Importancia de la reelina y los omega 3 para las disfunciones neurológicas

La reelina es una proteína que se encuentra principalmente en el cerebro pero también en la médula espinal, la sangre y otros órganos y tejidos que juega un papel fundamental en el funcionamiento neuronal y en el desarrollo del sistema nervioso central y periférico cuyo déficit ha sido ya vinculado a distintos trastornos neurológicos. Y es que se han encontrado niveles reducidos de reelina en los cerebros de enfermos de alzheimer, autismo, esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor. Es más, la reelina ayuda a madurar las neuronas -tanto anatómica como funcionalmente- así como a formar nuevas conexiones. Pues bien, algunas investigaciones parecen indicar que su déficit podría quizás resolverse ingiriendo ácidos grasos poliinsaturados omega 3.

Importancia de la reelina y los omega 3 para las disfunciones neurológicas

La causa -o causas- de las patologías mentales -sean neurodegenerativas como el alzheimer y el parkinson o neuropsiquiátricas como la esquizofrenia y el trastorno bipolar- siguen sin conocerse aunque los investigadores han podido encontrar algunas anomalías características comunes. Y una de ellas es el déficit de reelina en el cerebro, proteína fundamental cuya carencia afecta a las funciones neurológicas mediante cambios en las vías de señalización, la neurotransmisión, la neurogénesis, la mielinización, la función de los receptores de membrana, la plasticidad sináptica, la neuroinflamación y la integridad de la membrana.

Se trata de una proteína extracelular que durante el desarrollo se encuentra en altos niveles en el organismo -sobre todo en cerebro, médula espinal, hígado, riñón y retina- y, entre otras cosas, facilita la correcta configuración de la corteza cerebral. De hecho algunas lisencefalias -alteraciones de la estructura de la corteza cerebral caracterizadas por ausencia o menor número de circunvoluciones- se caracterizan por mutaciones en la reelina; problema que asimismo se ha ligado a la epilepsia y al retraso mental.

En cuanto a sus funciones en el cerebro ya desarrollado se sabe que juega un papel fundamental en la fisiología plasticidad neuronal así como en la migración y orientación de nuevas neuronas generadas en el adulto y regula el mantenimiento del sistema glial radial del sistema nervioso, tanto central como periférico; algo importante porque las glías radiales -principalmente los astrocitos y oligodendrocitos- son básicas en el desarrollo cerebral. De hecho los astrocitos sintetizan y recapturan neurotransmisores, nutren a las neuronas y ayudan en la reparación, regeneración y regulación sináptica mientras los oligodendrocitos generan las vainas de mielina, segregan factores tróficos y ayudan a la nutrición y mantenimiento neuronal. Dicho lo cual señalemos que al menos tres equipos de investigadores españoles han realizado en los últimos años, tanto in vitro como en modelos animales, importantes aportaciones sobre el papel de la reelina en tres líneas de trabajo diferentes.

El primer equipo lo integró un grupo de investigadores del Departamento de Biología Celular del Centro de Investigación en Salud Mental de la Universidad de Valencia adscrito al Instituto de Investigación Sanitaria (INCLIVA) en colaboración con el Instituto de Neurociencias de Helsinki (Finlandia). Fue coordinado por Héctor Carceller, el trabajo se tituló Neurochemical Phenotype of Reelin Immunoreactive Cells in the Piriform Cortex Layer II (El fenotipo neuroquímico de células inmunorreactivas de reelina en la capa de la corteza piriforme II), se publicó en 2016 en Frontiers Cellular Neuroscience y según el mismo el déficit de reelina altera el posicionamiento y desarrollo de las neuronas mientras su aportación ayuda a madurar e incorporar neuronas a la corteza cerebral.

El segundo trabajo lo efectuó un equipo conjunto de las universidades de Saskatchewan (Canadá) y Santiago de Compostela (España), lo coordinó María José Varela, se publicó en 2015 en Neuroscience con el título Reelin influences the expression and function of dopamine D2 and serotonin 5-HT2A receptors: a comparative study (La reelina influye en la expresión y función de dopamina D2 y receptores 5-HT2A de serotonina: un estudio comparativo) y según el mismo -se efectuó con modelos de ratones con déficit genético de reelina- su carencia afecta a la expresión y función de la dopamina y la serotonina, cuestión clave en la esquizofrenia y otras patologías.

Y el tercero lo efectuó un equipo de la Universidad de Barcelona y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), se publicó en 2014 y estudió el papel de la reelina en modelos animales con alzheimer. Publicado en Nature Communications con el título Reelin delays amyloid-beta fibril formation and rescues cognitive deficits in a model of Alzheimer’s disease (La reelina retrasa la formación de fibrillas de betaamiloide y recupera los déficits cognitivos en un modelo de alzheimer) contó con Lluis Pujadas como autor principal y con Eduardo Soriano como director de la investigación y demuestra que aumentar los niveles de reelina disminuye in vitro la formación de depósitos amiloides y permite recuperar capacidades cognitivas en modelos de ratones afectados por alzheimer. Según declararía este último, catedrático del Departamento de Biología Celular y jefe del Grupo de Investigación de Neurobiología del Desarrollo y de la Regeneración Neuronal de la Universidad de Barcelona, la reelina mejora claramente la plasticidad neuronal. Y obviamente quisimos hablar con él de ello, algo a lo que aceptó amablemente.

REELINA Y ALZHEIMER

-Díganos, doctor Soriano: ¿tan importante es la reelina?

-Es la conclusión a la que hemos llegado. Y no solo nuestro equipo. Se trata de una proteína con muy diferentes funciones. Está siendo apasionante su estudio. Potencia claramente la neurotransmisión excitadora en el sistema nervioso adulto y es una especie de soporte trófico para las neuronas. Es más, activa vías de señalización vitales para ellas y controla la neurogénesis adulta, proceso de producción neuronal en el hipocampo ligado al aprendizaje, la memoria y las enfermedades neurodegenerativas. Es un auténtico factor homeostático que regula positivamente la neurotransmisión, los circuitos y la plasticidad cerebral, término amplio que utilizamos para referirnos a los cambios beneficiosos que se dan en el cerebro para podernos adaptar mejor al entorno y facilitar a las neuronas la remodelación de su estructura y funciones. A nivel estructural el ejemplo más importante es la formación de nuevas sinapsis neuronales. Y a nivel bioquímico los cambios en las vías de señalización.

-¿Y esa plasticidad puede ser inducida?

-Sí. Hoy sabemos que lo logran determinadas hormonas, factores de crecimiento y factores tróficos. Se ha constatado en animales de experimentación que el ejercicio produce más plasticidad. Si en lugar de tener un ratón en una caja muy pequeña se le tiene en un ambiente más amplio y en compañía su aprendizaje es mucho más rápido. Y ello permite inferir que la plasticidad cerebral de una persona aislada mejorará en un entorno social más activo en el que se relacione con otras personas.

-¿La plasticidad cerebral ayudaría también a que funciones de zonas del cerebro dañadas las asuman otras no dañadas?

-Sí, pero hasta cierto punto. Es relativamente bien conocido que cuando se daña una determinada región de la corteza cerebral las zonas adyacentes se ocupan de asumir esas funciones al ser estructuralmente similares. De hecho muchos pacientes con zonas dañadas por isquemia a los que se trata con fisioterapia mejoran porque otras zonas del sistema nervioso asumen esas funciones. Ahora bien, en las lesiones neurodegenerativas, ante una pérdida neuronal y glial más o menos generalizada, ese fenómeno de plasticidad no tiene lugar de manera espontánea.

-¿Puede explicarnos qué hallazgos han hecho ustedes al investigar la reelina en modelos de ratones con alzheimer inducido?

-Empleamos ratones transgénicos con alzheimer que tenían en determinadas regiones del cerebro -como la corteza- una expresión de reelina tres veces superior a la de los animales de control y constatamos que en tales casos la progresión de la enfermedad es mucho más lenta. Se forman menos placas de betaamiloide y sus funciones cognitivas son mejores. Aunque el dato que más nos sorprendió teniendo en cuenta que a partir de cierta edad los ratones ya no aprenden o lo hacen más lentamente fue que los que sobreexpresaban reelina mantuvieron e incluso mejoraron su capacidad de aprendizaje. De ahí que infiramos que la reelina puede actuar como potenciador cognitivo. Tanto en situaciones patológicas como durante el envejecimiento normal.

-Y además dicen ustedes que dos de las posibles causas del alzheimer, la proteína tau y las placas de betaamiloide, podrían deberse a un déficit de reelina…

-Hemos constatado que la reelina, proteína extracelular, interacciona con los péptidos de betaamiloide que forman las placas retrasando la formación de fibras amiloides; tanto en el tubo de ensayo como en ratones, in vitro e in vivo. Además la vía de señalización de la reelina acaba disminuyendo la fosforilización de la proteína tau que es otra de las señas de identidad del alzheimer. Y ahora estamos investigando por qué en un modelo de ratón con alzheimer.

-¿Qué quieren investigar concretamente?

-Constatar si el déficit de reelina puede afectar la vía mitocondrial. Y ver si regula o no la expresión de algunos genes. Nos interesa mucho la relación entre reelina, metabolismo y cognición. Al parecer la reelina controla patrones de expresión génica en el cerebro. Basta comparar un ratón sano y uno con alzheimer inducido para ver que con la sobreexpresión de reelina en éste los genes se recuperan. Y como muchos de los genes que se alteran tienen que ver con el metabolismo todo indica que la nutrición es vital para el cerebro.

HORIZONTES INEXPLORADOS

-¿Se sabe de qué depende que una persona tenga más o menos reelina?

-No. Es un tema muy importante e interesante pero no se ha investigado aún a fondo.

-Pero sí se sabe que la cantidad de reelina en el organismo puede incrementarse artificialmente…

-Hemos constatado en ratones, en colaboración con otro grupo de investigación, que una inyección de reelina en determinadas regiones del cerebro incrementa la cognición. Y ahora estamos estudiando otras posibles vías de administración y ver por ejemplo si en lugar de inyectarla directamente en el cerebro se puede hacer llegar hasta él inyectándola en sangre. En fin, que inyectarla directamente en el cerebro funciona lo han comprobado ya diferentes grupos de investigación; una sola inyección incrementa la formación de las sinapsis y las funciones cognitivas. Nosotros mismos hemos comprobado ya -aunque no publicado nada aun- que inyectada en sangre la reelina llega al cerebro pero todavía no sabemos cómo. En todo caso inferimos que al tratarse de una molécula muy grande la cantidad que llegue al cerebro debe ser relativamente pequeña. La idea es pues buscar compuestos de menor tamaño que actúen como la reelina e interactúen con los mismos receptores. Es un tema muy interesante sobre el que empezamos a trabajar pero tuvimos que parar por falta de medios. Se trata de desarrollar compuestos eficaces de bajo peso molecular que puedan introducirse por vía sanguínea.

-¿Y han encontrado a alguien dispuesto a financiar esos trabajos?

-Sí, hay varias compañías farmacéuticas interesadas. A fin de cuentas la reelina está relacionada con el alzheimer pero también con la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión…; en fin, con casi todas las patologías neurodegenerativas y psiquiátricas.

-¿No pueden hacerlo ustedes sin recurrir a compañías farmacéuticas privadas?

-El salto de la investigación básica y clínica a la farmacología estamos en condiciones de darlo porque en nuestro entorno hay plataformas de drug discovery con millones de compuestos para examinar. Y sería muy interesante conseguir un procedimiento de screening propio.

-¿Se sabe qué productos naturales favorecen la producción de reelina?

-Que nosotros sepamos, no. Lo que sí se sabe es que hay factores que provocan una menor expresión. Por ejemplo se sabe que las dietas ricas en grasas insanas y azúcares reducen en ratones la expresión de reelina en el cerebro, lo que está ligado a déficits cognitivos. Esto parece indicar que la expresión de la reelina está relacionada con la ingesta de grasas insanas; sin duda de manera bastante compleja pero merece ser investigado.

-Hoy se sabe que el déficit de ácidos grasos omega 3 puede dar lugar a muchas de las disfunciones cerebrales antes citadas. ¿No estará pues su déficit relacionado con el de la reelina? ¿No hará aumentar el nivel de reelina en el organismo el consumo de omega 3?

-Podría ser pero no se sabe a ciencia cierta. No me consta que se haya investigado.

-Permítame entonces una última pregunta: ¿no cree que sería productivo investigar si el nivel de reelina puede aumentarse con simples nutrientes naturales?

-Ciertamente; lo creo.

DESARROLLO CEREBRAL Y NUTRICION

La verdad es que nuestra postrer pregunta al Dr. Soriano no era especulativa. Existen algunos trabajos con modelos animales que permiten de forma indirecta relacionar una correcta nutrición con un adecuado nivel de reelina. Es el caso por ejemplo del trabajo coordinado por el investigador de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia) A. C. Reichelt que se publicó en 2015 en Brain Behavior and Inmunity con el título Dietary-induced obesity disrupts trace fear conditioning and decreases hippocampal reelin expression (La obesidad inducida por la dieta altera los condicionantes de aprendizaje sobre el miedo y disminuye la expresión de reelina en el hipocampo). Se trata de un experimento en el que se alimentó a un grupo de ratas con una dieta alta en grasas insanas y azúcares comprobándose que ello afectaba negativamente al hipocampo y la amígdala haciendo que sus funciones cognitivas -en especial la memoria- fueran perores que las del grupo de control. De hecho al analizar luego el tejido de sus hipocampos se comprobó que su plasticidad neuronal era menor, al igual que sus niveles de reelina. “La expresión de mRNA de reelina, importante a largo plazo en la potenciación y plasticidad neuronal, se redujo significativamente en las ratas alimentadas con una dieta basura”, concluye diciendo el trabajo.

Igualmente interesante es el trabajo Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation (La señalización de reelina afecta directamente a la morfología y maduración bioquímica de la glía radial) publicado en 2003 en Development por un equipo del Max-Planck-Institute of Neurobiology coordinado por E. Harfuss según el cual los niveles de reelina en el cerebro están asociados a los niveles de Proteínas de Unión a Ácidos Grasos (FABP por sus siglas en inglés), fundamentales en el transporte, depósito y almacenamiento de los ácidos grasos omega 3 entre las membranas intra y extracelular a fin de garantizar su suministro constante al sistema nervioso central. Proteínas FABP que disminuyen al envejecer contribuyendo al declive propio de la edad.

Siete años después -en 2010- R. Z. Liu -miembro del Departamento de Oncología de la Universidad de Alberta (Canadá)- publicaba en The International Journal of Developement Biology el trabajo Fatty acid binding proteins in brain development and disease (Proteínas de unión a ácidos grasos en el desarrollo y enfermedades del cerebro) en el que recuerda que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega 3 son componentes estructurales críticos del encéfalo y esenciales para el desarrollo normal del cerebro estando su transporte celular y efectos fisiológicos mediados por Proteínas de Unión a Ácidos Grasos o FABPs. “Los estudios funcionales han revelado una variedad de funciones de las FABPs en el desarrollo del cerebro –se dice en el trabajo- que incluyen la generación de neuronas y/o células gliales, la diferenciación y la migración de las células neuronales. Por otra parte, las FABPs parecen ser los principales efectores de las vías de señalización -como la Reelina-Dab1 y la Notch- que median la relación neurona-glía durante el desarrollo cerebral”.

En pocas palabras, las dietas ricas en grasas insanas hacen disminuir en el organismo el nivel de reelina, proteína cuya eficacia depende del nivel de Proteínas de Unión a Ácidos Grasos o FABPs. Pues bien, resulta que éstas tienen una gran afinidad con el ácido docosahexaenoico (DHA), ácido graso omega 3 esencial para el cerebro. Lo han constatado numerosas investigaciones, entre ellas la de un equipo del Departamento de Biofísica y Bioquímica de la Universidad de Texas (EEUU) encabezado por K. Ganesaratnam Balendiran que el año 2000 publicó en The Journal of Biological Chemistry el trabajo Crystal Structure and thermodynamic analysis of human brain fatty acid-binding protein (Estructura cristalina y análisis termodinámico de las proteínas de unión a ácidos grasos) según el cual “la expresión de Proteínas de Unión a Ácidos Grasos en las células gliales y su alta afinidad por el ácido docosahexaenoico -conocido por ser un importante componente de las membranas neuronales- apunta hacia el importante papel que juega en el necesario suministro de ácidos grasos para un buen desarrollo neuronal”.

Todo parece indicar pues que los ácidos grasos poliinsaturados omega 3 podrían ser esenciales para poder tener un adecuado nivel de reelina.

OMEGA 3 Y DHA

Recordamos a nuestros lectores que sobre los ácidos grasos omega 3 hemos publicado ya varios artículos, entre ellos los titulados Las espectaculares propiedades de los ácidos grasos omega 3, Dos ácidos grasos omega-3, eficaces en el tratamiento del cáncer, ¿Cuál es la mejor fuente natural de omega 3?, Lyprinol: poderoso antiinflamatorio con numerosas propiedades, Ácido Eicosapentaenoico: eficaz y seguro antidepresivo natural, Los ácidos grasos omega 3, esenciales en el tratamiento del alzheimer y la pérdida de memoria y Tina Sampalis: “Las propiedades terapéuticas del aceite de krill siguen sorprendiendo» aparecidos en los números 45, 86, 97, 103, 106, 109 y 136 respectivamente (pueden leerse en nuestra web: www,dsalud.com). Y en ellos dejamos muy claro sus beneficios para la salud -especialmente la del cerebro- por lo que que no creemos necesario repetir los argumentos y estudios científicos descritos en ellos. De hecho en Pubmed no sólo es fácil encontrar centenares de estudios que explican los beneficios en las distintas patologías mentales de los omega 3 sino incluso investigaciones que muestran cómo en las membranas celulares y cerebros de los enfermos mentales los niveles de omega-3 son muy bajos. Vamos pues a hacernos eco en esta ocasión solo de dos de los más recientes y significativos, aparecidos con posterioridad.

El primero se titula Nutritional Factors Affecting Mental Health (Factores nutricionales que afectan a la salud mental), se publicó en julio de este año -2016- en Clinical Nutrition Research y es de un equipo del Departamento de Alimentación y Nutrición de la Chonnam National University de Corea coordinado por S. Y. Lim. Se trata de un trabajo según el cual está suficientemente demostrado que la suplementación de ácidos grasos omega 3 produce una sustancial mejoría en el alzheimer, la depresión y la esquizofrenia. Esto es lo que se dice en él: “Los mecanismos subyacentes de los efectos beneficiosos de los ácidos grasos omega 3 en los síntomas de los trastornos mentales son la regulación de la integridad y la fluidez de la membrana, el crecimiento de neuritas, neurotransmisores y el endotelio, la supervivencia neuronal, la neurodegeneración, la transcripción y la inflamación. Aunque se necesitan más investigaciones para identificar la dosis ideal de omega 3 y la proporción de EPA y DHA en general se recomienda el consumo diario de 1 gramo de EPA y DHA para mantener la salud del cerebro”.

El segundo lo publicó un equipo del Instituto de Ciencias Aplicadas de Lyon (Francia) coordinado por A. Lo Van en Biochimie en agosto de 2016 con el título Mechanisms of DHA transport to the brain and potencial therapy to neurodegenerative diseases (Mecanismos de transporte de DHA en el cerebro. Terapia potencial para las enfermedades neurodegenerativas).  Y en él, tras incidir los autores en que el ácido docosahexaenoico (DHA) es vital para el desarrollo y funcionamiento del cerebro, se dice: “Ha quedado demostrado que su déficit está relacionado con la aparición de enfermedades neurológicas y que los suplementos de ácidos grasos omega 3 dietéticos, incluyendo el DHA, pueden mejorar el desarrollo neuronal y las funciones cognitivas”.

Quienes parecen tener más clara en cualquier caso la relación entre reelina y ácidos grasos omega 3 son los responsables de la empresa de suplementos naturales Martek Biosciences Corporation porque de la mano de John P. Morseman presentaron en 2006 una solicitud de patente en Estados Unidos y en 2009 en Europa con el título Reelin deficiency or dysfunction and methods related thereto (Deficiencia o disfunción de reelina y métodos relacionados con los mismos). Y es que han constatado que si se le toma una muestra de tejido a alguien, se mide la expresión y/o actividad biológica de la reelina que contiene -usando principalmente el Western Blot, conocido método de análisis de proteínas mediante electroforesis e inmunotransferencia- y luego se mide de nuevo tras hacer que consuma ácidos grasos poliinsaturados -tanto de origen animal -peces, mamíferos marinos, crustáceos, etc.- como vegetal -algas y semillas de lino, colza, maíz, onagra, borraja y soja- o microorganismos oleaginosos -como los Thraustochytridos– mejoran claramente el nivel de Proteínas de Unión a Ácidos Grasos o FABPs y la actividad de la reelina.

Luego la ingesta de ácidos grasos omega 3 es fundamental para el cerebro por lo que ya se sabía… y por estas dos nuevas razones.

Sonia Barahona

Este reportaje aparece en
197
Octubre 2016
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