulceración gastrointestinal no péptica, ulceración péptica, estomatitis ulcerativa, pancreatitis y flato.

-Trastornos hepatobiliares:
Muy raras:hepatitis (algunos casos de hepatitis han sido mortales) e ictericia.

-Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy raras: edema, equimosis, prurito, púrpura, erupciones cutáneas, sudoración, alopecia, necrolisis epidérmica, eritema polimorfo, eritema nudoso, exantema fijo medicamentoso, liquen plano, reacción pustulosa, erupciones cutáneas, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria y reacciones de fotosensibilidad incluyendo casos aislados en que la piel toma un aspecto de porfiria cutánea tarda (pseudoporfiria) o de epidermólisis ampollosa. Si se produce fragilidad cutánea, formación de flictenas u otros síntomas indicativos de pseudoporfiria debe suspenderse el tratamiento y vigilar al paciente.

-Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos:
Muy raras:mialgia y astenia muscular

-Trastornos renales y urinarios:
Muy raras:hematuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, renopatía, insuficiencia renal y necrosis papilar renal.

-Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Muy raras:infertilidad.

-Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy raras:malestar general, pirexia (escalofríos y fiebre) y sed.

-Exploraciones complementarias:
Muy raras: valores anómalos de pruebas funcionales hepáticas, creatinina sérica elevada e hiperpotasemia.

CONTRAINDICACIONES

Salvo alguna excepción todos los documentos consultados recogen las mismas Contraindicaciones. Por ejemplo, la Ficha Técnica de Naproxeno Biogen Idec incluye:
-hipersensibilidad al naproxeno. Según la Ficha “a causa de la posibilidad de presentación de reacciones de hipersensibilidad cruzada tampoco debe administrarse a pacientes en los que el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos provoquen reacciones alérgicas ya que en estos pacientes se han reportado reacciones de tipo anafiláctico graves”.
-Padecer “colitis ulcerosa o insuficiencia hepática o renal de carácter grave”.
-Presentar “antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación relacionados con tratamientos anteriores con antiinflamatorios no esteroideos”.
-Pacientes con “úlcera péptica/hemorragia gastrointestinal activa o recidivante (dos o más episodios diferentes de ulceración o hemorragia comprobados)”.
-“Insuficiencia cardiaca grave”.
-“Tercer trimestre de la gestación”.
Además Antalgin está contraindicado en niños menores de un año y Naprosyn en menores de dos.
Terminamos recordando que a nuestro juicio la ingesta de antiinflamatorios no se justifica salvo en casos absolutamente excepcionales.

L.J.

Este reportaje aparece en
111
Diciembre 2008
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