Fue hace década y media cuando unos experimentos murinos permitieron constatar que hay nutrientes que tienen la propiedad de metilar genes, es decir, capaces de modificar su expresión bien «silenciándolos» -haciendo que no se expresen-, bien bloqueando su capacidad para producir determinadas proteínas. Los efectuó el doctor Randy Jittle -de la Universidad de Duke en Carolina del Norte (EEUU)– dando cuenta de ello en 2007 en Nature Reviews Genetics y es lo que explica que ingiriendo sustancias ricas en donantes de metilo -como la betaína, la colina y otras vitaminas del grupo B- se logre disminuir el riesgo de obesidad, diabetes y cáncer; al menos así ocurrió con las crías de las ratonas embarazadas a las que se les proporcionó.
Este descubrimiento sobre el potencial papel de la nutrición en la expresión de los genes es lo que daría lugar al nacimiento de una nueva disciplina: la Nutrigenómica. Sería así cómo la dieta -algo casi despreciado como herramienta terapéutica clínica por la Medicina y que solo hasta ese momento interesaba a biólogos, bioquímicos y nutrólogos- empezó a tenerse en cuenta en el tratamiento de las «enfermedades» multiplicándose los trabajos sobre numerosos alimentos.
Cuatro años después -en 2011- los investigadores de la Universidad de Alabama de Birmingham (EEUU) Tabitha M. Hardy y T. O. Tollefsbol publicaron en Epigenomics una revisión de las numerosas pruebas científicas que hay sobre los efectos epigenéticos de más de 8.000 polifenoles en distintos tipos de cáncer. El trabajo apareció con el título Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer (Dieta epigenética: su impacto en el epigenoma y el cáncer) y según se afirma en él la génesis del cáncer se debe en gran parte a las modificaciones epigenéticas que suprimen o silencian los genes que codifica en los distintos tejidos y órganos el Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-alfa), algo que evitan mediante metilación sustancias presentes en los alimentos como los polifenoles de la cúrcuma, el resveratrol de las uvas, los sulforafanos de las coles o la genisteína de la soja, entre otras muchas. Hablamos de sustancias que actúan sobre distintas ADN-metiltransferasas inactivando genes implicados en el cáncer pero también en otras muchas patologías, entre ellas los accidentes cardiovasculares, la diabetes y el autismo por mencionar solo algunas. Sustancias entre las que se encuentran las antes citadas, los folatos -omnipresentes en los vegetales de hoja y cuyo déficit se sabe que es causa de hipometilación del ADN (lo que se asocia a la génesis de diversos tumores)- y otras igualmente útiles presentes en los tomates, el romero, el cardo mariano y el café.
Apenas un año después -en 2012- un equipo del Institute of Himalayan Bioresource Technology de la India coordinado por P. K. Verma publicó en Current Topics in Medicinal Chemistry un trabajo según el cual inhibir el TNF-alfa es eficaz en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes así como en el cáncer. El estudio destaca que si bien el TNF-alfa lo producen fundamentalmente las células inmunitarias también se encuentra entre las citoquinas que segregan las células epiteliales y los osteoblastos -de ahí su relación con la artritis- y que existen numerosas plantas cuyas moléculas bloquean los receptores del TNF-alfa. Tras analizar una treintena de plantas comprobarían que así lo hacen por ejemplo los carotenoides del azafrán, los fenoles de la cúrcuma, las antocianinas, los flavonoides -como la rutina y la quercitina-, la luteína y otros. Todos ellos, por cierto, principios activos presentes en numerosos vegetales de consumo habitual.
En suma, son numerosos los principios activos presentes en los vegetales que poseen capacidad de metilación pero es que además actúan sobre el ARN-no codificante que también es capaz de alterar la expresión de los genes. Dato importante porque se calcula que en el genoma humano hay unas 100.000 secciones en las cadenas de ADN donde pueden originarse o replicarse estas macromoléculas aunque lo más interesante es que las de ARN-no codificante -que también se describen como micro-ARN (miARN)- son transportadas dentro de unas microvesículas denominadas exosomas. Lo más sorprendente en todo caso es que los exosomas no se encuentran solo en las células y tejidos humanos sino en todos los seres vivos -alimentos incluidos- ¡y sobreviven en el organismo cuando los ingerimos conservando su capacidad para alterar la expresión de nuestros genes!
Fue en 2011 cuando un grupo de investigadores de la Nanjing University de China coordinado por Chen-Yu Zhang publicó en Cell Research un revelador trabajo con el título Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA (Los MIR168a exógenos de las plantas eligen como blanco los receptores LDLRAP1 de mamíferos: evidencia de que los microARN pueden cruzar de un reino al otro). Pues bien, según explican en él pudieron constatar que hay miARN de exosomas procedentes del arroz en la sangre de todos los chinos sanos y que los mismos son capaces de alterar los receptores LDLRAP1 del hígado, o sea, los receptores de los hepatocitos que permiten la entrada en el de los LDL, las lipoproteínas que transportan el colesterol no utilizado por las células. En suma, está comprobado que los exosomas de las plantas -con sus miARN- pueden alterar la expresión de determinados genes humanos.
En 2016 un equipo de la Universidad de Bayreuth (Alemania) dirigido por el doctor B. Biersack publicaría por su parte en Noncoding RNA Research una revisión de los trabajos científicos que demuestran que fenoles de numerosas plantas medicinales modulan el miARN de distintas células tumorales y podrían por eso prevenir tanto la formación de tumores como actuar terapéuticamente contra las células malignas.
Cabe agregar que hay trabajos similares con animales demostrativos de que exosomas comunes a muchos alimentos -como las naranjas y otras frutas- inciden también en sus receptores celulares y, por tanto, en su fisiología.
En fin, estos descubrimientos recientes han echado abajo la asentada creencia en Biología de que cada especie tiene sus genomas «sellados» y su expresión no pueden alterarla genes o fragmentos de ADN procedentes de otra. Ahora sabemos que sí pueden interactuar y no ya entre distintas especies de animales -humanos incluidos- sino entre diferentes reinos; por ejemplo entre vegetales y animales.
Terminamos este apartado señalando que en la actualidad hay estudios que evidencian que los exosomas los producen en nuestro cuerpo varios tipos de células -incluidas las inmunitarias, las epiteliales y las tumorales- y juegan un papel fundamental en la comunicación intercelular; exosomas que no solo transportan miARN de una célula a otra sino proteínas y lípidos bioactivos que pueden modificar las propiedades de las células receptoras e incluso la expresión de sus genes.
Ejemplo de ello son los estudios in vitro con curcumina realizados por un equipo de la Vision Research Foundation de la India dirigido por S. Sreenivasan; según publicaron en 2012 en Current Eye Research con el título Effect of curcumin on miRNA expression in human Y79 retinoblastoma cells (Efectos de la curcumina sobre la expresión de las células Y79 de retinoblastoma) la curcumina ejerce una función reguladora sobre el miARN de las células tumorales modulando su actividad. De hecho comprobaron in vitro con células tumorales Y79RB -características del retinoblastoma- que la curcumina inhibe la expresión de sus miARN.
EL MICROBIOMA DE LOS ALIMENTOS
Médicos y biólogos saben que los microbios de los vegetales también pueden infectar a los humanos y son de hecho responsables de gastroenteritis y otros cuadros patógenos por lo que se aconseja antes de consumirlos asegurarse de que están desinfectados para que no lleguen hasta nuestros intestinos y desde allí alcancen la circulación sanguínea. Y eso implica que los alimentos en su estado natural -especialmente frutas y vegetales- poseen un microbioma interno propio que vive en simbiosis permanente con sus células vegetales y puede influir en el nuestro cuando lo incorporamos al ingerirlos. Hablamos de un conocimiento reciente que está llevando a los investigadores a estudiar los microbiomas vegetales y cómo se defienden de las agresiones externas para ver si ver mediante modificaciones de los microbiomas de otros vegetales se consiguen plantas resistentes tanto a los patógenos como a los rigores del medio ambiente (agua, frio, insolación, etc.) sin necesidad de modificar sus genes y evitar que se trate de «alimentos genéticamente modificados».
Un grupo de investigadores de la Banaras Hindu University (India) coordinado por Monika Singh publicó en 2017 en 3 Biotech un trabajo titulado Endophytic bacteria: a new source of bioactive components (Bacterias endofíticas: una nueva fuente de componentes bioactivos) según el cual los microbios que habitan simbióticamente en el interior de las plantas -denominados endofíticos- fabrican las sustancias que las protegen y muchas de ellas poseen propiedades terapéuticas beneficiosas para los humanos.
Un equipo de la Graz University of Technology de Austria dirigido por la doctora Birgit Wasserman ha publicado por su parte este mismo año -en julio de 2019- en Frontiers in Microbiology el trabajo An Apple a Day: Which Bacteria Do We Eat With Organic and Conventional Apples? (Una manzana al día: ¿qué bacterias comemos junto con las manzanas convencionales y orgánicas?). Se trata de un estudio según el cual tanto la pulpa como el endocarpo que albergan las semillas de las manzanas poseen un microbioma muy variado -varios miles de millones de células bacterianas- que si se comen se introducen en nosotros. Microbioma que suele variar dependiendo de si se trata de manzanas cultivadas de forma convencional o proceden de cultivos orgánicos. En otras palabras: cuando nos comemos una manzana o una lechuga estamos introduciendo en nuestro organismo millones de genes bacterianos vegetales (una naranja aporta por ejemplo entre 1.500 y 5.000 millones de bacterias benéficas).
Equilibrio de las bacterias vegetales que es igualmente vital para nosotros como demostró un trabajo efectuado por un grupo de investigadores del Departamento de Agricultura de Estados Unidos coordinado por M. B. Cooley y aparecido en 2006 en Journal of Food Protection pues según explican en él la Escherichia coli, por ejemplo, infecta a las lechugas -lo mismo que a los humanos- cuando su microbioma vegetal o fitomicrobioma está alterado; algo que puede provocar tanto un sistema de cultivo erróneo como el abuso de pesticidas.
Un equipo de la Graz University of Technology (Austria) encabezado por la doctora Gabriele Berg publicó por su parte un interesante trabajo titulado The Edible Plant Microbiome: Importance and Health Issues (El microbioma de las plantas comestibles: su importancia e influencia en la salud). Se trata de un capítulo incluido en el libro Exploring the Feasibility of Transferring Nitrogen Fixation to Cereal Crops (Explorando la posibilidad de transferir la fijación del nitrógeno a los cultivos cereales) –publicado en 2014- en el que se analizan los microbiomas de las hojas de lechuga y los plátanos y se subraya que en ambos vegetales se encontró abundancia de Enterobacteriaceae y Actinobacter, bacterias que en las células mononucleares periféricas promueven la expresión de la IL-10, citoquina antiinflamatoria que regula la tolerancia inmunológica.
Cabe añadir que unos años antes un grupo de investigadores de la Sichuan Agricultural University de China encabezado por la doctora Ke Zhao investigó la presencia de actinobacterias simbióticas en varias plantas clásicas de la Medicina Tradicional China y según explicaron en 2012 en Applied Microbiology and Biotechnology identificaron casi un centenar de distintos géneros, todas ellas con destacada actividad antibiótica que podría ser la causa de sus propiedades terapéuticas.
Lo confirmaría un año después un equipo del Institute for Environmental Biotechnology (Austria) encabezado por la doctora Martina Köberl cuyo trabajo se publicó en 2013 en Frontiers of Microbiology con el título The microbiome of medicinal plants: diversity and importance for plant growth, quality and health (El microbioma de las plantas medicinales: su diversidad e importancia en el crecimiento, la calidad y la salud de las plantas). Se trata de un trabajo según el cual la actividad terapéutica de las plantas medicinales lo determinan las moléculas generadas por sus microorganismos simbióticos.
Un grupo de investigadores de la Graz University of Technology (Austria) coordinado por Birgit Wasserman publicaría en 2017 en Scientific Reports el trabajo La salud de las plantas está íntimamente ligada a la salud de su microbioma y en el caso de los vegetales comestibles ese microbioma sano también influye en la salud humana. Se trata de un estudio sobre el microbioma residente en las hojas de distintas coles en el que se identificaron genes bacterianos que sintetizan nuevos tipos de la enzima mirosinasa -la que libera los isotiocianatos anticancerígenos- en la Brassica napus (colza) y la Erica sativa (rúcula). El trabajo indica que si bien la variedad de géneros bacterianos de las coles es sorprendentemente amplia se encuentran sobre todo lactobacilos y bifidobacterias.
Terminamos indicando que un equipo de la Universidad de Arizona (EEUU) encabezado por A. A. Leslie Gunatilaka publicó en 2006 en Journal of Natural Products un trabajo titulado Natural Products from Plant-associated Microorganisms: Distribution, Structural Diversity, Bioactivity, and Implications of Their Occurrence (Productos naturales derivados de microorganismos asociados a las plantas: distribución, bioactividad e implicaciones sobre su presencia) en el que se ofrecen numerosos ejemplos de moléculas fabricadas por microorganismos albergados en distintas plantas de demostrados efectos terapéuticos. Ejemplo de ello son las pirrolidinas que se generan en el maíz y poseen actividad antibiótica, antifúngica y antitumoral así como las fusidilactonas A, B y C -las produce un hongo simbiótico de las hojas de la Mentha arvensis, una de las numerosas variedades de menta y hierbabuena- que poseen actividad antibiótica y antifúngica.
CONCLUSIÓN
En definitiva, cuando comemos frutas y verduras crudas no solo incorporamos a nuestro organismo una amplia variedad de nutrientes -proteínas, carbohidratos, grasas, vitaminas, minerales y oligoelementos- sino otras muchas biomoléculas de demostrado papel terapéutico que son fabricadas por el propio microbioma de los vegetales y potencian nuestro sistema inmune. Sustancias todas ellas epigenéticamente capaces además de influir en los genes que controlan los procesos antibióticos, antiinflamatorios y antitumorales de organismo.
Paula M. Mirre
