La trascendental importancia de los postbióticos

Los biólogos, nutricionistas y médicos llaman probióticos a las numerosas bacterias -de muy distintas especies- que conviven en colonias en nuestros intestinos en simbiosis con las células, prebióticos a las sustancias que las alimentan favoreciendo su desarrollo y postbióticos a los metabolitos de todo tipo que las bacterias segregan: proteínas, enzimas, vitaminas, ácidos grasos, hormonas, péptidos, neurotransmisores, etc. Y los tres son fundamentales para tener un sistema digestivo sano, cuestión vital para un correcto funcionamiento de los órganos, cerebro incluido. Pues bien, de las propiedades terapéuticas de los dos primeros hemos hablado ya extensamente así que en esta ocasión vamos a centrarnos en las de los postbióticos.

Actualmente se calcula que nuestros intestinos albergan más de 500 especies distintas de bacterias que suman unos dos millones de genes, cantidad sorprendente teniendo en cuenta que nuestro propio ADN cuenta con apenas 23.000 y eso significa que el 99% de los genes de nuestro cuerpo son bacterianos. Dato vital porque los genes son los encargados de “diseñar” y producir las miles de sustancias necesarias para la vida -proteínas, enzimas, vitaminas, ácidos grasos, hormonas, péptidos…- incluyendo a los neurotransmisores, moléculas básicas de la actividad y la inteligencia humanas.

Y de ello se infiere que gran parte del funcionamiento del organismo está -directa o indirectamente- regulado por nuestras bacterias simbiontes ya que son sus genes los que fabrican las miles de sustancias necesarias para su -y nuestra- supervivencia, defensa, desarrollo y reproducción, conjunto de sustancias que se conoce como metaboloma bacteriano; de hecho hoy sabemos que gran parte de las moléculas del metaboloma humano las fabrica y secreta el metaboloma bacteriano. Pues bien, a esas moléculas es a lo que llamamos postbióticos y son las principales responsables de la homeostasis.

Se sabe igualmente que cuantas más especies distintas de bacterias benéficas se instalen en nuestros intestinos mayor variedad de moléculas habrá y mejor será el equilibrio entre ellas; equilibrio de la flora bacteriana que si se pierde recibe el nombre de disbiosis estando constatado que suele producirse cuando el número de especies bacterianas intestinales disminuye -y por tanto el de postbióticos- permitiendo ello que proliferen patógenos. De ahí la importancia de mantener la diversidad, algo que se consigue siguiendo una dieta rica en fibras no metabolizables -son las que nutren el microbioma- y no abusando de antibióticos porque éstos no discriminan entre las bacterias patógenas exógenas y las benéficas por lo que destruyen ambas.

Obviamente el microbioma se ve favorecido con la ingesta de bebidas y alimentos fermentados porque potencian la fermentación natural de los postbióticos pero por eso mismo la ingesta directa de éstos es beneficiosa ya que ayudan a reducir la carga patógena, a regular los niveles adecuados de acidez/alcalinidad, a reducir la inflamación, a regenerar las células del epitelio intestinal y a mejorar la conexión de las neuronas intestinales con las del cerebro. Postbióticos entre los que se encuentran ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el acético, el propiónico y el butírico cuyas propiedades protectoras ante los gérmenes patógenos las percibimos los humanos hace miles de años y por eso se usan inmemorialmente para conservar alimentos; es el caso de los encurtidos y otros.

En pocas palabras: ingerimos postbióticos cuando tomamos fibra no digerible y alimentos fermentados.

Cabe añadir que según un equipo del Centro de Investigación en Alimentación y Desarrollo de Sonora (México) coordinado por J. E. Aguilar-Toalá el término postbiótico no debería referirse solo a los metabolitos segregados por las bacterias comensales en el medio intestinal sino también a las distintas sustancias producidas por su lisis: enzimas, polisacáridos, proteínas, ácidos orgánicos y, especialmente, los compuestos resultantes de la destrucción de sus membranas porque muchas de esas moléculas tienen actividad antiinflamatoria, antioxidante o inmunomoduladora.

Un equipo de la Colorado State University (EEUU) dirigido por C. L. Gentile y T. L. Wier manifiesta por su parte en un artículo publicado en 2018 en Science con el título The gut microbiota at the intersection of diet and human health (La microbiota intestinal, clave en la intersección entre la dieta y la salud humana) según el cual los microbios simbiontes de nuestros intestinos poseen cientos de veces más enzimas que las nuestras capaces de degradar o metabolizar carbohidratos, proteínas y ácidos grasos.

Interesante información que complementan los doctores de la Vanderbilt University de Nashville (EEUU) Linda S. Zhang y S. S. Davies con el artículo que publicaron dos años antes -en 2016- en Genome Medicine explicando que los postbióticos en sangre son buenos indicadores de salud ya que se encuentran alterados en las personas enfermas.

Debemos asimismo decir que hace ya 22 años -fue en 1997- que el doctor del Wexham Park Hospital (Reino Unido) M. J. Hill publicó en European Journal of Cancer Prevention un trabajo demostrativo de que el microbioma intestinal puede producir todas las vitaminas del grupo B además de la vitamina K. Algo que confirmarían luego otros investigadores, entre ellos un equipo del Centro de Referencia para Lactobacilos de Tucumán (Argentina) coordinado por J. G. LeBlanc -el trabajo se publicó en 2013 en Current Opinion in Biotechnology- según el cual hay efectivamente cepas de lactobacilos capaces de sintetizar vitamina B12. Lo más importante en cualquier caso es que hace apenas cuatro años un grupo de la Universidad de Luxemburgo dirigido por la doctora Stephania Magnusdottir constató que son 256 los genomas de bacterias comunes del microbioma humano capaces de sintetizar las ocho vitaminas del grupo B y así lo dieron a conocer en un trabajo publicado en 2015 en Frontiers in Genetics.

Queda añadir que en estos momentos se conocen ya un centenar de postbióticos -muchos de ellos investigados- que pueden considerarse moléculas de acción terapéutica; de hecho todo indica que podría curarse con ellos hasta una tuberculosis aunque a menudo podría bastar modificar simplemente la dieta.

POSTBIÓTICOS PARA PROBLEMAS CARDIOVASCULARES

En 2009 los doctores de la Universidad de Tarfu (Estonia) M. Mikelsaar y M. Zilmer comprobaron que la cepa ME-3 del Lacobacillus fermentum es capaz de sintetizar en los intestinos glutation; y luego, tras varios ensayos clínicos aleatorizados con pacientes cardíacos, alérgicos y voluntarios sanos, que la cepa es antioxidante, antipatógena (especialmente frente a la salmonella) y antiaterogénica por lo que aconsejan su consumo como preventivo a las personas con problemas cardiovasculares. El trabajo se publicó en Microbial Ecology in Health and Disease.

Según un ensayo clínico aleatorizado con 39 pacientes hipertensos efectuado por un equipo encabezado por el doctor del Valio Reserch Center de Helsinki (Finlandia) L. Seppo que se publicó en 2013 en American Journal of Clinical Nutrition los fermentos lácteos elaborados con Lactobacillus helveticus bajan la tensión. Y así lo corroboró luego un grupo del Centro de Investigación en Alimentación y Desarrollo de México encabezado por la doctora Lilia María Beltrán-Barrientos con una serie de estudios sobre los efectos hipotensores de los péptidos bioactivos (postbióticos) que se liberan tanto durante los distintos tipos de fermentaciones lácteas como en la fermentación intestinal por parte de las mismas o similares bacterias; el trabajo se publicó en 2016 en Journal of Dairy Science.

Un año más tarde -en 2017- H. Nakagawa y T. Miyazaki publicarían un compendio analítico en AIMS Microbiology aseverando que son varias las bacterias lácticas que producen en los intestinos moléculas antioxidantes del tipo glutation o superóxido-dismutasa (SOD), fundamentales ambas para disminuir el daño oxidativo del metabolismo celular y mitocondrial.

Y ha vuelto a corroborarlo este año -2019- un equipo de la Minzu University of China encabezado por el doctor X. Dan cuyo trabajo ha aparecido en International Journal of Medical Sciences; tras analizar y comparar los microbiomas fecales de enfermos hipertensos con los de personas sanas observaron que en los primeros había -de media- 38 géneros bacterianos menos.

¿ES EL INDOL-3-PROPIÓNICO UN POSTBIÓTICO ANTITUBERCULOSO?

El doctor Stefan H. E. Kaufmann –del Max Planck Institute for Infection Biology de Berlín (Alemania)- publicó en 2018 en Antimicrobial Agents and Chemotherapy un trabajo titulado Indole Propionic Acid: a Small Molecule Links between Gut Microbiota and Tuberculosis (El ácido indol-3-propiónico: una pequeña molécula que vincula el microbioma intestinal con la tuberculosis). El ácido indol-3-propiónico lo produce la Clostridium sporogenes así como otras especies bacterianas de nuestro microbioma intestinal a partir de la deaminación del triptófano que ya había demostrado capacidad neuroprotectora y ahora se revela como un poderoso agente antituberculoso. Noticia de alcance porque la tuberculosis es una de las enfermedades infecciosas más comunes del mundo y causa una alta mortandad incluso en adultos. De hecho los investigadores se preguntan si la presencia en los intestinos de un significativo número de bacterias productoras de índol-3-propiónico inmunizará frente a la Mycobacterium tuberculosis e incluso si no será suficiente seguir una dieta rica en triptófano o ingerir suplementos de índol-3-propiónico para ayudar a la curación de los tuberculosos. Lo que no pudieron determinar es si este ácido actúa destruyendo directamente la Mycobacterium tuberculosis o estimula contra ella el sistema inmune.

Es oportuno recordar que el ácido indol-3-propiónico es además un potente antioxidante que protege al cerebro de la formación de placas betaamiloides y otras oxidotoxinas -radicales libres muy oxidantes- presentes en el alzheimer. Lo constató un equipo de la Minden BioPharmaceuticals de Jerusalén (Israel) encabezado por P. E. Bendheim en un trabajo que se publicó en 2002 en Journal of Molecular Neuroscience.

Ocho años después -en 2010- un grupo de investigadores de los Korean Food Research Institutes dirigido por D. Y. Kwon publicaría en Nutrition Research el trabajo Antidiabetic effects of fermented soybean products on type 2 diabetes (Efectos antidiabéticos de productos fermentados de soja sobre la diabetes tipo 2) según el cual algunos péptidos generados por las bacterias durante la fermentación -postbióticos pues- producen mayor actividad de las células betapancreáticas disminuyendo la resistencia a la insulina.

Y en 2017 un numeroso grupo de la University of Eastern Finland coordinado por la doctora Vanessa D. de Mello estudiaría por su parte a 104 diabéticos a los que se siguió durante 15 años comprobándose que los que tenían en sangre altos niveles de índol-3-propiónico segregaban más insulina, sufrían menor resistencia a la glucosa y la enfermedad no avanzaba. Su conclusión -el trabajo apareció en 2017 en Scientific Reports- es que este postbiótico puede contribuir a preservar las células betapancreáticas.

Un año después un equipo del National Institute for Health and Welfare de Finlandia encabezado por M. Tuomainen siguió a distintos grupos de diabéticos y comprobó que cuando las concentraciones de índol-3-propiónico en sangre son más altas por seguir una dieta rica en fibra es menor la inflamación sistémica y mayor la secreción de insulina por las células betapancreáticas. Lo explicaron en 2018 en un trabajo aparecido en Nutrition & Diabetes.

Cabe agregar que según la Organización Mundial de la Salud (OMS) la tuberculosis se debe a un bacilo que ha contagiado ya a la cuarta parte de la población del planeta aunque solo una de cada diez personas enfermará por ello pero aún así lleva a la muerte a unos dos millones de personas al año luego, ¿por qué no se prueba a proporcionar a los afectados indol-3-propiónico o al menos triptófano?

MURAMIL: POSTBIÓTICO ANTIDIABÉTICO, INMUNOESTIMULANTE Y ANTITUMORAL 

Un grupo de investigadores de la McMaster University de Canadá encabezado por J. F. Cavallari ha constatado que el muramil, dipéptido derivado de la lisis de varias bacterias abundantes en el microbioma intestinal humano, reduce la inflamación del tejido adiposo e incrementa la captación de insulina a nivel hepático; es más, mediante ensayos murinos se determinó en ratones obesos que reduce la intolerancia a la glucosa incluso sin reducción de peso. De hecho según explican en su trabajo -publicado en 2013 en Cell Metabolism- la mifamurtida, fármaco que se utiliza desde hace años como inmunoestimulante y antitumoral al ligarse con los receptores NOD2 de las células inmunitarias activando en ellas la secreción de varias citoquinas antitumorales como la IL-1 o TNF-alfa, es un derivado sintético del muramil.

PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS Y ANTICANCERÍGENOS

Las bacteriocinas -toxinas producidas por bacterias- se descubrieron hace casi un siglo pero se han empezado a estudiar en detalle hace poco al constatarse que en realidad ayudan a mantener sano el microbioma intestinal. La gran mayoría son péptidos que raramente alcanzan el tamaño de proteínas siendo una de las más conocidas la nisina que, de hecho, se usa como conservante antibacteriano (E 234) en los quesos y es segregada por una lactobacteria: la Lactococcus lactis.

Tiene asimismo actividad antibacteriana el ácido 3-fenillactico, postbiótico producido por la cepa TH10 de la Enterococcus faecalis, bacteria muy común de la flora intestinal; especialmente contra el Staphylococcus aureus y la Escherichia coli. Lo demostró un equipo de la Okayama University de Japón coordinado por Iichiro Ohhira tras aislarlo del tempeh (soja fermentada) según explicaron en 2004 en Biocontrol Science.

La lactocepina -proteasa antiinflamatoria segregada por el Lactobacillus paracasei en los intestinos- inhibe por su parte la IP-10 -citotoxina segregada por los linfocitos intestinales en los modelos murinos de colitis- y de ahí que el equipo de la Technische Universität München (Alemania) encabezado por Marie A. von Schillde que lo constató postule su uso para tratar las enfermedades inflamatorias intestinales en el trabajo que publicaron en 2012 en Cell Host & Microbe.

Las bacteriocinas parecen ser eficaces incluso contra las bacterias resistentes a los antibióticos; damos dos ejemplos: en modelos murinos la mersacidina -que produce una cepa del Bacillus sp.- ha demostrado ser activa frente al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y la microcina J25 -producida por el Streptococcus mutans- es capaz de eliminar en roedores la salmonella del hígado. Lo dio a conocer un equipo del Moorepark Food Research Center de Irlanda coordinado por A. Dobson en 2012 en un trabajo publicado en Applied and Environment Microbiology titulado Bacteriocin production: a probiotic trait? (¿Es la producción de bacteriocinas una característica de los probioticos?).

Las bacteriocinas producidas por diversos lactobacilos son por su parte fundamentales para mantener estable y sano el microbioma vaginal ya que según un equipo de la Universidad La Sapienza de Roma (Italia) coordinado por C. Nardis impiden o dificultan la transmisión de enfermedades sexuales víricas. Los mecanismos biológicos que lo hacen posible se explican en el trabajo que publicaron en 2013 en Annali di Igiene.

Un año después -en 2014- un grupo de investigadores de esa misma universidad romana encabezado por la doctora Alessia Cicenia publicaría en Journal of Clinical Gastroenterology un trabajo de revisión sobre los postbióticos segregados por las bacterias lácteas más conocidas titulado Postbiotic Activities of Lactobacilli-derived Factors (Actividades postbióticas de factores derivados de lactobacilos). Y en él se recuerda que la reuterina -metabolito producido por el Lactobacillus reuteri– inhibe muchos de los principales microorganismos intestinales patógenos (Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus, Pseudomonas, Clostridium, Staphylococcus…) además de varias especies de hongos y protozoos. Es más, la reuterina también controla la distribución espacial de las colonias bacterianas manteniendo una geometría óptima de las distintas capas bacterianas que desde el relleno del lumen intestinal llegan hasta la mucosa del epitelio del colon. El trabajo destaca asimismo que los postbióticos generados por otras conocidas lactobacterias -como Lactobacillus fermentum, L. paracasei, L. rhamnosus y otros- modulan la inflamación.

Terminamos este apartado indicando que según un equipo de la Universiti Putra Malaysia encabezado por Li-Oon Chuah los metabolitos postbióticos producidos por seis cepas distintas del Lactobacillus plantarum impiden la proliferación de diversas células tumorales e incluso inducen su apoptosis o suicidio sin afectar a las células sanas. El trabajo acaba de aparecer en junio de este año -2019- en BMC Complementary and Alternative Medicine.

POSTBIÓTICO ANTIHIPERTENSIVO

Hoy sabemos que los ácidos biliares ayudan a mantener la homeostasis, el correcto metabolismo de la glucosa y un adecuado sistema inmune y que la microbiota regula su composición, abundancia y vías de señalización por lo que son importantes en el metabolismo de las grasas y en la prevención de las enfermedades metabólicas. Pues bien, recientemente se ha constatado que la hipertensión que provoca el excesivo consumo de sal puede amortiguarse ingiriendo lactobacillus ya que ello provoca una reducción de los linfocitos pro-inflamatorios Th-17. Lo dieron a conocer N. Wilck -del Max-Delbrück Center for Molecular Medicine– en un trabajo publicado en 2017 en Nature.

EL N-CARBAMILGLUTAMATO

Los investigadores del King’s College de Londres (Reino Unido) Tim Spector y Cristina Menni publicaron en mayo de 2018 en The Conversation un trabajo en el que aseveran que tras investigar los microbiomas de 500 parejas de gemelos encontraron unos 800 tipos distintos de metabolitos fecales (postbióticos) de los que menos del 20% podían ser genéticamente heredados infiriendo de ello que el factor externo más relevante es la dieta.

Su idea era estudiar cómo se asimilan los alimentos ricos en omega 3 así como los suplementos que los contienen y según sus conclusiones eso depende de las bacterias de nuestro microbioma ya que solo determinados géneros bacterianos son capaces de transformar el omega 3 en n-carbamilglutamato, postbiótico antiinflamatorio y antioxidante que transforma el exceso de amoníaco en óxido nítrico -vasodilatador beneficioso para la circulación sanguínea- al tiempo que alivia la carga detoxificante del hígado. Puede pues concluirse que la metabolización de los omega 3 -y probablemente de otros muchos principios activos- depende del buen estado y diversidad de la microbiota.

POSTBIÓTICOS NEUROPROTECTORES Y NEURORREGENERADORES

Un grupo de investigadores de la Harvard Medical School encabezado por V. Rothhammer en el que participaron científicos de otras instituciones americanas y europeas ha constatado que metabolitos (postbióticos) generados por el microbioma intestinal a partir del triptófano controlan varios factores de señalización de los astrocitos y las actividades de las microglías pudiendo incluso suprimir la inflamación del sistema nervioso central característico de diversas patologías neurológicas; así lo explicaron en 2018 en Nature.

Y en enero de 2019 un grupo del California Institute of Technology de Pasadena (EEUU) encabezado por R. Abdel-Haq publicó en Journal of Experimental Medicine un trabajo titulado Microbiome-microglia connections via the gut-brain axis (Conexiones entre el microbioma y las microglías a través del eje cerebro-intestinos) según el cual el microbioma intestinal y sus metabolitos (postbióticos) influyen claramente en las células gliales moduladoras de la neurogénesis y la inflamación. Se trata de un trabajo importante que confirma que las enfermedades mentales pueden deberse a problemas en los intestinos y resolverse con probióticos y postbióticos. De hecho ya en 2005 un equipo del National Food Research Institute de Japón encabezado por Noriko Komatsuzaki demostró que el ácido gama aminobutírico (GABA) -importante neurotransmisor- lo producen las bacterias Lactobacilus paracasei presentes en distintas bebidas fermentadas tradicionales y así lo dieron a conocer en Food Microbiology.

LAS UROLITINAS

Se sabe que las urolitinas metabolitos derivados del ácido elágico y los elagitaninos que sintetizan varias bacterias colónicas humanas poseen actividad estrogénica, antiinflamatoria y antiproliferativa tumoral. Pues bien, un grupo de investigadores de del Departamento de Tecnología de los Alimentos, Nutrición y Bromatología del Campus de Espinardo de Murcia (España) encabezado por la doctora Mar Larrosa constató que su producción depende de la biodiversidad de la microbiota siendo eso lo que explica la disparidad de efectos terapéuticos de los polifenoles y otras sustancias bioactivas de los alimentos. Su trabajo apareció en 2006 en Journal of Agricultural and Food Chemistry.

Cabe agregar que un equipo de la Guangzhou Medical University de China coordinado por Z. Gong comprobó con una serie de ensayos murinos que la urolitina A mejora la pérdida cognitiva previniendo la apoptosis neuronal y potenciando la neurogénesis. El trabajo apareció en marzo de 2019 en Journal of Neuroinflamation y en él se postula usarla para tratar casos de alzheimer.

El EQUOL

El equol es un metabolito derivado de la actividad de las bacterias colónicas sobre la daidzeína -la principal isoflavona de la soja- aunque menos del 50% de las personas contiene las bacterias que lo permiten ya que están presentes sobre todo en las personas asiáticas. Hablamos de una sustancia cuyo efecto estrogénico es 4 veces mayor que el de la daidzeína y se usa tanto para tratar las alteraciones de la menopausia como -sobre todo- para la osteoporosis.

Agregaremos para terminar que según un equipo del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (EEUU) encabezado por el doctor K. D. R. Setchell la afinidad del equol con los receptores estrogénicos ER-alfa y ER-beta es mayor que en otras isoflavonas pero dándose la paradoja de que en unas mujeres tiene efectos potentes y en otras leves a pesar de tomar éstas concentrados de soja; y todo indica que ello depende de la diversidad y variedad del microbioma de cada persona. Su eficacia en cualquier caso está demostrada y hoy se vende equol como suplemento alimenticio para aliviar los trastornos de la menopausia y prevenir la osteoporosis. El trabajo se publicó en 2002 en Journal of Nutrition con el título The Clinical Importance of the Metabolite Equol—A Clue to the Effectiveness of Soy and Its Isoflavones (La importancia clínica del metabolito equol, la clave para la efectividad de la soja y sus isoflavonas).

CONCLUSIONES

La eficacia terapéutica de los postbióticos está hoy fuera de toda duda siendo lo más importante para aprovechar sus beneficios mantener una microbiota sana, diversa y equilibrada para lo cual conviene asegurarse de consumir suficiente fibra natural no metabolizable y alimentos fermentados, especialmente aquellos ricos en lactobacilos. Hoy se sabe de hecho que la falta de respuesta positiva de muchos pacientes a los efectos curativos demostrados de todo tipo de sustancias activas se debe a un deficiente microbioma que impide transformarlas en biomoléculas farmacológicamente eficaces.

Paula M. Mirre

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