Una cuestión de tolerancia: portar un microorganismo patógeno no implica caer enfermo

Todos los seres vivos -plantas, animales y humanos- vivimos en armoniosa simbiosis con millones de bacterias y virus que sin embargo se vuelven patógenos cuando se rompe la homeostasis, el necesario equilibrio. Pues bien son cada vez más las investigaciones científicas que encuentran evidencias de que en una persona una bacteria usualmente comensal e incluso benéfica se vuelve virulenta cuando le falta algún nutriente vital para su existencia o bien se genera un desequilibrio nutricional que favorece a una población bacteriana en detrimento de otras. La diferencia entre salud y enfermedad no depende pues solo de poseer un sistema inmune activo sino de que nuestras células de defensa convivan en armonía con el microbioma interno.

TOLERANCIA

La medicina moderna lleva casi 200 años de lucha infructuosa contra las «enfermedades». Creyó superar las infecciones bacterianas mediante el uso de antibióticos y las víricas mediante vacunas y antivirales. Pensó que podría terminar con las enfermedades degenerativas -como el cáncer- controlando el sistema inmunitario y acabar con las autoinmunes modulándolo. Y también soñó con solucionar las enfermedades mentales mediante la estimulación o inhibición de los neurotransmisores. Es cierto que ha tenido éxito en numerosos casos pero no lo es menos que tras sus intervenciones han aparecido numerosas patologías que antes no existían. Los antibióticos fueron un arma eficaz en algunas enfermedades infecciosas pero su uso abusivo ha llevado a que numerosas personas mueran hoy de infecciones porque muchas bacterias se volvieron «resistentes» a ellos. Es más, ahora sabemos que el uso prolongado o reiterado de antibióticos puede provocar o agravar otras patologías, desde problemas psiquiátricos o neurológicos hasta pérdidas de tejido cartilaginoso, problemas cardíacos o diabetes. Es eso lo que ha llevado a muchos científicos a cuestionarse si la filosofía básica de la Medicina actual de “lucha” contra el “mal” tiene realmente sentido, si se justifica matar gérmenes con antimicrobianos, inactivar virus mediante vacunas o destruir células dañadas.

Tal filosofía se basaba en el convencimiento de que la única defensa del organismo es el sistema inmunitario que en caso de ataques externos se activa hasta desactivar o eliminar al agente patógeno y de ahí la búsqueda y proliferación de vacunas preventivas y fármacos antibacterianos, antivíricos, antifúngicos y anticancerígenos. Una tesis que triunfó especialmente gracias al éxito de Edward Jenner (1749-1823) con la vacuna de la viruela solo que eso dio lugar a un paradigma según el cual casi todos los microorganismos -desde los parásitos visibles hasta los microscópicas bacterias y mohos y los invisibles virus y priones- son potencialmente patógenos y el único mecanismo de defensa con el que contamos es el sistema inmune. Hoy tal creencia se sabe que es falsa, que hay millones de microorganismos en nuestro interior -tenemos de hecho más bacterias que células-, que el microbioma interno es vital para nosotros y que el buen estado de la flora intestinal es fundamental para la salud porque también actúa como mecanismo vital de defensa y equilibrio homeostático.

La teoría microbiana de la enfermedad se empezó de hecho a tambalear cuando se comprobó que en las epidemias mucha gente fallecía pero otra mucha resultaba inmune. Es más, con el tiempo se comprobó que hay grupos sociales resistentes a determinadas enfermedades, personas que no enferman porque sus organismos han sufrido modificaciones genéticas que las permiten «tolerar» agentes patógenos sin enfermar.

EL CONCEPTO DE TOLERANCIA

Una forma habitual de determinar la toxicidad de una sustancia o de un microorganismo es inyectar dosis crecientes de ese patógeno a un grupo de ratones y observar a qué dosis muere la mitad asignándose a esa cantidad el índice DL50 (dosis letal 50%). En 2018, por ejemplo, un grupo de investigadores del Salk Institute for Biological Studies de California encabezado por la doctora Karina K. Sanchez infectó a un grupo de ratones con la bacteria patógena Citrobacter rodentium y al cabo de unos días la mitad enfermó muriendo poco después; y sin embargo los ratones sobrevivientes eran idénticos desde el punto de vista genético, estuvieron sometidos al mismo régimen alimenticio y tenían aproximadamente el mismo microbioma. ¿Y entonces? La doctora Sanchez quiso averiguarlo y analizó cuidadosamente la carga bacteriana de ambos grupos -tanto en los intestinos como en otros órganos vitales- pero no encontró diferencia alguna. Decidió entonces analizar la genética de sus hígados y solo encontró una diferencia llamativa: en los ratones que sobrevivieron se expresaban numerosos genes relacionados con el metabolismo del hierro. ¿Era eso lo que les había ayudado a sobrevivir? Decidió comprobarlo administrando hierro a un grupo de ratones próximos a morir también infectados por la bacteria Citrobacter rodentium ¡y se recuperaron! Sorprendida, infectó a otro grupo de ratones con el doble de la dosis letal (2 x DL50) pero proporcionándoles a la vez un suplemento de hierro con la comida ¡y todos sobrevivieron!

A continuación, buscando una explicación, secuenciaron los genomas de las bacterias patógenas que se encontraban en los ratones fortificados con hierro así como en los de control y comprobaron que en los primeros los genes que activan su virulencia estaban «silenciados». Y eso significaba que las bacterias patógenas de la Citrobacter rodentium encontradas en el colon de los ratones fortificados con hierro ¡formaban ya parte del microbioma normal de los ratones! Por tanto, o bien el hierro actúa como agente epigenético modificando su virulencia o su déficit en el organismo es lo que hace que esa bacteria sea tan dañina. Es solo un experimento puntual pero indica que cada organismo es distinto y ser más o menos tolerante a las infecciones e, incluso, a la enfermedad. Y, sobre todo, que un agente en principio patógeno puede terminar incorporándose al organismo y dejar de ser dañino. Solo que, ¿qué determina que en unos casos un agente patógeno ataque al huésped y en otros se integre? ¿Es la diversidad y equilibrio del microbioma la causa? ¿Permite un microbioma sano y equilibrado que un agente patógeno conviva en él sin que se muestre virulento? ¿Es su buen estado lo que hace inmune a muchas personas que conviven con agentes patógenos? Es más, ¿es la ruptura de ese equilibrio mediante el uso de vacunas, antibióticos y otros fármacos así como por traumas psicoemocionales lo que hace que seamos vulnerables a los ataques externos, lo que nos hace más «tolerantes» a las «enfermedades» al estar nuestro metabolismo en buenas condiciones?

El virólogo ruso Ruslan Medzhitov -de la Yale School of Medicine- decía en un artículo que publicó en 2011 en Disease Modules & Mechanisms que en nuestro cuerpo «hay un mecanismo denominado tolerancia a la infección por el que en lugar de destruir al patógeno generamos cambios en la homeostasis, en la fisiología del organismo, que nos permite tolerar la presencia del patógeno».

Los microbiólogos de la McGill University de Canadá I. L. King y M. Divangahi publicaron por su parte el año pasado -2019- en Frontiers in Immunology un trabajo titulado Evolving Mechanisms of Disease Tolerance (Desarrollo de los mecanismos de tolerancia a la enfermedad) en el que explican que el concepto de tolerancia ya fue introducido a principios del siglo XX por los estudios sobre la resistencia del trigo a la infección de mohos del tipo roya o roya negra y la distinción de dos fenotipos: el “resistente” y el “duradero”. De hecho a lo largo de los años los botánicos y expertos en agricultura fueron descubriendo nuevas variedades de plantas que mostraban mecanismos de adaptación a los patógenos sin sufrir consecuencias en su crecimiento y reproducción.

Debió sin embargo transcurrir medio siglo hasta que Lars Råberg y sus colaboradores de la Pennsylvania State University descubriesen el mismo tipo de mecanismo en animales al encontrar una variación genética en ratones que toleraban la infección del parásito Plasmodium de la malaria; su trabajo se publicó en 2007 en Science.  Trabajos posteriores abrirían definitivamente esta nueva vía de investigación planteando la tolerancia a la enfermedad como forma alternativa o complementaria de reparación del organismo pero no solo limitada a las infecciones exógenas sino incluso en el caso de enfermedades de origen interno como las autoinmunes, las alergias o la ateroesclerosis.

La tolerancia se basa en mecanismos de control que evitan los efectos dañinos sobre los tejidos u órganos humanos, tanto los causados por el patógeno como los resultantes de la reacción del sistema inmunitario. Según las investigaciones que hizo la doctora del Instituto Gulbenkian de Ciencias de Portugal Ana R. Carlos en colaboración con miembros del Jena University Hospital de Alemania uno de los procesos clave de la estrategia de tolerancia es la habilidad del organismo para regular los nutrientes disponibles para el patógeno, especialmente el hierro y la glucosa que son esenciales para casi todos los patógenos ya que sin ellos no pueden medrar ni afectar a las células como bien explicaron en el trabajo que publicaron en 2018 en Frontiers in Immunology.

Tres años antes -en 2015- un equipo del Salk Institute for Biological Studies de California encabezado por Alexandria M. Palaferri Schieber publicó un artículo en Science en el que se asevera que lo que muchas veces nos enferma es nuestro propio sistema inmune al inhibir la acción de los medicamentos que usamos. La alergia sería también una respuesta exacerbada y descontrolada del sistema inmune cuando detecta sustancias que en realidad no son patógenas en sí mismas pero las considera así. Ello explicaría que aparezca en unas personas y no en otras. Lo que en cualquier caso comprobaron es la importancia de un microbioma sano y equilibrado. Según explican infectaron con la peligrosa Salmonella a dos grupos de ratones, uno con microbioma normal y otro sin colonias de Escherichia coli y constataron que entre los primeros no hubo síntoma alguno de infección mientras que los del segundo enfermaron sufriendo una notable pérdida de grasa y masa muscular con atrofia. Luego repetirían el experimento con la Burkholderia thailandensis causante de neumonía y obtuvieron los mismos resultados. Según cuentan un microbioma intestinal sano rico en Escherichia coli mantiene la vía del factor de crecimiento IGF-1 en los músculos, algo necesario para evitar la caquexia (atrofia muscular). Es más, postulan que la Escherichia coli promueve la tolerancia ante muy diversas enfermedades.

SOBRE LA GRIPE

La gripe afecta cada año a millones de ciudadanos estimando la OMS que lleva a la muerte en el mundo a unas 650.000 personas y hoy sabemos que el contagio depende en buena medida de un gen, el  TNFAIP3, que fabrica la proteína A20. Hace unos años -en 2016- un grupo de microbiólogos de la Universidad de Gante (Bélgica) dirigido por Jonathan Maelfait publicó en Plos Pathogens un trabajo que lleva el revelador título de A20 Deficiency in Lung Epithelial Cells Protects against Influenza A Virus Infection (La deficiencia de A20 en las células epiteliales pulmonares protege contra la infección por el virus de la gripe A) en el que demostraron que inhibiendo en ratones la expresión del gen que produce la proteína A20 en las células epiteliales de los bronquios se les protege de la virulencia del virus de la gripe. Para estudiar cómo influye la proteína A20 en el progreso de la influenza A eliminaron el gen que la sintetiza en ratones y vieron que no se debe a  que aumente la resistencia inmune al virus sino al incremento a la tolerancia a la infección ya que en su ausencia disminuyen notablemente las citoquinas proinflamatorias en los espacios bronco-alveolares junto con una fuerte supresión de la quimiocina CCL2 (la proteína que recluta células inmunitarias para favorecer la inflamación) y disminución de los linfocitos T citotóxicos (CTL).

Y más reveladores aún fueron los trabajos del doctor del Lausanne University Hospital de Suiza A. Trompette realizados en colaboración con otros expertos. Hablamos de una serie de ensayos murinos que demuestran que los butiratos -ácidos grasos de cadena corta fabricados por el microbioma intestinal a partir de la fibra soluble- suavizan o frenan la respuesta inmune aumentando así la tolerancia al virus de la gripe. Según explicaron en 2018 en Immunity los butiratos promueven la generación de monocitos Ly6c lo que, a su vez, aumenta los macrófagos activados con limitada capacidad para segregar la quimiocina CXCL1 en las vías respiratorias. Ello reduce a su vez la presencia de neutrófilos en las vías ventilatorias lo que se traduce en una reducida inmunopatología durante la infección. Los butiratos aumentan asimismo las funciones de los linfocitos T citotóxicos que neutralizan las células infectadas.

En pocas palabras, los ácidos grasos de cadena corta generados por fermentación de la fibra alimentaria en el microbioma intestinal resuelven la infección del virus de la gripe evitando los posibles daños al tejido provocados por una sobrerreacción del sistema inmune (inmunopatología). Se trata de uno de los escasos trabajos científicos que relaciona la tolerancia a la enfermedad con la presencia de un microbioma sano generador de butiratos.

E igualmente importante es lo publicado en julio de 2019 en Cell Reports por un equipo del Francis Crick Institute de Londres encabezado por K. C. Bradley que mediante ensayos murinos demostró que el 67% de los ratones sometidos a antibióticos antes de infectarles con el virus de la gripe murió mientras sobrevivió el 80% de los que no los tomaron y conservaban su microbioma intestinal sano. 

RESPECTO A LA MALARIA

La malaria o paludismo la provoca el parásito Plasmodium spp. y es una de las enfermedades infecciosas más extendidas del mundo pues se asegura que afecta anualmente a unos 230 millones de personas de las que mueren casi medio millón aunque lo más curioso es que el 98% de quienes la padecen son asintomáticos; es decir, toleran la enfermedad. ¿Por qué? Las explicaciones de que son las variables genéticas las que producen cambios en las características de los eritrocitos no parecen ser suficientes ni validas puesto que son también el origen de otras enfermedades como la talasemia o la anemia de células falciformes.

Pues bien, un numeroso grupo de varias universidades coordinado por Susana Ramosa -del Instituto Gulbenkian de Ciencias de Portugal- asegura ahora que las células epiteliales del túbulo renal proximal tienen la capacidad de eliminar los grupos heme (moléculas que encierran un átomo de hierro) libres generados durante la hemólisis de los glóbulos rojos por la acción del Plasmodium que se acumulan en el plasma y la orina durante la infección. Capacidad renal que evita que se produzca una disfunción aguda. Y según señalan es ese mecanismo de control renal lo que permite la tolerancia a la infección. El trabajo apareció en 2019 en Proceedings of the National Academy of Sciences con el título Renal control of disease tolerance to malaria (Control renal de la tolerancia a la malaria).

Cabe agregar que dos años antes -en 2017- un equipo de la Universidad de Lisboa coordinado por la doctora Liliana Mancio-Silva realizó en colaboración con otras universidades europeas un extenso ensayo murino con el objetivo de encontrar la relación entre la ingesta de alimentos y la virulencia del parasito Plasmodium. Bueno, pues según explicaron en Nature el parásito regula su reproducción mediante cambios en su transcriptoma cuando le faltan nutrientes en el entorno. El caso es que los ratones infectados con él y sometidos a una restricción calórica del 30-40% sobrevivieron varias semanas a los de control siendo mucho menor su carga parasitaria. Su conclusión es que la escasez de nutrientes modula la replicación del parásito y, en consecuencia, su virulencia.

EN CUANTO A LA TUBERCULOSIS

La doctora Amanda J. Martinot –de la Harvard School of Public Health de Boston (EEUU)- coordinó por su parte a un extenso grupo de microbiólogos de varias universidades con el objetivo de dilucidar una paradoja médica: de los 2.000 millones de personas infectadas en el mundo por el Mycobacterium tuberculosis solo el 5% desarrolla la enfermedad y apenas muere un millón de ellas. Los otros 1.900 millones permanecen asintomáticos. Pues bien, ese grupo de investigadores publicó en 2016 en Plos Pathogens un trabajo en el que se investigó con ratones el papel que juegan los lípidos en ello logrando determinar que la bacteria tiene dos genes (rv1411c y rv1410c) cuya activación es fundamental para desencadenar la enfermedad. Utilizando una batería de técnicas bioquímicas y biomoleculares pudieron detectar que esos dos genes producen unas proteínas que evitan la acumulación de lípidos en el citosol que se asocia con la fase no virulenta de la bacteria. En suma, la proliferación de la bacteria que causa la enfermedad está controlada por una fase del metabolismo interno del Mycobacterium y, en particular, por una regulación del transporte de triglicéridos desde el citosol hasta la membrana bacteriana.

Agregaremos que un equipo del Departamento de Inmunobiología de la Yale University School of Medicine encabezado por el doctor A. Wang publicó en 2018 en Cell un revelador artículo titulado Opposing Effects of Fasting Metabolism on Tissue Tolerance in Bacterial and Viral Inflammation (Resultados opuestos del metabolismo bajo ayuno sobre la tolerancia de los tejidos a la virulencia de bacterias o virus). Se trata de una serie de ensayos murinos que investigaron los efectos de algunas restricciones dietéticas y del ayuno en las infecciones bacterianas y virales. Primero vieron que la supresión total de glucosa protege de la sepsis que provocan distintas bacterias patógenas mientras que una dieta rica en azúcar provoca la muerte de los ratones. Y luego que con una dieta cetogénica -sin glucosa- sobrevivían todos.

Posteriormente comprobarían sorprendidos que cuando se infecta a los ratones con virus como el de la gripe la falta de glucosa dispara la mortandad achacándolo a que disminuyen funciones vitales -como el ritmo cardiaco, el ritmo respiratorio y el funcionamiento cerebral- y se produce estrés en el retículo endoplasmático generando la denominada respuesta de proteína desplegada que afecta a determinados genes, entre ellos al CHOP que produce apoptosis. En otras palabras: la glucosa evita el estrés en el retículo endoplasmático y la cadena que lleva a la apoptosis, o sea, facilita la adaptación a la infección vírica o, dicho de otra manera, aumenta la tolerancia a la infección.

SOBRE LA SALMONELLA

Un numeroso grupo de microbiólogos de la Universidad de Stanford coordinado por la doctora Amanda Jacobson realizó por su parte un estudio murino que demuestra que los butiratos producidos por el microbioma regulan la colonización de Salmonella entérica. Lo dieron a conocer en 2018 en Cell Host Microbe mediante un artículo titulado A Gut Commensal-Produced Metabolite Mediates Colonization Resistance to Salmonella Infection (Un metabolito producido por bacterias comensales intestinales regula la resistencia a la colonización de la infección de Salmonella). Se trata de un ejemplo más de cómo la tolerancia a una peligrosa infección puede mantenerse controlada con un microbioma sano y evitar desde una gastroenteritis hasta una mortal fiebre tifoidea.

RESUMIENDO

Ante la invasión de un microorganismo patógeno nuestro cuerpo tiene dos formas esenciales de neutralizar la infección. La primera es hacer que el sistema inmune destruya, inactive o aísle el agente patógeno lo que se acompaña del complejo mecanismo de la inflamación por lo que puede dañarse el tejido u órgano afectado; la segunda usar la tolerancia para disminuir el grado de virulencia del patógeno de manera que ni afecte a la homeostasis ni desate una peligrosa reacción inflamatoria por parte del sistema inmune.

Además lo averiguado hasta hoy indica que la ingesta adecuada de hierro ayuda en las infecciones bacterianas así como ayunar o seguir una dieta cetogénica o calóricamente restrictiva mientras en las víricas lo que ayuda es una alimentación rica en glucosa, es decir, en azúcares. Pero sobre todo hay que asegurarse de tener un microbioma sano, algo que puede potenciarse con prebióticos y probióticos y una dieta rica en fibra soluble que genere abundantes ácidos grasos de cadena corta como los butiratos.

Paula M. Mirre

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