Activar la producción de NRF2 previene las principales patologías degenerativas

La Nrf2 es una proteína reguladora de los genes involucrados en la producción de numerosas enzimas antioxidantes capaces de neutralizar las especies reactivas de oxígeno -los famosos radicales libres- y además desintoxicarnos; como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la hemo-oxigenasa y la catalasa. Pues bien, varios estudios demuestran que una mayor presencia de ella en el organismo podría prevenir las principales patologías crónicas y degenerativas -diabetes y cáncer incluidos -y que eso puede lograrse mediante suplementos nutricionales pero también a través de la dieta. Y es que entre los activadores de su producción hay principios activos como el sulforafano, la curcumina, el propóleo y el wasabi. Lo explicamos en detalle.

Activar la producción de NRF2 previene las principales patologías degenerativas

Hoy día vivimos expuestos a un sinnúmero de agresiones de muy distinto origen, infecciones microbianas y virales, toxinas provenientes de la dieta, hipoxia generada por mala alimentación y/o un pH ácido en los tejidos, emisiones electromagnéticas dañinas, envenenamiento por xenobióticos -compuestos ajenos a nuestro cuerpo- como los fármacos, carcinógenos químicos y otras sustancias que contaminan el medioambiente entre los que destacan los bifenilos policlorinados (PBC) y muchos pesticidas. Todos ellos producen en el organismo agentes oxidantes que dañan nuestras moléculas contribuyendo al desarrollo de numerosas enfermedades degenerativas. Pues bien, todo el conocimiento generado a partir de la ciencia básica de los últimos años se ha centrado en contrarrestar su toxicidad pero dedicando la gran mayoría de los recursos económicos al desarrollo de agentes químicos sintéticos patentables -todos ellos de graves efectos secundarios- debido a la estrategia diseñada por las grandes multinacionales farmacéuticas que son las que hoy dirigen básicamente la investigación científica. Y es verdad que siempre aparecen investigadores independientes dedicados a profundizar en el conocimiento de nuestros mecanismos naturales de defensa, adaptación y respuesta al estrés -exógeno y endógeno- que buscan cómo activar nuestras defensas naturales cuando son superadas -no siendo casualidad que generalmente acaben encontrando respuestas en los vegetales y especias naturales- pero sus descubrimientos no suelen ser luego validados por otros investigadores con trabajos publicados en revistas científicas ya que nadie los financia. Pues bien, tal es el caso de la proteína Nrf2 cuya producción se estimula ingiriendo en cantidad suficiente crucíferas, cúrcuma, wasabi y otras sustancias naturales.

NRF2, EL REGULADOR MAESTRO

Antes de explicar por qué el Nrf2 es considerado por numerosos científicos «el regulador maestro de la respuesta antioxidante y desintoxicante del cuerpo» recordemos que la desintoxicación es el resultado de dos procesos enzimáticos que tienen lugar en dos fases; en la primera un grupo de enzimas denominadas citocromo P450 transforman los tóxicos en formas intermedias químicamente muy activas y transitoriamente más tóxicas que en una segunda fase son neutralizadas por otras enzimas mediante diferentes vías bioquímicas y eliminados sus desechos a través la orina, las heces y el sudor. Tal es la razón de que en los últimos años tantas investigaciones se hayan centrado en la manera de aumentar el número y actividad de las enzimas de ambas fases llegándose a la conclusión de que en todo ese proceso hay una molécula cuya mayor presencia permite obtener ese resultado: la proteína mensajera Nrf2 que está presente en todas las células del organismo.

Se ha averiguado asimismo que cuando en condiciones de estrés esa proteína se activa se libera de otra proteína con la que se encuentra enlazada, la Keap1, y penetra en el núcleo estimulando cientos de genes encargados de activar agentes antioxidantes -como la hemooxigenasa1 (HO1), la quinona óxidoreductasa (NQO1) y la superóxido dismutasa (SOD)- y enzimas relacionadas con el metabolismo del glutatión -principal antioxidante celular- como la glutation Stransferasa (GST), la glutamatocisteína ligasa (GCL) y la glutation peroxidasa (GPX), entre otras. Es más, como la Nrf2 contrarresta los radicales libres haciendo innecesario que el organismo produzca citoquinas proinflamatorias puede considerase un potente antiinflamatorio.

De ahí que tantos investigadores consideren a la proteína Nrf2 una auténtica reguladora maestra de la homeostasis celular y se dedicasen a buscar cómo potenciar su presencia y actividad. Esto es lo que sobre ella dijo por ejemplo la investigadora del Departamento de Ciencias de la Salud de la Universidad Metropolitana Autónoma de México Mina Königsberg Fainsteinen el trabajo que publicó con el título Nrf2: la historia de un nuevo factor de transcripción que responde al estrés oxidativo en 2007: “La relevancia del factor Nrf2 en la prevención de la toxicidad por carcinógenos y xenobióticos ha sido plenamente documentada. Ahora se reconoce que la activación de Nrf2 es un paso primordial en la iniciación de la respuesta contra los diversos estímulos a los que están expuestas las células y que la carencia de este factor conlleva diversas condiciones patológicas entre las que destacan la susceptibilidad a químicos carcinogénicos, la hepatotoxicidad aguda post-medicación, la ansiedad respiratoria después de la ingesta de conservantes en los alimentos, el incremento de cambios en el ADN por exposición a químicos, etc.”

De hecho son ya centenares las publicaciones científicas que describen cómo la activación de la proteína Nrf2 es eficaz in vitro en muy distintos tipos de células tumorales, en la de activación de genes e incluso en diferentes modelos de enfermedades en animales. Es por ello fácil encontrar estudios cuyas conclusiones contienen afirmaciones similares a éstas: “Los hallazgos (…) indican que la Nrf2 es un objetivo molecular prometedor para prevenir el cáncer”, “un creciente conjunto de evidencias respalda la premisa de que la secuencia de Nrf2/ARE juega un papel crucial en los mecanismos protectores de las células”, «enzimas de defensa mediadas por el esfuerzo antioxidante y secuencias de señalización antiinflamatoria de la Nrf2 pueden contribuir a la protección celular contra carcinogénicos”… y otras muchas. Sería demasiado prolijo citarlos todos. Lo que en cambio es difícil es encontrar estudios clínicos con humanos… porque nadie ha apostado por hacerlos o no se ha permitido que se hicieran.

Muy probablemente porque la producción y activación de la proteína Nrf2 puede lograrse ingiriendo productos naturales al alcance de casi todos; especialmente algunos vegetales y especias. Son de hecho muchos los estudios epidemiológicos, preclínicos y clínicos según los cuales seguir una dieta rica en fitoquímicos reduce el riesgo de padecer cáncer y otras patologías degenerativas merced a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiproliferativas y moduladoras de distintas vías de señalización. Lea al respecto en nuestra web –www.dsalud.com– el reportaje que con el título El proyecto Halifax constata que hay productos naturales eficaces en cáncer apareció en el nº 190 en el que se recogen las conclusiones de un informe elaborado por 180 científicos de 22 países según los cuales el cáncer puede afrontarse usando solo principios naturales presentes en alimentos y plantas. “La principal conclusión del informe -aseveraría el doctor Keith I. Block, Director Médico y Científico del Block Center for Integrative Cancer Treatment de Illinois (EEUU) y primer firmante del trabajo- es que combinaciones de químicos no tóxicos procedentes de sustancias naturales -fórmulas cuidadosamente diseñadas- podrían permitir detener la mayoría de los cánceres. Algo muy importante porque los médicos disponen hoy de un número limitado de herramientas para tratar la enfermedad, especialmente cuando la terapia convencional no funciona. Hablamos de tratamientos inocuos con un amplio espectro de objetivos que ofrecen considerables posibilidades». Claro y contundente. Mencionándose en él como verduras de constatadas propiedades anticancerígenas las crucíferas (col, brócoli, coles de bruselas, repollo, coliflor, col rizada, coles y col china), la rúcula, los nabos, los rábanos, el wasabi, los berros, la cúrcuma y la mostaza. Y ello por la presencia en ellos de vitamina C, fibra, ácido fólico, carotenoides, clorofila y, sobre todo, tres agentes claves: el indol (indol-3-carbinol), el fenilisotiocianato y, especialmente, el sulforafano. Siendo cada vez más los investigadores que coinciden en que la clave de los beneficios aportados por las crucíferas está precisamente en el sulforafano ya que es un potente inductor de la proteína Nrf2 (léanse en nuestra web –www.dsalud.com– los reportajes que con los títulos Brécol: la verdura anticancerígena por excelencia, Las numerosas propiedades terapéuticas del rábano, Eficacia de la cúrcuma en casos de cáncer y otras patologías y El Proyecto Halifax constata que hay productos naturales eficaces en cáncer aparecieron en los números 106, 109, 142 y 190 respectivamente).

EL SULFORAFANO

El sulforafano es un glucosinolato rico en azufre que no se encuentra libre y biodisponible en las plantas sino que aparece cuando la glucorafanina que algunas contienen -especialmente las crucíferas y sobre todo el brécol- se libera al cortarlas, machacarlas o masticarlas e interacciona con una enzima llamada mirosinasa. Liberándose al tiempo otros tiocianatos de beneficiosas propiedades como la gluco-brasicina, molécula que el cuerpo metaboliza en indol-3-carbinol, compuesto de probada actividad antitumoral.

El brócoli no es pues la única crucífera que produce sulforafano pero es la que lo hace en mayor cantidad ya que la glucorafanina representa el 75% de sus glucosinolatos. Eso siempre que se haya almacenado bien y se consuma pronto ya que a los tres días puede perder el 55% de sus glucosinolatos, porcentaje similar al que pierde tras 7 días metido en una bolsa de plástico a 22º C.

Dicho esto agregaremos que son ya centenares los estudios -en laboratorio y en modelos animales- que avalan las propiedades anticancerígenas del sulforafano, incluso en mortíferos tipos de cáncer como el colorrectal, el de próstata, el de mama y el de pulmón destacando en este último caso que sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes no solo son quimiopreventivas sino reparadoras y protectoras. Está asimismo constatado que además de propiedades antibióticas, antivíricas y antifúngicas es útil para regenerar células del tejido óseo y de los sistemas cardiovascular y nervioso. Es más, su ingesta se asocia a un menor riesgo de infarto de miocardio estudiándose actualmente sus efectos en la aterosclerosis y las enfermedades neurodegenerativas.

En fin, se sabe que el sulforafano ayuda a producir péptidos que permiten reparar proteínas celulares dañadas de vital importancia, induce la producción de las enzimas que controlan la apoptosis de las células degeneradas -y, por ende, precancerosas-, inhibe la producción de citoquinas de efecto inflamatorio y dificulta el desarrollo de los tumores al ser antiangiogénica. Asimismo inhibe las histona deacetilasas (HDAC) induciendo la apoptosis de las células tumorales sin afectar a las sanas así como el crecimiento tumoral al alterar la angiogénesis y paralizar la reproducción celular.

Un equipo de investigación de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul en Porto Alegre (Brasil) publicó en 2012 un trabajo en Journal of Medicinal Food según el cual es también eficaz en caso de diabetes en modelos animales. E inhibe la agregación plaquetaria -por su acción agonista sobre varios receptores celulares que bloquean la señal pro-agregatoria de las plaquetas- evitando así la formación de trombos según el trabajo Sulforaphane prevents human platelet aggregation through inhibiting the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway (El sulforafano impide la agregación plaquetaria humana inhibiendo la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt) publicado en 2013 en Thrombosis and Homeostasis por un grupo de investigadores encabezado por W. Y Chuang.

Resultados que dependen siempre de la genética individual y del estado del enfermo. Todo esto -y mucho más- se explicó en el reportaje que con el título El sulforafano, mucho más que un potente anticancerígeno apareció en el nº 165; veamos en cualquier caso algunos ejemplos de trabajos recientes.

Un grupo de investigadores del Instituto Linus Pauling de la Universidad de Oregón coordinado por Jane V. Higdon publicó en 2007 en Pharmacological Research un trabajo titulado Cruciferous Vegetables and Human Cancer Risk: Epidemiologic Evidence and Mechanistic Basis (Las crucíferas y el riesgo de cáncer humano: evidencias epidemiológicas y mecanismos) en el que puede leerse: “Masticar a fondo crucíferas crudas aumenta el contacto de los glucosinolatos con la mirosinasa y la cantidad de isotiocianatos absorbidos. Además cuando la mirosinasa de la planta se inactiva por efecto del calor las bacterias intestinales humanas la segregan permitiendo absorber los isotiocianatos. Los glucosinolatos son solubles en agua y pueden ser lixiviados con la cocción pero hervir las crucíferas de 9 a 15 minutos disminuye entre un 18% y un 59% su contenido en glucosinolatos, pérdida que se reduce si se cocinan al vapor o en el microondas. Y estudios en humanos han comprobado que la inactivación de la mirosinasa de las crucíferas disminuye sustancialmente la biodisponibilidad de sus isotiocianatos”.

En 2015 un equipo de investigadores del Departamento de Fisiología de la Universidad Federal Río Grande del Sur de Portoalegre (Brasil) coordinado por Adriana Conzatti publicó en Nutrición Hospitalaria el trabajo Clinical and molecular evidence of the consumption of broccoli, glucoraphanin and sulforaphane in humans (Evidencia molecular y clínica del consumo humano de brócoli, glucorafanina y sulforafano) que revisó los ensayos clínicos con humanos publicados en inglés y portugués entre 2003 y 2013 seleccionando finalmente 17 y llegando a esta conclusión: “Los datos obtenidos en esta revisión han permitido analizar el consumo humano de brócoli -en diferentes formas y cantidades- y los resultados más consistentes indican que mejoran en sangre los niveles de glucosa y lípidos así como los parámetros moleculares de estrés oxidativo ya sea por el aumento de las defensas antioxidantes o por la disminución del daño oxidativo. Además disminuye la inflamación crónica de bajo grado y la colonización por el Helicobacter Pylori protegiendo del cáncer al inhibir las vías de tumorigénesis y aumentar la excreción de metabolitos potencialmente cancerígenos”.

Agregaremos que este mismo año -2016- un equipo del Departamento de Farmacología y Biología Química de la Universidad de Pittsburgh (EEUU) coordinado por T. W. Kensler publicó en Seminars in Oncology el trabajo Frugal chemoprevention: targeting Nrf2 with foods rich in sulforaphane (Quimioprevención frugal activando la Nrf2 con alimentos ricos en sulforafano) en el que se afirma: “El sulforafano, isotiocianato natural producido por crucíferas como el brócoli, es un agente quimiopreventivo muy prometedor contra cánceres de mama, próstata, colon, piel, pulmón, estómago y vejiga pero también frente a la diabetes y enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Por razones experimentales los estudios preclínicos se centraron principalmente en el sulforafano pero los clínicos se hicieron con brotes de brócoli ricos en sulforafano o en su precursor, la glucorafanina» Añadiendo: «El mecanismo molecular clave de la acción del sulforafano es la activación de la vía de señalización Nrf2-Keap1 aunque otras acciones contribuyen al amplio espectro de eficacia encontrado en diferentes modelos animales”.

UN BUEN DESINTOXICANTE

Cabe agregar que son especialmente interesantes los trabajos que confirman la capacidad del sulforafano -vía Nrf2– para eliminar tóxicos del organismo ya que muchos de ellos producen cáncer. En el trabajo anteriormente citado de Adriana Conzatti se analizaron nueve estudios sobre cómo el brócoli neutraliza sustancias tóxicas, cómo neutraliza los radicales libres al tratarse de un eficaz antioxidante y cómo ralentiza o detiene el desarrollo tumoral, algo que se constató tanto en pacientes con carcinoma hepatocelular -fumadores y no fumadores- como en personas sanas. Estudiándose los efectos de distintas presentaciones del brócoli: crudo, cocido, liofilizado, licuado….

Especialmente interesante resulta asimismo el trabajo Modulation of the metabolism of airborne pollutants by glucoraphanin-rich and sulforaphane-rich broccoli sprout beverages in Qidong, China, (Modulación del metabolismo afectado por contaminantes aéreos mediante bebidas hechas con brotes de brócoli ricas en glucorafanina y sulforafano en Qidong, China) publicado en 2012 en Carcinogénesis y realizado por un equipo del Departamento de Ciencias de la Salud Medio Medioambiental de la Universidad John Hopkins (EEUU) coordinado por T. Kensler cuyo objetivo fue comprobar si las bebidas ricas en glucorafanina y sulforafano aumentan en los humanos su capacidad de desintoxicación para deshacerse de los contaminantes medioambientes tóxicos presentes en el aire. Para lo cual se escogió una de las zonas más contaminadas del mundo: el delta del río Yangtsé en el que se halla Qidong, área de rápido desarrollo económico de China. Hablamos de una región que a pesar de representar el 2% de la superficie de China es responsable del 15% de las emisiones de gases de efecto invernadero. Es más, se eligió concretamente un municipio en el que tanto para cocinar como para calentar las casas se utiliza carbón por lo que una nube marrón repleta de partículas lo cubre durante meses contaminando el aire, el agua y los alimentos; entre ellas hidrocarburos aromáticos policíclicos, reconocidos carcinógenos, mutágenos y teratógenos. Lo que explica el alto nivel de personas con problemas respiratorios y cáncer. Pues bien, el trabajo constató -entre otras cosas- que las personas no fumadoras de la zona tenían en sus organismos -de media- niveles de acroleína, crotonaldehído, óxido de etileno y benceno superiores en un 25%, un 290% y un 540% respectivamente a los de las personas fumadoras de Singapur. El caso es que el estudio quería comprobar si el consumo de dos bebidas hechas con brotes de brócoli -una especialmente rica en sulforafano y la otra en glucorafanina- permitía desintoxicar a quienes las ingerían. Y así se demostró: «El consumo de las bebidas hechas con brotes de brécol aumentó de forma razonablemente consistente (~20 a 50%) la excreción de acroleína, crotonaldehído, óxido de etileno y benceno”.

El trabajo añade luego que el principal responsable de ese descenso de sustancias tóxicas fue el sulforafano: “Ha quedado claramente demostrado, tanto in vitro como en modelos animales, que el potencial del extracto de brócoli para aumentar la cantidad de enzimas citoprotectoras debe atribuirse por completo al sulforafano al no haber en las bebidas otros fitoquímicos que contribuyan significativamente a la inducción de estas enzimas”.

Los autores del estudio explican asimismo que tras provocar tumores malignos en riñón, hígado, pulmón, páncreas, estómago y otros órganos a varias ratas dándolas oltipraz -sustancia demostradamente cancerígena- y proporcionarlas luego brotes de brócoli aumentó en ellas un 50% la actividad de la enzima desintoxicante hepática glutatión-S-transferasa, se redujo un 40% la carga de aductos -daños- en el ADN y disminuyeron en más de un 95% las lesiones pre-neoplásicas. De ahí que afirmen: «Es razonable esperar que incrementos aparentemente modestos de la capacidad de desintoxicación como la que ofrecen los brotes de brócoli permitan reducir en humanos el riesgo de cáncer por exposición a carcinógenos ambientales”.

En suma, la ingesta de algunos vegetales aumenta la producción por el organismo de enzimas antioxidantes y desintoxicantes, entre ellas la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la hemo-oxigenasa y la catalasa. Activando de forma especialmente eficaz la Nrf2 el sulforafano de las crucíferas -sobre todo el brócoli-, la curcumina -principio activo de la cúrcuma e ingrediente esencial del curry-, el ester fenetilo del ácido cafeico -principio activo del própolis o propóleo- y el 6-metilsulfinilhexilo presente en el rábano japonés wasabi (Wasabia japónica). Terminamos indicando que hay sustancias endógenas que actúan como moléculas señalizadoras que activan la Nrf2 como el óxido nítrico y algunas prostaglandinas.

Terminamos indicando que es verdad que una dieta vegetariana proporciona gran cantidad de fitoquímicos pero la mayoría de ellos no contienen el azufre imprescindible para la formación de glucorafanina -el precursor del sulforafano y la Nfr2-, mineral que está presente solo en las crucíferas, cebollas, puerros, ajos y espárragos así como en los huevos, la carne y el pescado. Lo idóneo es pues seguir una dieta equilibrada.

Sonia Barahona

Este reportaje aparece en
194
Junio 2016
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