La aprobación del anticoagulante Eliquis destapa la corrupción de las agencias reguladoras

La aprobación del anticoagulante apixaban -comercializado como Eliquis– se logró tras cometerse numerosas irregularidades que a juicio de destacados expertos cuestionan no solo su masiva utilización sino que pone en entredicho -una vez más- el propio sistema de aprobación de fármacos. Se ha constatado que para lograrlo se proporcionaron datos manipulados de los ensayos, se ocultó información en las publicaciones científicas y aún sabiéndose se aprobó su comercialización. En nuestro país recibió el respaldo de «sociedades científicas» no precisamente independientes que en lugar de cuestionar las irregularidades consiguieron que se ningunease a quienes denunciaron todo esto.

ELIQUIS

El escándalo del anticoagulante apixaban (Eliquis) -un inhibidor del factor Xa, proteína esencial de coagulación de la sangre- que comercializan conjuntamente las multinacionales Bristol-Myers Squibb y Pfizer es una nueva muestra de hasta qué punto debe ponerse en entredicho que la medicina convencional se base en lo que los guardianes de la «ortodoxia médica» llaman «Medicina Basada en la Evidencia». Aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en mayo de 2011 y por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense en diciembre de 2012 lleva años utilizándose para prevenir la formación de trombos en las venas de quienes padecen fibrilación auricular -aunque luego muchos médicos lo usan también en otras situaciones- como alternativa a la warfarina (Aldocumar) y al acenocumarol (Sintrom) que llevan usándose desde hace más de medio siglo para prevenir la formación de coágulos.

La existencia de irregularidades en el registro de datos del principal ensayo se conoció meses antes de su aprobación en Estados Unidos y durante años se trató de ocultar la información pero la polémica terminó estallando el pasado mes de marzo de 2019 al publicarse en Journal of American Medical Association (JAMA) el trabajo Evaluation of the Inclusion of Studies Identified by the FDA as Having Falsified Data in the Results of Meta-analyses. The Example of the Apixaban Trials (Evaluación de la inclusión de estudios identificados por la FDA que tienen datos falsificados en los resultados de los metaanálisis. El ejemplo de los ensayos de Apixaban). Su autor es Craig A. Garmendia, investigador de la Oficina de Operaciones de Monitorización Biológica de la Oficina de Asuntos Regulatorios de la propia FDA aunque lo elaboró como tesis doctoral en el Colegio Robert Stempel de Salud Pública y Trabajo Social de la Universidad Internacional de Florida de Miami (EEUU).

Se trata de un trabajo en el que -entre otras muchas otras cosas- se denuncia cómo «datos contaminados por prácticas fraudulentas» -cuando no manifiestamente falsos e inventados- permitieron la aprobación de varios medicamentos; datos que aún conociéndose siguen apareciendo como creíbles en la literatura engañando a los propios médicos sobre su seguridad y eficacia, «error» intencionado que se agrava cuando encima se tienen en cuenta al hacerse metaanálisis que los incluyen. Pues bien, uno de ellos según Garmendia es el apixaban (Eliquis) del que se sabe desde 2015 que para lograr su aprobación incluyó datos erróneos, algo admitido posteriormente por la FDA que para justificarse afirmaría que no alteraban las conclusiones principales cuando lo lógico hubiera sido considerar nulo todo el estudio. El caso es que no lo hizo y no hubo manera de parar la campaña publicitaria que se efectuó aseverando que se trata de un medicamento más seguro y eficaz que los demás anticoagulantes.

Garmendia decidió de hecho ver qué pasaba si eliminaba el conocido Estudio Aristotle –que incluía los datos fraudulentos y recogía 10 de los 22 metaanálisis sobre el apixaban- y comprobó que las conclusiones hubieran sido muy diferentes. En un tercio de ellos se habría constatado que el apixaban (Eliquis) no funcionó en los ensayos mejor que los fármacos que estaban ya en el mercado y que ni siquiera es mejor que un simple placebo. «Su beneficio ya no era estadísticamente significativo e incluso pasaba de mostrar un efecto protector a un efecto dañino», declararía a la agencia Reuters. 

EL FRAUDE AL RECOGER DATOS 

Para lograr la aprobación del fármaco por las agencias del medicamento Bristol-Myers Squibb y Pfizer realizaron ensayos en más de un millar de centros de 40 países supervisando gran parte del trabajo organizaciones especializadas en monitorización de ensayos que fueron expresamente contratadas para ello. Bueno, pues veintiséis de esos centros estaban en China, entre ellos el Hospital Popular de Shanghai No 9 en el que la propia FDA descubrió «errores» y manipulaciones en los registros.

El caso es que el Estudio Aristotle -que según se dice se basó en los datos de 18.201 pacientes, incluidos los resultados de los centros chinos- concluía que con el apixaban había menos accidentes cerebrovasculares, menos eventos hemorrágicos y menos muertes que con el acenocumarol (Sintrom), el dabigatrán (Pradaxa) y el rivaroxabán (Xarelto).

Todo empezó cuando en 2011 -año en el que se aprobó en Europa- apareció en una de las más prestigiosas publicaciones científicas -el The New England Journal of Medicine- un artículo titulado Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (Apixaban frente a warfarina en pacientes con fibrilación auricular) que resumía los datos obtenidos sobre el nuevo anticoagulante en el que se afirmaba: “En pacientes con fibrilación auricular el ingrediente activo de Eliquis fue superior a la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica, causó menos sangrado y redujo la mortalidad«. Y claro, ante tales «resultados» la Agencia Europea del Medicamento lo aprobó de inmediato -en mayo de 2011- tardando nueve meses más la FDA que no lo haría hasta diciembre de 2012.

¿Y por qué tardó tanto tiempo? Porque ya entonces tenía dudas de las conclusiones. Lo dio a conocer en junio de 2013 Sue Suetter publicando en Pharmaceutical Approvals Monthly el artículo Eliquis Approval Delayed By Fraud, Dispensing Errors In Pivotal Trial (La aprobación de Eliquis se retrasó por fraude al proporcionar datos erróneos de la prueba fundamental). Suetter explica que los investigadores de la FDA habían descubierto numerosos errores e incluso la manipulación descarada de datos que cuestionaban los resultados del estudio. Se manipularon especialmente los registros del Hospital Popular de Shanghai No 9 (China) y se mintió sobre el número de pacientes realmente tratados con el nuevo anticoagulante. Estos fueron los principales «errores» detectados por la FDA:

1) Pacientes que figuraban como receptores de Eliquis recibieron en realidad warfarina.
2) Muchos registros fueron manipulados y otros eliminados por completo justo antes de que llegaran los inspectores de la agencia.
3) No se recogieron todos los eventos adversos que produjo el fármaco, incluida al menos una muerte.
4) Los nombres de los pacientes y la información personal eran incorrectos.
5) Los registros escritos en chino no coincidían con los correspondientes en inglés.

La FDA concluyó que los datos se habían falsificado «para encubrir las violaciones del GCP» (el código de buenas prácticas clínicas). De hecho las compañías implicadas ya citadas no pudieron demostrar siquiera que los pacientes habían recibido realmente los medicamentos que se les había asignado o que no hubieran recibido ambos simultáneamente. Según Sutter todo ello hizo que los revisores de la FDA «cuestionaran la calidad de la supervisión del ensayo”. Un funcionario de la FDA llegó a asegurar a Sutter que si la agencia hubiera tenido conocimiento de esos errores antes de que las compañías presentaran la solicitud de aprobación la FDA se hubiera negado a tramitarla.

Sutter agrega en su artículo que si bien la mayoría de las tergiversaciones se produjeron en el hospital de Shanghái antes citado hubo otras y así se puso de manifiesto en la reunión celebrada en febrero de 2012 en el campus de la FDA de Maryland (EEUU). En ella los funcionarios de la FDA ya les manifestaron a los ejecutivos de Bristol-Myers Squibb y Pfizer que la supervisión del ensayo había sido «inadecuada» porque habían detectado alteraciones de datos en otros 23 centros chinos. Ante lo cual se «defendieron» alegando que los «errores» ¡no afectaban a las conclusiones del ensayo! y, sorprendentemente, la FDA terminó aceptando tal tesis y el fármaco se aprobó el 28 de diciembre de 2012 en vez de negarse su comercialización. Tras su aprobación la FDA, que nunca comunica públicamente los hallazgos de sus inspectores, no informó a nadie de lo sucedido: ni a los colegios de médicos, ni a las sociedades científicas, ni a las publicaciones médicas. No contó a nadie los fraudes detectados ocultando lo que habían descubierto sus inspectores.

CONFLICTOS DE INTERESES

Cabe recordar que ya en 2011 el artículo sobre las presuntas bondades del apixaban publicado en New England Journal of Medicine fue replicado apenas unos días después por el profesor emérito de la Facultad de Medicina de Harvard y exeditor del propio New England Journal of Medicine Arnold Relman quien el 22 de septiembre de 2011 participó en un seminario en esa universidad titulado Dollars for Doctors: Who owns your physician?(Dólares para los médicos: ¿Quién compra a su médico?). Durante su intervención puso precisamente al apixaban como ejemplo de cómo los estudios financiados por los fabricantes de medicamentos y realizados por investigadores con vínculos financieros con la industria presentan normalmente resultados sesgados que favorecen su aprobación. Lo que ilustró explicando que el trabajo antes citado lo firmaba una extensa lista de autores muchos de los cuales tenían importantes lazos financieros con la industria farmacéutica; es más, tres eran empleados de Bristol-Myers Squibb.

Es más, afirmó directamente que el nuevo anticoagulante no había resultado mejor que la warfarina -que es mucho más barata- en los 7.000 pacientes reclutados en Europa -el ensayo involucró también a pacientes de Estados Unidos América Latina y Asia- donde los seguimientos son más estrictos. Revelaría asimismo que al 35% de los pacientes a los que se dio warfarina no se les proporcionó la dosis adecuada siendo eso lo que podría explicar por qué hubo entre ellos más casos de coagulación sanguínea y accidentes cerebrovasculares. Y eso es un fraude preconcebido por lo que criticó a la revista que lo publicó a la que acusó de «negligente» por no mencionar todo ello. “Ese estudio -diría enfadado- no fue ni siquiera revisado por pares; ni la Dr. Marcia Angell (exeditora también del New England Journal of Medicine) ni yo habríamos aceptado publicarlo”.

Tan contundente denuncia no serviría sin embargo para impedir que el Eliquis llegara al mercado ni para que se cuestionara su eficacia pero lo cierto es que otros investigadores siguieron criticándolo. 

HAY QUE PROTEGER A LOS LABORATORIOS 

En abril de 2015 el profesor Charles Seife publicaría en JAMA un esclarecedor artículo cuyo significativo título era Research Misconduct Identified by the US Food and Drug Administration Out of Sight, Out of Mind, Out of the Peer-Reviewed Literature (Mala conducta investigadora identificada por la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA), oculta a la vista, oculta al sentido común y oculta a la literatura revisada por pares). Se trata de un trabajo de investigación sobre las inspecciones que sobre los ensayos clínicos y sus resultados hace la FDA, documentación a la que accedió por vía judicial y en la que se encontraban las inspecciones realizadas por la agencia entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de septiembre de 2013 que detectaron irregularidades. Constataría así que los inspectores habían encontrado malas prácticas en 57 ensayos clínicos; entre otras, falsificación o envío de información falsa, problemas con la notificación de reacciones adversas, violaciones del protocolo, registro de la información inadecuado o incorrecto, fallos en la protección de la seguridad de los pacientes y/o asuntos relacionados con el seguimiento o el consentimiento informado.

Texto en el que para explicar la importancia de algunos ocultamientos Charles Seife puso de ejemplo el caso del apixaban diciendo: “Un centro clínico de China que participó en un gran ensayo del nuevo anticoagulante apixaban alteró al parecer los registros de los pacientes y resulta que si se excluyeran sus datos la afirmación de que estadísticamente mejora la tasa de mortalidad desaparecería. Por esa y otras razones la FDA se planteó si debía permitirse al fabricante alegarlo. Sin embargo este debate no aparece en la literatura científica”.

Seife denuncia igualmente que el 31 de agosto de 2014 la FDA aceptó que ese supuesto beneficio se indicara en la etiqueta del fármaco a pesar de que su propia Oficina de Investigación Científica había recomendado que ni los datos del Hospital Popular de Shanghai No 9 ni los de los otros 23 centros chinos sospechosos fueran aceptados. Aunque admite que aún excluyéndolos el beneficio de menor mortalidad seguiría siendo estadísticamente significativo. Una conclusión con la que cuatro años después no se mostraría de acuerdo Garmendia por entender que las irregularidades encontradas eran tantas que no habría que desechar solo ese conjunto de datos sino todo el estudio.

Seife cuenta que un analista de la FDA le reconoció al hablar de la calidad de los datos de ese ensayo clínico la falta de transparencia de la agencia y el mal manejo que suele hacer de este tipo de situaciones: «Parte de la responsabilidad de los problemas de calidad de los datos recae en nosotros -diría-; hemos aprobado medicamentos ignorando problemas similares sobre la calidad de los datos y admitiendo en las etiquetas indicaciones superiores a las reales. Debemos dejar de hacer eso».

Para Seife es inexplicable que cuando se encuentran manipulaciones como éstas no se deseche en su integridad un ensayo clínico ni que en la literatura revisada por pares no se mencione nunca estos problemas cuando surgen. E igualmente inexplicable le parece que la FDA no informe ni al público ni a las revistas médicas de si ha inspeccionado los centros en los que se hacen los ensayos clínicos y de si encontró en ellos irregularidades o conductas reprochables. Lo que achaca a que a su juicio la FDA protege más los intereses de los laboratorios farmacéuticos que a los médicos y pacientes. Para él es evidente que cuando la agencia oculta la identidad de un ensayo clínico afectado por mala conducta científica alegando que es «información comercial confidencial» lo que hace es proteger al laboratorio cuando eso es a menudo incompatible con su misión de proteger la salud pública.

¿Hubiera servido de algo que la FDA informara desde el primer momento a las revistas médicas del resultado de sus inspecciones? No lo parece. The New England Journal of Medicine no publicó ninguna rectificación, retractación o añadido a los datos publicados en 2011 sobre el apixaban después de conocerse los datos periodísticos y la investigación de Seife en 2015. Es más, Jeffrey M. Drazen, Editor Jefe del The New England Journal of Medicine, publicó en mayo de 2019 en su propio periódico un informe especial de 32 páginas titulado Drazen’dozen: Articles that changed practice since 2000 (Los doce de Drazen: artículos que cambiaron la práctica clínica desde 2000). Y uno de los 12 artículos a los que se refiere es precisamente el dedicado en 2011 al apixaban. En aquel número apareció nuevamente un editorial laudatorio titulado A new era for anticoagulation in atrial fibrillation (Una nueva era para la anticoagulación en la fibrilación auricular) en el que se afirmaba que era “el primero de los anticoagulantes más nuevos en mostrar una reducción significativa en el riesgo de muerte por cualquier causa en comparación la con warfarina”. Del fraude de los datos de los centros chinos no se dijo ni una palabra, de los posibles conflictos de interés de sus autores que denunció Relman ni una palabra, de las denuncias realizadas por Seife en 2015 ni una palabra. Lamentable. 

REPERCUSIONES EN ESPAÑA

En suma, en la llamada Medicina Basada en la Evidencia caben el fraude en la recogida de datos, los conflictos de intereses en las publicaciones, el ocultamiento por las agencias reguladoras de las irregularidades detectadas, la inclusión de datos reconocidos como fraudulentos en los metaanálisis… Y aún hay más porque vamos a hablar ahora del incomprensible papel de algunas sociedades consideradas serias y rigurosas que se autocalifican de «científicas» sin salir del tema del anticoagulante del que hablamos. Y vamos a centrarnos en España porque aquí su uso se generalizó rápidamente sin que la polémica sobre él le afectara hasta que Charles Seife publicó en abril de 2105 su artículo en JAMA.

Sería en junio de 2016 -más de un año después- cuando el doctor Juan Erviti López publicaría en el Boletín de Información Terapéutica de Navarra una carta titulada Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización. Se trata de un texto en el que tras dar a conocer las irregularidades metodológicas de los estudios clínicos realizados diría de forma contundente: “Los ensayos clínicos pivotales (esenciales) que dieron pie a la comercialización de dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán en fibrilación auricular cuentan con numerosas irregularidades, incluidas la ocultación y falsificación de datos. Las agencias reguladoras han mostrado tener una falta de rigor preocupante al aprobar estos medicamentos haciendo caso omiso de las distintas deficiencias graves detectadas en los ensayos pivotales por las propias agencias reguladoras. No tenemos información fiable de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos frente a la warfarina en la fibrilación auricular” (la negrita es nuestra).

Pues bien, la Consejería de Sanidad de Navarra recibiría de inmediato un escrito firmado por los presidentes de nada menos que seis sociedades españolas consideradas científicas -la Sociedad Española de Cardiología, la Sociedad Española de Farmacología Clínica, la Sociedad Española de Medicina Interna, la Sociedad Española de Neurología y la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia- que en lugar de felicitar a Erviti le acusaban de tendencioso al tiempo que disculpaban los «errores» cometidos alegando «la complejidad que entraña el diseño, la planificación y la ejecución de estudios clínicos de cierta magnitud” Y, claro está, avalaban el uso de los nuevos medicamentos.

En pocas palabras: defendieron esos fármacos pero se negaron en redondo a discutir lo dicho y argumentado por el doctor Erviti diciendo simplemente: “Desistimos de entrar a debatir los argumentos esgrimidos por el Sr. Erviti (…) Rebatir una por una las ideas y opiniones que vierte el autor sería cometer una torpeza similar a la que ahora criticamos”. Y añadirían. “Ningún procedimiento de evaluación de medicamentos es infalible y toda decisión es discutible pero tachar de falta de rigor la actuación de las agencias reguladoras parece sencillamente desproporcionado”. Tras lo cual calificaron la actitud del doctor Erviti de “inaceptable” e intentaron evitar nuevas publicaciones en ese medio de forma amenazante: “La publicación de una carta de esta naturaleza en un órgano de difusión institucional de la propia Comunidad Autónoma de la que él mismo es editor y contradiciendo en toda regla el documento oficial que él mismo ha suscrito en otra instancia de la administración parece cuando menos una deslealtad y un abuso de posición. Desconocemos si tendrá consecuencias”. El doctor Erviti respondería manteniendo todas sus conclusiones y ahí se acabó. Los defensores de los nuevos anticoagulantes se niegan a participar en un debate científico sobre ellos. Por algo será; quizás por lo que decía el propio doctor Erviti en su respuesta: “Quisiera invitar a las sociedades científicas que suscriben la carta a que tomen conciencia de los graves conflictos de interés que tienen dada su connivencia y dependencia económica de la industria farmacéutica. Los evaluadores de medicamentos deben ser necesariamente independientes intelectual y financieramente de la industria farmacéutica”.

Y es que esas seis sociedades obtienen gran parte de sus ingresos -directa o indirectamente- de la industria.

MEDICAMENTOS SIN ANTÍDOTOS 

Otro de los asuntos que cuestiona el actual sistema de aprobación de fármacos es la inexistencia de antídotos. En el caso de la warfarina basta usar vitamina K pero en el de los nuevos anticoagulantes inhibidores del factor Xa -el primero de los cuales apareció hace ya ocho años- solo hay dos: el Idarucizumab (Praxbind) y el andexanet alfa (Ondexxya).

El primero es un anticuerpo monoclonal diseñado para revertir los efectos anticoagulantes del dabigatrán, lo desarrolló Boehringer Ingelheim y se aprobó en octubre de 2015 por la FDA y el 20 de noviembre de 2015 por la Agencia Europea de Medicamentos.

Y el segundo lo aprobó provisionalmente la Agencia Europea del Medicamento en marzo de 2019 para apixaban y rivaroxabán. Aprobación temporal porque según la propia agencia europea «la empresa debe completar una serie de estudios posteriores a la autorización para investigar más a fondo la eficacia y la seguridad del medicamento dentro de los plazos especificados”. Es más, la agencia reconoce que «se ha informado de la formación de coágulos sanguíneos después del tratamiento con Ondexxya». ¡Y eso que es un anticoagulante!

En todo caso han aparecido años después de que se utilizaran sin posibilidad de revertir sus efectos y nos parece algo vergonzoso. De hecho en Estados Unidos se han presentado cientos de demandas contra Bristol-Myers y Pfizer por los efectos adversos de su fármaco, todas rechazadas alegando los jueces que en la etiqueta de Eliquis ya se advierte claramente del riesgo de sangrado grave por su uso. Sin comentarios.

Terminamos este artículo recordando las conclusiones a las que llegó el doctor Abel Novoapresidente de la Plataforma NoGracias, organización que apuesta por la transparencia en las políticas sanitarias- al comentar la polémica anteriormente citada entre Erviti y las sociedades científicas en el artículo Tácticas intimidatorias contra la evaluación independiente de los nuevos anticoagulantes: el ‘caso Vioxx que se publicó en diciembre de 2016:

1) Los boletines farmacológicos independientes son de las pocas fuentes equilibradas que existen para que los médicos sepan a qué atenerse con los nuevos medicamentos.

2) La dificultad para la evaluación de las evidencias es cada vez más importante. No sirven ni los ensayos clínicos, ni el filtro que deberían poner las mejores revistas científicas antes de su publicación, ni la decisión tomada por las agencias reguladoras; y mucho menos lo que opinen las sociedades científicas.

3) Hoy, en la valoración de cualquier medicamento, hay que contar con que la industria ha manipulado los datos o el diseño del ensayo clínico en mayor o menor medida y que la agencia reguladora “ha mirado para otro lado”. La incertidumbre llega a ser insoportable y los que la sufren las consecuencias son siempre los enfermos y el bolsillo de los contribuyentes.

4) Las sociedades científicas están completamente desacreditadas para hacer la función que la población espera de ellas: que valoren y ponderen la ciencia biomédica y estimulen la mejor práctica clínica. Su fracaso es grave y preocupante.

5) Los médicos y ciudadanos hemos de conocer y denunciar en lo que se han convertido muchas de nuestras las sociedades científicas: oscuros chiringuitos de autobombo, negocio y venta de productos, meros intermediarios comerciales, vulgares comisionistas…

6) Las sociedades científicas son miembros de una comunidad moral que se debe a los intereses de los enfermos y la sociedad. El patrimonio de confianza que gestionan no les pertenece y no pueden debilitarlo en nombre de sus intereses comerciales.

7) Las sociedades científicas se han convertido en entidades empresariales en busca de ganancias.

Más claro, agua.

Francisco Sanmartín

Este reportaje aparece en
235
235
Marzo 2020
Ver número
Última revista
Último número Marzo 2021 de la revista mensual Discovery DSalud
246 | Marzo 2021
Cartas al director Editorial Ver número