Desarrollan un método para regenerar heridas y revertir los signos del envejecimiento cutáneo

Un amplio grupo de investigadores de varias universidades estadounidenses ha descubierto un proceso natural que permite regenerar células grasas a partir de miofibroblastos ayudando a curar las heridas sin cicatrización y además podría servir para revertir parcialmente los signos del envejecimiento cutáneo. El trabajo acaba de ser publicado en Science y ha sido ya probado con éxito en ratones adultos tratándoles de grandes heridas que se regeneraron sin apenas dejar cicatrices; de hecho la herida es al final casi indistinguible con la piel que rodea la cicatriz. La clave está en conseguir que los miofibroblastos se conviertan en adipocitos, tipo de células grasas necesarias para una piel sana. Christian F. Guerrero Juárez -uno de los autores del trabajo- nos ha explicado detalladamente el alcance y posibles aplicaciones de tan sorprendente e importante novedad científica.

HERIDAS

Se calcula que en el mundo hay unos 100 millones de personas con cicatrices causadas por golpes, quemaduras, infecciones y/o intervenciones quirúrgicas, algo que a menudo deja secuelas físicas -no solo estéticas- y también psicoemocionales. Además su tratamiento es caro pues sólo en Estados Unidos el coste anual supera los 4.000 millones de dólares. Y es que aunque nuestro conocimiento sobre los mecanismos moleculares y celulares de reparación de tejidos es amplío sigue siendo insuficiente. Un auténtico problema porque la piel se encarga de proteger la mayor parte de los órganos vitales, los huesos, los músculos, los ligamentos y los nervios de las agresiones externas, tanto mecánicas como químicas o biológicas. Es más, mantiene una relación constante con el resto del organismo y por eso en ella se reflejan los problemas que se están desarrollando hasta en el interior de nuestros órganos. La piel percibe asimismo la temperatura ambiental y la humedad pero también otras sensaciones; de hecho en ella se reflejan hasta las emociones. ¿O no transpiramos cuando estamos nerviosos y nos ponemos colorados si algo nos da vergüenza? Es más, hay estímulos capaces de ponernos “piel de gallina”.

Se trata en suma de un órgano vivo con capacidad de autorreparación que procura mantenerse impermeable, resistente y flexible e incluso “respira” manteniéndose activo las 24 horas del día. Órgano de estructura compleja compuesta por la epidermis, la dermis y la hipodermis, capa ésta última en la que se almacena la grasa subcutánea y está constituida por adipocitos subcutáneos.

Pero centrémonos en la cicatrización ya que se trata de un proceso que cursa en varias fases. Es bien sabido que cuando la piel sufre una herida la zona se inflama y vasculariza de inmediato para permitir más fácilmente el paso de la sangre y la llegada tanto de células encargadas de reparar tejidos como de protegerse ante microorganismos patógenos extraños. E inmediatamente después el organismo procede a acumular fibrina y colágeno para comenzar la reparación, proceso que efectúa generando fibroblastos -principalmente miofibroblastos- que ocupan el tejido destruido. Reparación que puede finalizar dejando una cicatriz, es decir, piel de una textura inicialmente distinta. Luego, a lo largo de unas semanas -el tiempo depende de la anchura y profundidad de la herida así como de la cantidad de tejido destruido-, el organismo inicia una fase de “remodelación” en la que el colágeno tipo 3 es remodelado a colágeno tipo 1 que fortalece el tejido.

Ahora bien, el resultado no siempre es el deseado porque el organismo humano no tiene la misma capacidad de reparación de la piel y otros tejidos complejos que poseen otras especies; especialmente algunos vertebrados inferiores y peces como el pez cebra, el ajolote o la rana carnívora Xenopus. Pueden pues quedar cicatrices que reduzcan la calidad de vida de los afectados y ser estéticamente muy desagradables provocando ello además “cicatrices” psicológicas. Por otra parte el tejido cicatricial carece de folículos pilosos, uñas o glándulas sudoríparas que son parte integral de la función biológica y fisiológica de la piel sana.

Pues bien, un equipo multidisciplinar de 38 investigadores que trabajan en instituciones de Estados Unidos, Francia y Alemania acaba de publicar en Science un estudio que puede revolucionar el tratamiento de las cicatrices e incluso el de los tratamientos antienvejecimiento. Se titula Regeneration of fat cells from myofibroblasts during wound healing (Regeneración de células de grasa a partir de miofibroblastos durante la curación de heridas) y cuenta como primeros firmantes al bielorruso Maksim V. Plikus –profesor asistente de Desarrollo y Biología Celular de la Universidad de California en Irvine (EEUU)- y al mexicano Christian F. Guerrero-Juárez -Licenciado en Bioquímica y Biología por la Universidad Estatal de California en San Bernardino (California) y estudiante de quinto año de Doctorado en Biología Celular de la misma Universidad de California en Irvine-. Cabe añadir que la investigación se llevó a cabo bajo la dirección del doctor George Cotsarelis, profesor de Dermatología en la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pennsylvania (EEUU), clasificada entre las cinco mejores facultades de Medicina de Estados Unidos.

Y lo que han descubierto es un método para regenerar la piel sin dejar cicatrices basado en transformar miofibroblastos en células de grasa; algo que se creía imposible en los seres humanos. Los miofibroblastos son fibroblastos especializados que poseen características intermedias entre los fibroblastos y las células musculares lisas y desempeñan un papel muy importante durante la regeneración de tejidos. Así lo explica el trabajo: “Aunque la regeneración a través de la reprogramación de un linaje de células a otra se produce en peces y anfibios no se había observado en mamíferos. Descubrimos en ratones que durante la cicatrización de heridas los adipocitos se regeneran a partir de miofibroblastos. La reprogramación de miofibroblastos requiere folículos pilosos neogénicos generados a partir de las Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMP por sus siglas en inglés) de señalización y luego la activación de factores de transcripción expresados durante el desarrollo. La sobreexpresión de nogina -antagonista de las BMP- en los folículos pilosos o la mutación del receptor de BMP en miofibroblastos evita la formación de los adipocitos. Los adipocitos se forman a partir de fibroblastos humanos queloides bien cuando son tratados con las BMP o bien cuando se colocan junto a folículos de cabello humano in vitro. Por tanto identificamos el miofibroblasto como un tipo de célula plástica que puede ser manipulada para tratar las cicatrices en los seres humanos”.

Las células adiposas, adipocitos o lipocitos son las células grasas que forman el tejido adiposo y se hallan pues en la piel desapareciendo cuando tras una herida ésta se cierra creando tejido cicatricial. Es decir, en las cicatrices no hay ni adipocitos ni folículos pilosos. Y lo que estos investigadores estudiaron es cómo lograr que los adipocitos estén en el nuevo tejido comprobando que ello se consigue regenerando los folículos pilosos ya que luego éstos envían “señales” constituidas por factores de crecimiento que hacen que los miofibroblastos se transformen en adipocitos.

Realmente sorprendidos investigaron por qué y descubrieron que los folículos pilosos producen unas proteínas específicas llamadas Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMP) -concretamente las Bmp2 y Bmp4– que son las que fomentan la reprogramación de los miofibroblastos convirtiéndolas en adipocitos. Comprobando luego en ratones que si eliminan los receptores de BMP en los miofibroblastos se bloquea la formación de nuevos adipocitos… incluso en presencia de folículos pilosos. Y que si se exponen miofibroblastos a las Proteínas Morfogenéticas Óseas éstas promueven su conversión en adipocitos.

Hasta ahora se pensaba que las Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMP) participaban solo en la reparación de huesos y cartílagos; especialmente de los dientes y las extremidades. De hecho algunas de las proteínas de la familia BMP se usan ya hoy en los tratamientos médicos de las patologías óseas; sobre todo las Bmp2 y Bmp7, autorizadas por la FDA para su uso clínico. Pero el hecho de que por su mediación un miofibroblasto pueda convertirse en una célula grasa es absolutamente nuevo.

Se pensaba que los miofibroblastos no podían convertirse en otros tipos de células –explica George Cotsarelis- pero nuestro trabajo demuestra que se puede influir en ellos y convertirlos en adipocitos funcionales estables. Lo hemos constatado tanto in vitro con células humanas queloides como en ratones”. Su colega Maksim V. Plikus, que comenzó esta investigación con una beca postdoctoral en el laboratorio de Cotsarelis y la continuó después en su propio laboratorio de Irvine, añade contundente: “Los resultados muestran que existe la posibilidad de conseguir que un tejido se regenere sin formarse cicatriz”.

Es más, según afirman la técnica podría aplicarse como terapia antienvejecimiento para tratar las arrugas permanentes y profundas; en especial las de la cara. “Es posible que nuestros hallazgos -asevera Cotsarelis- puedan permitirnos regenerar los adipocitos de la piel arrugada diseñando así un nuevo tratamiento antienvejecimiento”.

Y no solo eso: aumentar la cantidad de células grasas en un tejido podría ser también útil en problemas como la lipodistrofia, disfunción de causa desconocida que a veces deriva en complicaciones metabólicas como la hipertrigliceridemia, el hígado graso, la resistencia a la insulina y la diabetes.

TRAS LOS PASOS DE LOS ANFIBIOS

Y no estamos hablando de posibilidades para tiempos futuros. Las aplicaciones de estos descubrimientos han dado lugar a una patente en Estados Unidos que en estos momentos está en revisión por los organismos correspondientes en la que figuran como coinventores los tres investigadores ya citados: George Cotsarelis, Maksim V. Plikus y Christian F. Guerrero-Juárez. Siendo éste último quien por su dominio del español se ofreció amablemente para hablar de ello.

-Díganos, ¿cuándo y por qué se plantearon la posibilidad de regenerar la piel de las heridas evitando la formación de cicatrices?

-En 2007 se publicó en Nature un estudio en el que se describía la regeneración de folículos pilosos en mamíferos adultos. Durante muchos años la idea predominante en este campo de investigación era que los folículos pilosos solamente se forman durante el desarrollo embrionario y que los organismos nacen con un número predeterminado lo que implicaba su incapacidad para regenerarse durante la edad adulta. Ese descubrimiento revolucionó pues esta área de investigación. Era la primera vez que se demostraba la capacidad de mamíferos adultos para regenerar tejidos complejos al ser dañados. Un fenómeno que se creía exclusivo de anfibios; como el ajolote (Ambystoma mexicanus), capaz de regenerar tejidos, órganos e incluso extremidades si resultan dañadas o amputadas.

Obviamente tras ese hallazgo el número de trabajos dedicados a estudiar el proceso se multiplicó. Nosotros, dado que la piel es un órgano complejo compuesto por todo un repertorio de células y estructuras de varios tipos, nos planteamos una pregunta: “¿Podrán los mamíferos generar nuevos tejidos cutáneos durante el proceso de cicatrización de las heridas?” Y a partir de ese simple cuestionamiento empezamos a analizar en ratones diferentes cicatrices y a estudiar el fenómeno de la regeneración. Pues bien, para nuestra sorpresa nos dimos cuenta pronto de que los adipocitos dermales, tipo de células muy importantes para el óptimo rendimiento de la piel ya que mantienen su estructura y rigidez y forman parte del sistema inmune innato, ¡también se regeneran durante del proceso de cicatrización! Fue así como se inició nuestro trabajo sobre cómo tiene lugar ese proceso de regeneración.

-¿Tomando quizás como ejemplo el proceso de reprogramación de un linaje de células a otro en peces y anfibios?

-Efectivamente. Ese fenómeno se ha estudiado durante décadas atrayendo la atención de numerosos científicos que han utilizado diversos organismos modelos. Nuestra hipótesis central derivó del proceso de reprogramación de linaje de un tipo de células a otro observado en anfibios.

-Tenemos entendido que la piedra angular de su investigación son los folículos pilosos ya que sin ellos no hay Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMP), imprescindibles para que los miofibroblastos puedan convertirse en adipocitos. ¿Cómo regenerar pues folículos pilosos en una cicatriz en la que no hay ni rastro de ellos?

-Esta es la pregunta que la doctora de la Universidad de Pensilvania (EEUU) Denise Gay se planteó y terminó descubriendo. Su estudio -publicado en 2013 en Nature Medicine– fue el primero en describir los mecanismos moleculares y celulares de regeneración de folículos pilosos en una herida cutánea. Dando a conocer en él que un grupo de células inmunes llamadas gamma-delta T ingresan en la zona dermal de la herida durante la cicatrización e interactúan con los fibroblastos que han migrado a ella por medio de la secreción de factores de crecimiento de fibroblastos; primordialmente de Fgf9. Demostró que la reducción de la expresión de Fgf9 disminuye la neogénesis de los folículos pilosos inducida en heridas. Y, por el contrario, que su sobreexpresión da lugar a un aumento significativo del número de folículos pilosos neogénicos.

El Fgf9 da lugar a su vez a la expresión y activación de Wnt2, una proteína que hace a los fibroblastos receptivos a las señales de las células de la epidermis. A través de un mecanismo de retroalimentación los fibroblastos activados expresan Fgf9 amplificando así la actividad de Wnt2 durante una fase crucial de la regeneración de la piel formando así la papila dérmica de los nuevos folículos pilosos. Desgraciadamente los humanos carecemos de una abundante población de células gamma-delta T dérmicas, algo que podría explicar nuestra incapacidad para regenerar folículos pilosos tras una herida.

En suma, el estudio reveló la importancia de este tipo de células inmune en la regeneración folicular de heridas cutáneas. Es más, a partir de ello otros investigadores se han sumado al descubrimiento de otros mecanismos moleculares importantes para regenerar folículos pilosos en las heridas de la piel.

-¿Por qué son tan importantes las Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMP) que desprenden los folículos?

-Son morfógenos, es decir, sustancias que facilitan el desarrollo de determinados órganos o estructuras importantes al ser pleiotrópicas y tener muy diversas funciones en distintos procesos celulares y de desarrollo. En nuestro modelo de regeneración cutánea estos morfógenos tienen como propósito la iniciación del proceso de reprogramación celular. Es decir, tales proteínas son las encargadas de dirigir a los miofibroblastos a un cambio de linaje. Se sabía que las proteínas morfogenéticas óseas pueden llevar a los fibroblastos a diferenciarse in vitro en adipocitos pero nuestra investigación es el primer informe de reprogramación celular inducida por proteínas morfogenéticas óseas in vivo, con organismos vivos.

 NUEVOS ADIPOCITOS, NUEVA PIEL

 -¿Pero cómo se convierten a nivel molecular los miofibroblastos en adipocitos?

-Los miofibroblastos son células diferenciadas con orígenes muy complejos; depende del tejido afectado y del contexto en el que se genera la herida. En cualquier caso se sabe que durante el proceso de cicatrización su función biológica es segregar citocinas y lograr la contracción de la herida y remodelar la matriz extracelular. Pues bien, lo que nuestra investigación ha revelado es que los miofibroblastos que yacen yuxtapuestos a los recién regenerados folículos pilosos adquieren la capacidad de cambiar de linaje para convertirse en adipocitos dermales. El proceso de reprogramación es complejo y requiere que varias proteínas con roles distintos trabajen conjuntamente durante un determinado periodo de tiempo. De forma resumida puede decirse que una vez el regenerado folículo piloso madura comienza a segregar morfógenos -entre ellos las Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMP)- y éstas activan la expresión de un factor de transcripción llamado Zinc Finger Protein 423 (Zfp423 por sus siglas en inglés) que inicia la reprogramación hacia el linaje de grasa blanca dermal, es decir, hacia la formación de adipocitos. El proceso de reprogramación dura aproximadamente 8 días y el de regeneración de folículo piloso a grasa dermal aproximadamente en 15 días.

-¿Por qué son tan importantes los adipocitos en la regeneración de la piel de las heridas?

-En la piel normal los adipocitos dermales poseen muchos roles importantes para mantener la integridad de la piel. Son por ejemplo los encargados de mantener su estructura. Los adipocitos dermales en las cicatrices son indistinguibles de los de la piel perilesional. De hecho son muy similares en cuanto a su localización anatómica en dermis y tamaño actual. E igualmente expresan hormonas específicas de grasa blanca como resistin y adiponectin. Basándonos en esto se puede decir que los adipocitos dermales son células especializadas importantes para el mantenimiento de la integridad y rigidez de la cicatriz. También podrían ayudar a adquirir fuerza y resistencia. No obstante se tendrán que realizar nuevos estudios para saber con exactitud cuáles son los roles de estos nuevos adipocitos y si poseen funciones similares a los que están presentes en la piel normal.

-¿Por qué sostienen que los resultados son extrapolables a los seres humanos?

-Se sabe que la regeneración de folículos pilosos se da en algunas especies de mamíferos -como los conejos y ratones salvajes africanos- pero es verdad que en humanos el fenómeno ha sido poco explorado. Como se sabe que la regeneración de folículos pilosos en las heridas humanas no es común y que la regeneración de adipocitos dermales en las cicatrices parecía improbable. Sin embargo nosotros nos propusimos explorar si las células fibroblásticas y miofibroblásticas de cicatrices queloides e hipertróficas –que se caracterizan por su condición fibrótica- podrían ser reprogramadas de manera similar a como habíamos conseguido hacerlo con miofibroblastos de ratones y sometimos in vitro fibroblastos y miofibroblastos de cicatrices humanas a proteínas morfogenéticas óseas constatando que, en efecto, pueden ser reprogramados para que se transformen en adipocitos. Ha sido solo in vitro, es verdad, pero igualmente podría ser eficaz in vivo, en seres humanos, algo que esperamos corroborar con nuevos estudios clínicos.

-¿Y creen que además de regenerar pelo en las cicatrices podrá conseguirse lo mismo en el cuero cabelludo?

-La comunidad científica lleva trabajando muchos años en ello ya que la regeneración del pelo en el cuero cabelludo es muy deseable; primordialmente por razones estéticas. Por el momento se siguen realizando estudios. Nosotros aun no hemos testado si esa posibilidad es factible con nuestro método ya que este tiene como idea principal la regeneración de grasa dermal a partir de miofibroblastos mediante la secreción de morfógenos por los folículos pilosos.

-¿Podrán generarse folículos pilosos en todo tipo de cicatrices?

-En algunas no; especialmente en las más pequeñas. La regeneración de folículos pilosos es un fenómeno que se favorece solamente durante el proceso de cicatrización en heridas grandes.

-¿Y cómo obtener las moléculas de señalización necesarias para que los miofibroblastos se conviertan en adipocitos?

-Tenemos varias fuentes y métodos de implementación que han sido patentados y actualmente están en revisión en los consejos de propiedad intelectual pertinentes. La opción más viable parece en todo caso la de sintetizar los péptidos en cuestión masivamente. Otra opción sería cultivar folículos pilosos in vitro y utilizar el medio como fuente de factores para inducir reprogramación de miofibroblastos.

-¿Y la regeneración de la piel es persistente?

-Si, por supuesto. Una vez regenerada la cicatriz la nueva piel persiste; es decir, los folículos pilosos y adipocitos dermales que se han regenerado suelen mantenerse. Nuestros estudios revelan que estos permanecen en la cicatriz hasta seis meses después de que la herida se haya cerrado.

-Nos han dicho qué su método podría llegar a servir para recuperar la piel en casos de quemaduras. ¿Es así?

-Una vez curadas una de las complicaciones más comunes de las quemaduras cutáneas de segundo y tercer grado es la formación de cicatrices hipertróficas que se caracterizan por la presencia de miofibroblastos así que es probable que nuestro método de reprogramación celular pueda extrapolarse a ellas pero hay que comprobarlo clínicamente.

-¿Y realmente podría también usarse para eliminar las arrugas propias del envejecimiento?

-Una de las características del envejecimiento es que la piel pierde rigidez y se vuelve lipodistrófica, es decir, piel en la que la grasa dermal ha comenzado a degenerar. Así que sí; en teoría nuestro método podría utilizarse para regenerar grasa dermal que “rellene” las arrugas. Habrá pues que seguir realizando estudios para determinar la mejor aplicación clínica y corroborar estas especulaciones.

-¿Nos informarán de ello si lo consiguen?

-Será un placer.

 

Elena Santos

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203
Abril 2017
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