Las patologías neurodegenerativas pueden deberse a acumulación de urea en el cerebro

La acumulación de urea en el cerebro podría ser la causa de los problemas cognitivos que se producen en algunas personas mayores sin infección o intoxicación conocidas; podría ser concretamente causa de Alzheimer y Huntington así como de otras de las llamadas «patologías neurodegenerativas asociadas a la edad». Al menos así se infiere de algunas investigaciones recientes -se han publicado en el último lustro- que vuelven a apuntar a que las enfermedades mentales tienen también principalmente origen metabólico. Lo analizamos a la luz de lo averiguado últimamente.

UREA

Un grupo de investigadores de la División de Ciencias Cardiovasculares del Manchester Institute for Collaborative Research on Aging de Gran Bretaña coordinado por el profesor Garth Cooper lleva unos años investigando si la acumulación de urea en el cerebro puede ser la principal causa -o una de ellas- de las enfermedades neurodegenerativas no debidas a patógenos tóxicos e infecciosos conocidos.

Uno de sus primeros estudios se publicó en noviembre de 2015 en Biochemical and Biophysical Research Communications con el título Identification of elevated urea as a severe, ubiquitous metabolic defect in the brain of patients with Huntington’s disease (Identificación de niveles elevados de urea como defecto metabólico severo y ubicuo en el cerebro de pacientes con enfermedad de Huntington). Se trata de un trabajo en el que mediante cromatografía de gases se analizaron tejidos de once zonas cerebrales procedentes de nueve cadáveres de personas fallecidas con Huntington que permitió constatar que en tres zonas del cerebro -anterior, media y posterior- había altos niveles de urea.

Unos meses después -en junio de 2016- el equipo de Garth Cooper publicaría en Biochimica et Biophysyca Acta el trabajo Graded perturbations of metabolism in multiple regions of human brain in Alzheimer’s disease: Snapshot of a pervasive metabolic disorder (Perturbaciones graduales del metabolismo en múltiples regiones del cerebro humano en la enfermedad de alzheimer: instantánea de un trastorno metabólico generalizado). El objetivo era buscar metabolitos -sustancias que se producen durante el metabolismo, digestión de alimentos incluida- en siete tejidos cerebrales de enfermos de alzheimer: en el hipocampo, la corteza entorrinal, el giro medio temporal, el giro cingulado, la corteza sensorial, la corteza motora y el cerebelo. Encontrarían así 55 metabolitos relacionados principalmente con las vías de eliminación de la glucosa, el ciclo de la urea -que tiene lugar en el hígado- y el metabolismo de los aminoácidos que eran potencialmente tóxicos y de ahí que en el trabajo se diga: “El descubrimiento de que hay alteraciones moleculares potencialmente toxigénicas en todas las regiones del cerebro -cerebelo incluido- apoya la idea de que el alzheimer es causa de un proceso global y no localizado”.

Según explican encontraron sobre todo muchas moléculas libres de urea, glucosa y fructosa, éstas dos últimas potencialmente toxigénicas en exceso como se ha constatado en casos de diabetes mellitus ya que pueden dañar el corazón, las arterias, los riñones, los nervios periféricos y las retinas. Hallazgo ante el cual dirían: “Inferimos que un metabolismo defectuoso de la urea puede jugar un papel importante en la patogénesis neurodegenerativa del alzheimer por fallos en la osmorregulación o el metabolismo del nitrógeno haciendo que se acumule de forma toxigénica en el cerebro. Este hallazgo es potencialmente importante porque sugiere que reducir los niveles de urea cerebral mejorando el metabolismo de los carbohidratos podría ser una nueva estrategia terapéutica para el alzheimer”.

Año y medio después -en diciembre de 2017- el equipo de Garth Cooper publicaría en The Proceedings of the National Academy el trabajo Brain urea increase is an early Huntington’s disease pathogenic event observed in a prodromal transgenic sheep model and HD cases (El aumento de urea en el cerebro es una prueba patógena temprana de la enfermedad de Huntington según se ha visto en un modelo de oveja transgénica prodrómica y en casos de la enfermedad). En este estudio se analizaron muestras de cerebelo y giro frontal superior de 22 cerebros procedentes de personas que murieron con neuropatologías de bajo nivel o pérdida celular mínima que proporcionó la Fundación Neurológica de Nueva Zelanda Douglas Brain Bank encontrándose en ellas  niveles de urea al menos 4 veces superiores a lo normal infiriendo que ello no se debía a la muerte celular sino a la acumulación progresiva en esos tejidos mientras vivían.

Paralelamente analizarían el nivel de urea en cerebros de ovejas transgénicas OVT73 muertas y en tejidos cerebrales de personas con Huntington en etapa terminal concluyendo asimismo que la acumulación de urea parece ser progresiva. Con una diferencia: la acumulación de urea se daba en todos los tejidos cerebrales humanos mientras que en las ovejas el exceso se detectó solo en el cuerpo estriado -parte subcortical del telencéfalo que forma parte de los ganglios basales- y el cerebelo pero no en el hipocampo y la corteza motora. Los autores del trabajo inferirían que la acumulación puede comenzar de forma focal en el cuerpo estriado -metabólicamente muy activo- y luego progresar hasta afectar a todo el cerebro en la fase final.

No sabemos aún -reconoce el estudio- qué procesos pueden producir y mantener la alta concentración de urea observada post-mortem en los cerebros. Lo que hemos observado son procesos en fase inicial como un elevado funcionamiento del transportador de urea SLC14A1 en posible respuesta a los altos niveles de urea y amoníaco. Puede que el exceso de urea se deba al catabolismo de demasiadas proteínas  o al mayor requerimiento de energía que exige la enfermedad. Habrá pues que investigar en el futuro qué produce tanta urea en el cerebro, especialmente la posible participación en ello del amoníaco y de un posible defecto metabólico sistémico”.

Como se sabe el amoníaco es precursor de la urea y aparece también en exceso en las personas con Huntington por lo que procede estudiar qué trastornos provoca disfunciones en el ciclo de la urea y si una dieta baja en proteínas permite reducirlos tanto como el fenilbutirato de sodio, medicamento huérfano que se usa para reducir el exceso en sangre de amoníaco y glutamina.

Los médicos -dice respecto al amoníaco Garth Cooper- ya usan medicamentos para combatir los altos niveles de amoníaco en otras partes del cuerpo. Es el caso de la lactulosa, laxante de uso común que atrapa el amoníaco en los intestinos. Es pues concebible que algún día un medicamento de uso común pueda detener el progreso de la demencia tratando el metabolismo y permitir que se regeneren los tejidos cerebrales dañados. Se trata de una sugerencia tentadora que algún día podría hacer posible la reversión de la demencia«.

LA UREA Y EL ALZHEIMER

La enfermedad de Huntington se considera un trastorno genético hereditario que hace que las neuronas en algunas zonas del cerebro degeneren lo que se achaca a un defecto en el cromosoma 4 que lleva a una repetición anómala de una parte del ADN que se repite entre 36 y 120 veces cuando lo normal es de 10 a 28. Nos referimos a la secuencia CAG (recuérdese que el ADN se compone de una combinación de cuatro “letras”: A, C, G y T). La enfermedad se caracteriza por movimientos involuntarios de pies y manos, trastornos cognitivos y demencia pudiendo llevar a una muerte prematura entre 10 y 15 años después del diagnóstico y se ha comprobado que quienes la sufren tienen el metabolismo alterado, suelen pesar menos que las personas sanas y gastan más energía de lo habitual necesitando ingerir más nutrientes. Lo más destacable sin embargo es que en los tejidos cerebrales de las personas muertas con esta enfermedad se han encontrado niveles anormalmente altos de glucosa, sorbitol, fructosa, citrulina y urea y eso indica que tenían alterado el ciclo de la urea. Así lo afirma Garth Cooper: «Lo descubierto nos lleva a concluir que el exceso de urea en el cerebro juega un papel fundamental en la demencia». Y añade: «El Alzheimer y el Huntington están en los extremos opuestos del espectro de la demencia y si esto es así en ambas enfermedades es muy probable que lo sea igualmente en todas las demencias asociadas a la edad”.

Afirmación fundamentada porque está demostrado que tanto un exceso de urea como de amoniaco -su precursor nitrogenado- son neurotóxicos. De hecho las personas con insuficiencia renal tienen exceso de urea en sangre y cerebro padeciendo a menudo lo que se define como Encefalopatía Urémica, enfermedad que empieza con fatiga leve y puede llevar a una debilidad generalizada que desemboque en convulsiones y coma.

Cabe agregar que la disfunción del ciclo de la urea suele deberse a problemas con alguna de las seis enzimas que participan en él (carbamoil-fosfato sintasa, ornitina, citrulina, aspartato, arginina y arginasa) provocando acumulación de amoníaco en el organismo (hiperamonemia) y dando ello lugar a letargo, problemas de sueño, pérdida de peso, convulsiones, psicosis aguda y coma entre otras disfunciones.

UREA Y SÍNDROME URÉMICO

La urea -químicamente CO(NH2)2– es un compuesto cristalino incoloro que se encuentra de forma abundante en la orina, el sudor y las heces ya que es el principal producto del metabolismo de las proteínas (incluidos pues los aminoácidos). Al descomponerse éstas lo que se produce es amoníaco, sustancia tóxica que deja de serlo gracias a cinco reacciones -son las que se conocen  como «ciclo de la urea»- que permiten eliminarla al orinar, sudar y defecar. Solo que si no se elimina porque el proceso falla se acumula en el organismo intoxicándolo.

Esa es la razón de que el sudor y la orina de las personas que ingieren exceso de proteínas huelan a amoniaco; por eso o porque falla el ciclo de la urea. Claro que lo mismo pasa si se ayuna y el organismo se ve obligado a obtener la energía quemando el glucógeno de los músculos. En cuanto a la concentración de urea en sangre considerada normal está entre 13 y 43 mg/dL.

Cabe agregar que médicamente se llama uremia al conjunto de síntomas cerebrales, respiratorios, circulatorios y digestivos que produce la acumulación en sangre y tejidos de los tóxicos que se derivan del metabolismo de las proteínas aunque también puede aparecer siendo aún la función renal normal; así acaece de hecho si hay insuficiencia renal -algo habitual entre las personas afectas de las llamadas enfermedades autoinmunes, la glomerulonefritis, las infecciones crónicas del tracto urinario o el riñón, los cálculos de riñón grandes y los tumores renales-, si se rompen tejidos o se sufren quemaduras y en casos de deshidratación, hemorragia gastrointestinal -la sangre es rica en proteínas-, disminución del flujo sanguíneo hacia los riñones, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto.

Ahora bien, aumentan también el nivel de urea en sangre fármacos como los corticoides que se usan en numerosas patologías además de las autoinmunes: las inflamatorias, las alérgicas, las respiratorias, la diabetes y el cáncer.

Y es que hoy sabemos que la uremia puede producir dolor de cabeza, náuseas, vómitos, pérdida de apetito y peso, disminución del gusto y el olfato, hipo, fatiga, astenia, hinchazón -sobre todo en pies y tobillos-, picazón en la piel, micción frecuente, acidosis metabólica, hipertensión, aterosclerosis, problemas cardiovasculares, trastornos de memoria y concentración, confusión, somnolencia diurna, insomnio nocturno, neuropatía urémica, serositis, convulsiones, encefalopatía y coma, entre otras. 

UREA, DIABETES Y ALZHEIMER

En cuanto a la razón de que los problemas descritos afecten principalmente a las personas de más edad la explicación es obvia: su organismo funciona de forma más dificultosa, a menudo sufren deshidratación, ingieren menos nutrientes de los necesarios, mastican peor al no estar sus dentaduras en las mejores condiciones, a menudo descansan poco porque duermen mal, tienen las defensas del sistema inmune bajas, suelen sufrir pérdida de musculatura y hueso, les funcionan peor los órganos -especialmente el sistema digestivo y los riñones- y consumen exceso de azúcares ya que suelen ingerir demasiados carbohidratos refinados. Y recordemos que la diabetes es una de las principales causas de que fallen los riñones, los vasos sanguíneos, el corazón y otros órganos. A todo ello cabe agregar que la mayoría de las personas mayores está polimedicada y toma fármacos iatrogénicos estando entre los que más daño producen los antibióticos, antiácidos, analgésicos, psicóticos, ansiolíticos y corticoides.

Hace dos años -en 2018- un equipo del VA St. Louis Health Care System de San Luis (EEUU) coordinado por el doctor Ziyad Al-Aly publicó en Kidney International – órgano oficial de la Sociedad Internacional de Nefrología- un trabajo titulado Blood urea nitrogen and risk of insulin use among people with diabetes (Nitrógeno ureico en sangre y riesgo del uso de insulina en los diabéticos). Se trata de un estudio que  demostró por primera vez que un nivel elevado de urea en sangre incrementa el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 ¡aunque los riñones funcionen correctamente! Así se constató tras analizar los datos de 1.337.452 veteranos de guerra no diabéticos de los que 172.913 terminó desarrollando la enfermedad. El dato complementaba lo descubierto en  una investigación previa con ratones que permitió constatar que ¡el exceso de urea inhibe la secreción de insulina!

Y se trata de un dato fundamental porque como ya explicamos en su día hay trabajos según los cuales el déficit de insulina podría ser la principal causa del Alzheimer. Así lo coligió un equipo conjunto del Departamento de Patología del Rhode Island Hospital y la Escuela de Medicina Alpert de la Universidad de Brown coordinado por Suzanne M. de la Monte cuyo artículo apareció en 2005 en Journal of Alzheimer’s Disease con el tútulo Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease–is this type 3 diabetes?. Trabajo en el que se dice: “La expresión sorprendentemente reducida en el sistema nervioso central de los genes que codifican la insulina y los factores insulínicos IGF-I e IGF-II así como de los receptores de insulina sugiere que el alzheimer puede ser un trastorno neuroendocrino semejante a la diabetes mellitus aunque distinto. Proponemos pues llamar ‘Diabetes tipo 3’ a este mecanismo patogénico neurodegenerativo recientemente identificado”. Lo dimos a conocer en el nº 203 de la revista en el reportaje ¿Es el déficit de insulina en el cerebro la principal causa del alzheimer?

Tres años después -en noviembre de 2008- la misma investigadora publicaba en Journal of Diabetes Science and Tecnology el artículo Alzheimer’s Disease Is Type 3 Diabetes–Evidence Reviewed (El alzheimer es una diabetes tipo 3. Revisión de evidencias) ratificándose en su impresión: “Hemos llegado a la conclusión de que la expresión ‘Diabetes tipo 3’ refleja con precisión el hecho de que el alzheimer es una forma de diabetes específica del cerebro con características moleculares y bioquímicas que se superponen tanto a la diabetes mellitus tipo 1 como a la diabetes tipo 2”.

Y lo cierto es que situar diabetes y alzheimer en planos paralelos no es descabellado porque se trata de dos patologías que han experimentado en las últimas décadas una progresión geométrica casi paralela y hoy se sabe que una de las causas fundamentales de la diabetes -al menos la de tipo 2- es la dieta occidental rica en azúcares, carbohidratos refinados y proteínas cuya descomposición da lugar al amoniaco y, por ende, a la urea. Sin olvidar por supuesto que la obesidad por sí sola aumenta los problemas de vascularización cerebral y el riesgo de deterioro de las funciones cognitivas.

Recordemos que la insulina protege las neuronas y es tan importante que su nivel en el cerebro puede llegar a ser ¡entre 10 y 100 veces mayor que en el plasma! Especialmente en el hipocampo, el hipotálamo, la corteza, el bulbo olfatorio, la sustancia negra y la hipófisis. El cerebro es a fin de cuentas el mayor consumidor de glucosa del organismo, lo requiere de forma constante -de ahí que pueda atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica- y aunque para penetrar en las células cerebrales no necesita la insulina ésta actúa como péptido neurorregulador.

En definitiva, hay argumentos suficientes como para inferir que las patologías neurodegenerativas pueden deberse a la acumulación de urea en el cerebro -o al menos que contribuye a su desarrollo-, que la principal causa sería la excesiva producción de amoniaco -por ingerir demasiadas proteínas o debido a que falle el proceso para eliminarlo, especialmente el ciclo de la urea (por déficit por ejemplo de una de las enzimas que en él intervienen)-, que el exceso de urea inhibe la secreción de insulina afectando a las neuronas e impidiendo su déficit controlar los niveles de glucosa -y de ahí que ingerir azúcares y carbohidratos refinados lleve a la diabetes y otras patologías- y que todo ello puede desembocar en insuficiencia renal, es decir, a que los riñones no sean capaces de filtrar adecuadamente las toxinas y otras sustancias de desecho con lo que el organismo se intoxica y acidifica, cerebro incluido.

Antonio F. Muro

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