El Síndrome de Intestino Irritable (SII) -más conocido como colon irritable- es un trastorno funcional del tubo digestivo que sufre entre el 5’5% y 6% de la población afectando a personas de todas las edades -niños incluidos- y se caracteriza por dolor, hinchazón abdominal, gases (flatulencia), calambres, urgencia repentina de defecar con sensación de no poder vaciar los intestinos, heces sueltas frecuentes, diarreas y a veces náuseas. Y actualmente se clasifican en tres tipos en función de si predomina el estreñimiento, predomina la diarrea o aparecen ambas denominándose entonces síndrome «mixto».
Ahora bien, hablamos de síntomas que también se sufren en patologías similares y de ahí que muchas de las personas que los padecen hayan tenido a veces que peregrinar durante meses de médico en médico sometiéndose a muy diversos procedimientos diagnósticos -algunos costosos e invasivos- antes de recibir un diagnóstico correcto. Hasta ahora el diagnóstico del intestino irritable se ha estado haciendo en buena medida por descarte, es decir, según la cantidad de síntomas que se padecen según acordó en su día el denominado Comité de Roma solo que en 2016 tales criterios fueron modificados ¡por cuarta vez en apenas 20 años!
Pues bien, según los criterios del Roma IV se padece Síndrome de Intestino Irritable cuando el dolor abdominal es recurrente y aparece al menos un día a la semana acompañado con al menos 2 de estas 3 características: lleva a defecar, la frecuencia de las deposiciones es irregular y la consistencia de las heces varía. Siempre teniéndose en cuenta la intensidad y duración de los síntomas durante al menos tres meses.
En suma, criterios vagos e inespecíficos que llevan a una gran cantidad de «falsos positivos». Sin embargo la Guía del Roma IV -que en realidad no «guía» hacia ningún diagnóstico- reconoce por primera vez en tres décadas algo que era evidente: quienes padecen el problema tienen en mal estado la microbiota y la función inmune no protege adecuadamente su mucosa intestinal por lo que proponen buscar biomarcadores para detectarlo. Entienden que es la única forma de diferenciar si alguien padece Síndrome de Intestino Irritable y no la llamada Enfermedad de Crohn -que aparece cuando el sistema inmune ataca por error al tejido corporal sano ulcerando la pared interior del colon-, una colitis (sea indeterminada o ulcerosa) u otro problema. De hecho actualmente ello se valora mediante análisis de sangre y heces, test de celiaquía, colonoscopias o resonancias según los casos.
Lo llamativo es que los médicos no consideran el colon irritable una patología «grave» pero la verdad es que provoca una enorme frustración y pésima calidad de vida como refleja este testimonio recogido de la propia web de la Asociación Española de Afectados de Síndrome de Intestino Irritable (AESII): “El Síndrome de Intestino Irritable obliga en numerosas ocasiones y en breve espacio de tiempo a acudir a un lavabo, a veces de manera urgente, imperiosa. En otras retrasa la evacuación durante un período de tiempo inaguantable de forma que altera la rutina, las actividades, el confort personal y la propia imagen del afectado hasta niveles que en ocasiones no son fáciles de soportar para un porcentaje de afectados. El paciente en consulta siempre escucha lo mismo: ‘Tranquilo: no es grave’. Y es cierto, no se muere nadie por padecerla pero cualquier leve encuesta a sus afectados y a terapeutas arroja una sombra sobre cómo se nos ha tratado y aún se nos sigue tratando. No puede ser que algo benigno (así se califica) provoque tal alteración y esa avalancha de consultas, súplica de nuevas pruebas y consumo de fármacos. Algo no cuadra, no es posible. Uno ve y lee estadísticas de otras enfermedades y no hay ese volumen de gente que se deprime, consume ansiolíticos o acaba con agorafobia por trastornos crónicos benignos. Así pues el no saber por qué nos ocurre lo que nos ocurre, el no tener en ocasiones un diagnóstico claro, el no ser escuchados, el estar pendientes de un aseo, de su localización, estado o disponibilidad, el controlar lo que se come porque cada día salen noticias sobre alimentos o bien perjudiciales o bien funcionales, el tener la impresión de que no has podido hacer con tu vida lo que querías hacer por una enfermedad es el día a día de los afectados de Síndrome de Intestino Irritable”.
Queja con fundamento porque la mayoría de los médicos no sabe afrontar esta situación –quizás por lo poco que se les enseña de Nutrición- y se limita a hacer recomendaciones genéricas como seguir una dieta equilibrada, hacer más ejercicio y dedicar suficiente tiempo a la defecación. De hecho proponen como mucho no ingerir alcohol, leche, grasas saturadas, cafeína, huevos, trigo, frutos secos y sorbitol -porque se sabe que exacerban la sintomatología- y sugerir la ingesta de fibra soluble en los casos en que predomina el estreñimiento. Y luego se recetan todo tipo de fármacos paliativos, muchos de ellos de graves efectos secundarios: laxantes, antidiarréicos, espasmolíticos, antidepresivos, ansiolíticos…
AL FIN UNA PRUEBA FIABLE
Tal era hasta ahora la situación diagnóstica en nuestro país porque afortunadamente ya es posible someterse al primer análisis de sangre aprobado en el mundo para diagnosticar de manera rápida y fiable el Síndrome de Intestino Irritable: el denominado IBS Smart-test. Se trata de un método diagnóstico elaborado por un equipo de expertos gastrointestinales del Centro Médico Cedars-Sinai de Los Ángeles (EEUU) coordinado por el doctor Mark Pimentel que demostró tras investigar durante varios años a más de 2.500 enfermos que entre quienes sufren Síndrome de Intestino Irritable se detectan dos anticuerpos específicos: los anti-CdtB (anticuerpos circulantes a la toxina de distensión citoletal B) y los anti-vinculina (la vinculina es una proteína que se encuentra en el revestimiento del intestino). De lo que se infiere que pueden usarse como biomarcadores de la patología siempre que sea de tipo mixto o curse con diarrea (no con estreñimiento). Así lo daría a conocer ese equipo hace apenas cuatro años con un trabajo aparecido en 2015 en PlosOne con el título Development and Validation of a Biomarker for Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome in Human Subjects (Desarrollo y validación de un biomarcador para humanos con Síndrome de Intestino Irritable predominante en diarrea).
La «Cdt» es una exotoxina proteica producida por bacterias gram negativas que es capaz de bloquear el ciclo de las células provocando su suicidio y la conforman tres subunidades: la CdtB -responsable de dañar el ADN- y las CdtA y CdtC -que permiten la unión e invasión celular-. Pues bien, según esos investigadores el Síndrome de Intestino Irritable se desarrolla sobre todo -aunque no exclusivamente- cuando alguien se infecta por bacterias Campylobacter jejuni, Salmonella, E. coli y Shigella, todas ellas productoras de toxinas Cdt. Luego averiguarían que los anticuerpos generados por el organismo para atacar la toxina CdtB atacan también a la vinculina, proteína citoesquelética vital en la adhesión de las células y la matriz extracelular que además regula su crecimiento y migración e interviene en las funciones de los nervios entéricos, los músculos lisos y las células endoteliales. Es más, forma parte de las llamadas células intersticiales de Cajal -fundamentales para la movilidad intestinal- y de los ganglios mientéricos que se encargan de regular las funciones gastrointestinales; es decir, la vinculina interviene en el correcto funcionamiento del esófago, el estómago y el colon por lo que es fundamental para la absorción y digestión de los nutrientes así como para el mantenimiento de la mucosa intestinal. Cabe agregar que tanto la vinculina como la talina y la actina -que se une a las cadherinas- son proteínas que intervienen en la contracción de los músculos -entre ellos el músculo liso intestinal- y que su pérdida disminuye la motilidad del intestino delgado contribuyendo ello a que se produzca en él un sobrecrecimiento bacteriano patógeno.
¿Y cómo es posible que unos anticuerpos generados contra una toxina acaben atacando proteínas del propio organismo?, suponemos que se preguntará el lector. Pues según los expertos se debe al mimetismo molecular. Puede encontrar una explicación de ello en el trabajo publicado en 2006 en Journal of Cell Biology con el título Shigella applies molecular mimicry to subvert vinculin and invade host cells (La Shigella usa el mimetismo molecular para subvertir la vinculina e invadir las células huésped). En él se explica que la Shigella flexneri es la principal causa de shigelosis o disentería -infección que cursa con colitis severa y diarrea deshidratando rápidamente a los afectados pudiendo ser mortal- al excretar precisamente toxinas CdtB e inyectarlas en las células epiteliales intestinales. Lo mismo, por cierto, que hacen otras muchas bacterias patógenas gram-negativas. Pues bien, la Shigella flexneri ha desarrollado a lo largo de la evolución dos proteínas para abordar la vinculina que son capaces de alterar su estructura y función; proteínas bacterianas que tienen una estructura molecular similar a la de las proteínas con las que la vinculina se une en el citoesqueleto a la talina. Es lo que explicaría que los anticuerpos anti-CdtB las confundan y ataquen también a la vinculina en una reacción cruzada. Luego, en una segunda fase, cuando la toxina ya ha conseguido modular la actividad de la vinculina, el organismo genera nuevos anticuerpos específicos contra ella.
¿Es entonces el colon irritable una enfermedad autoinmune? Los investigadores antes citados así lo plantean ya que es el sistema inmune del enfermo el que ataca a sus propias proteínas provocando daños en el intestino y posiblemente en otros órganos ya que la vinculina forma parte de la matriz extracelular y los anticuerpos pueden llegar a todo el organismo a través de la sangre; de hecho la vinculina también está involucrada en la motilidad y contractilidad de las células neuronales y cardíacas.
En resumen, todo indica que la presencia en sangre de anticuerpos anti-CdtB y anti-vinculina es indicativa de que alguien padece intestino irritable cuando hay predominio de diarrea y estreñimiento -síndrome mixto- o solo diarrea aunque no es definitivo si solo se sufre estreñimiento. Se trata pues de un test que permite descartar que la persona sufra otras patologías y así afrontar el problema concreto con los medios de que disponen los médicos, ciertamente escasos si hablamos de fármacos por lo que más vale a nuestro juicio acudir a tratamientos naturales.
Eso sí, se trata de un test que puede reducir los costos sanitarios pues según un estudio realizado por el propio equipo del doctor Pimentel su uso rutinario ahorraría un mínimo de 500 dólares por paciente.
PRIMER LABORATORIO EN USAR EL TEST EN ESPAÑA
El primer laboratorio en incorporar el IBS Smart-test en España ha sido el Centro de Diagnóstico Calderón que tiene su sede en Castellón de la Plana aunque son muchos los médicos que extraen la sangre por casi todo el país a fin de enviar luego el plasma a Estados Unidos para su análisis inmuno-enzimático. Nos lo ha explicado personalmente su director, Jesús Calderón, con el que tuvimos oportunidad de conversar sobre ello.
-Díganos, ¿qué permite saber exactamente el IBS Smart-test que ustedes han introducido de forma pionera en España?
-En primer lugar un diagnóstico diferencial no invasivo y fiable de que alguien padece Síndrome de Intestino Irritable y no otra enfermedad inflamatoria intestinal que curse con síntomas similares como la Enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. Los pacientes con problemas intestinales suelen a menudo deambular por consultorios médicos y hospitales sin que se les diagnostique su problema concreto porque hasta ahora no había nada que permitiera afirmar que lo que se padece es un colon irritable. Hasta ahora a los enfermos se les sometía a muy distintas pruebas que estaban encaminadas solo a descartar otras patologías: colonoscopia, estudio de parásitos, calprotectina, lactoferrina en heces, análisis para descartar una enfermedad celiaca, etc. Pruebas que en algunos casos implican intervenciones invasivas. Ahora un enfermo -y ello es psicológicamente importante- puede saber de forma rápida y bastante fiable si lo que tiene es un colon irritable con lo que ya no se sentirá un bicho raro que tiene problemas que nadie entiende.
El otro aspecto importante de la prueba es constatar la naturaleza autoinmune de la enfermedad y cómo altera el llamado Complejo Motor Migratorio que es a menudo causa de lo que los médicos denominan Sobrecrecimiento Bacteriano en el Intestino Delgado (SIBO) y que no es sino un exceso de bacterias en esa zona que provoca una sobrefermentación de los alimentos y, por ende, muchos problemas digestivos.
-Problemas que por cierto los médicos naturistas -no los demás- tratan con bastante éxito usando la artemisa o hierba de San Juan, la Boswellia serrata, la berberina, el extracto de hoja de olivo, el aceite de orégano y la alicina -compuesto activo del ajo-, entre otros productos vegetales. Pero prosigamos: ¿puede explicarnos qué papel juega el Complejo Motor Migratorio en el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y en la digestión?
-El Complejo Motor Migratorio es un patrón específico de actividad motora que se produce en el músculo liso del estómago y el intestino durante los períodos de ayuno. Verá, para evitar el estancamiento el intestino tiene dos tipos de movimientos, uno asociado a la comida y otro al ayuno. Como todo el mundo sabe cuando ingerimos alimentos la comida se desplaza por el tubo digestivo gracias a los movimientos peristálticos; suelen durar aproximadamente unas tres horas durante las cuales el organismo aprovecha las proteínas, carbohidratos y grasas. Transcurrido ese tiempo entran en acción las llamadas células intersticiales de Cajal -células eléctricas presentes en el músculo liso del intestino delgado que están unidas por vinculinas- iniciándose mediante estimulación eléctrica el llamado Complejo Motor Migratorio. Es entonces cuando los músculos lisos del tracto gastrointestinal se contraen con mucha intensidad y frecuencia y en la tercera fase del proceso -que dura entre 10 y 20 minutos dependiendo de lo ingerido- empujan los restos hacia el intestino grueso. Como consecuencia el intestino delgado queda limpio de restos alimenticios impidiendo así la fermentación y, por tanto, la proliferación de la microbiota a este nivel.
-Luego el llamado Complejo Control Motor Migratorio -del que ciertamente poco se ha oído hablar- es fundamental para la salud intestinal…
-Así es ya que es el proceso que permite llevar los desechos alimentarios desde el intestino delgado al intestino grueso. Solo que a veces el proceso falla, se genera un caldo de cultivo en el intestino delgado que lleva a las bacterias a proliferar rápidamente -como pasa en el agua estancada- y terminan colonizando el intestino delgado. Ello afecta negativamente a la absorción de los alimentos porque los azúcares fermentan antes de tiempo, se producen gases, la zona se inflama, aparecen intolerancias y a la larga se altera la permeabilidad intestinal haciendo que entren moléculas no deseadas en todo el organismo que acaban generando problemas sistémicos.
-Y obviamente es más fácil tratar el problema si el diagnóstico es rápido…
-Así debería ser. Si un médico no sabe lo que le pasa al enfermo difícilmente podrá tratarle de forma adecuada. Por eso un test como éste puede ser tan importante.
-¿Y si el test da positivo y hay sobrecrecimiento bacteriano qué puede hacerse?
-Eso debe decidirlo el médico. La mayoría recomienda para no desequilibrar la flora intestinal combinar antibióticos químicos con antibióticos herbáceos. Y hay médicos naturistas que proponen otros métodos terapéuticos que nosotros no debemos entrar a valorar. Ahora bien, si se sufre colon irritable es que los enfermos tienen anticuerpos antivinculina por lo que deben tomar procinéticos, es decir, sustancias que generen artificialmente los movimientos digestivos necesarios. Normalmente antes de acostarse para aprovechar el ayuno nocturno. Lo que sí es recomendable es dejar suficiente espacio entre las comidas.
-En la revista nos consta que hay procinéticos de síntesis como la eritromicina y la prucaloprida -por cierto, un agonista receptor de la serotonina- pero también procinéticos naturales con mínimos efectos secundarios; como una combinación de 9 plantas medicinales que contiene carraspique blanco, raíz de angélica, frutos de alcaravea, flores de manzanilla, frutos de cardo mariano, hojas de melisa, celidonia, hojas de menta y raíz de regaliz. Pero permítame una duda sobre los anticuerpos que detecta el test. ¿Por qué los crea el organismo?
-Generalmente los anticuerpos los crea el sistema inmune para defenderse de las infecciones por enterobacterias que son las tienen la capacidad de generar las toxinas Cdt de cuyas tres fracciones es la B la más tóxica al poder interferir en el ADN celular. Es decir, ante la presencia de la toxina CdtB el organismo crea un anticuerpo para destruirla pero resulta que como la toxina tiene proteínas similares a las de la vinculina puede atacar igualmente a ésta. ¿El resultado? Daña sus células epiteliales y la matriz extracelular y, por ende, altera los nervios entéricos, los músculos lisos y las células endoteliales. Y, por supuesto, afecta directamente al Complejo Control Migratorio. Anticuerpos específicos contra la vinculina que denotan ya un problema autoinmune. En todo caso parece que los anticuerpos anti-vinculina solo aparecen cuando la infección es prolongada.
PRUEBA RÁPIDA, SENCILLA E INDOLORA
-¿Qué puede decirnos del test?
-Se trata de un enzimo-inmunoensayo similar al que se utiliza para valorar cualquier proteína. Es pues una prueba rápida, sencilla e indolora; nada que ver desde luego con las pruebas invasivas que suelen realizarse en la búsqueda de diagnóstico. Lo que se hace es introducir en un tubo de ensayo o pocillo en el que se encuentra la proteína antigénica el suero del paciente por lo que si en él hay anticuerpos se adherirán a ella. Y después se añade un conjugado que permite saber la cantidad de anticuerpos en función de la intensidad del color resultante. Se cuantifica así la cantidad de anticuerpos anti-CdtB y antivinculina presentes en el suero.
-¿El test debe dar positivo a los dos anticuerpos o basta con que lo sea a uno solo?
-Si da positivo a cualquiera de los dos se confirma que lo que la persona padece es colon irritable. Y lo que la cantidad determina es el tiempo que lleva desarrollándose la enfermedad. Ahora bien, si además de un elevado nivel de anti-CdtB hay anticuerpos anti-vinculina es que existe ya un proceso autoinmune y la infección es probablemente antigua, no reciente; indicaría una afección más grave con mayor riesgo de cronicidad ya que la autoinmunidad se desarrolla generalmente a los 3 o 4 meses de la infección. Es más, el paciente tiene más riesgo de sufrir una enteritis infecciosa.
-¿Y un resultado negativo descarta completamente el Síndrome de Intestino Irritable?
-Podría sufrirlo pero no de naturaleza infecciosa.
-Permítame una última pregunta: ¿los anticuerpos anti-vinculina pueden atacar a otros tejidos del organismo?
-Eso se escapa de mi ámbito de conocimiento actual y plantea cuestiones realmente interesantes. De hecho dado el papel que tales anticuerpos tienen a nivel digestivo podrían estar relacionados con otras patologías ya que cuando los procesos digestivos se cronifican sus efectos terminan siendo sistémicos. La vinculina afecta a la movilidad del intestino y una pobre movilidad del mismo genera un sobrecrecimiento bacteriano que provoca una inflamación crónica de la mucosa y puede alterar la permeabilidad intestinal permitiendo el paso de antígenos a la sangre. Y eso puede provocar diversas patologías. Entiendo pues que los anticuerpos anti-vinculinas podrían efectivamente afectar a otros tejidos y órganos contribuyendo a la aparición de diversas enfermedades, incluidas las cerebrales.
LA VINCULINA PROTEGE EL CORAZÓN
La pregunta con que terminamos la entrevista la hicimos porque existen trabajos recientes que demuestran la ubicuidad en el organismo de la vinculina y no es descartable que el test del que hablamos acabe sirviendo para diagnosticar y prevenir otras patologías, incluidas las cardiacas. Un equipo de investigadores coordinado por G. Kaushik publicó de hecho en 2015 en Science Translational Medicine un trabajo titulado Vinculin network-mediated cytoskeletal remodeling regulates contractile function in the aging heart (La remodelación del citoesqueleto mediada por la red de vinculina regula la función contráctil en el envejecimiento del corazón) según el cual los niveles de vinculina aumentan con la edad siendo responsables de la reestructuración del citoesqueleto de las células cardiacas así como de retener su contractibilidad a lo largo de las diferentes etapas de la vida.
Un estudio anterior de la División de Cardiología de la Universidad John Hopkins ya había descubierto que los niveles de vinculina son elevados en el miocardio de los pacientes de edad avanzada y que mutaciones en su gen pueden producir fallos cardiacos; según explicaría uno de los investigadores, Anthony Cammarato, querían saber si la vinculina puede inducir enfermedades del corazón y lo que hallaron es que ayuda a reducir el deterioro del tejido cardiaco. “El corazón –explicaría Cammarato- es un órgano increíblemente resistente que generalmente no se regenera y cuya capacidad de bombeo disminuye invariablemente con la edad. Pues bien, nuestros resultados revelan que la vinculina acelera cambios estructurales y fisiológicos beneficiosos en las células del corazón envejecidas y puede ser pues una diana terapéutica importante para frenar la inevitable muerte del músculo cardiaco”.
Y es que trabajando con moscas Drosophila melanogaster -se usan porque al vivir poco tiempo se pueden ver en ella los cambios orgánicos de forma más rápida- observaron que la sobreexpresión de vinculina en sus células cardiacas se correlacionaba con una mayor localización en el citoesqueleto cortical, mejor organización de las fibras musculares y mayor contractibilidad mejorando la función cardiaca y, en última instancia, alargando su vida hasta un 150%.
Y en la misma línea se encuentra el trabajo Vinculin at the heart of aging (Vinculina en el corazón del envejecimiento) publicado en 2017 en Annals of Translational Medicine según el cual la vinculina parece estar involucrada en múltiples funciones de señalización mecánica; como la transmisión de fuerza, la detección y la señalización biológica en los cardiomiocitos (células del músculo cardiaco). Es más, explican que su falta de funcionalidad puede conducir a miocardiopatías hipertróficas y dilatadas en humanos. De hecho en modelos murinos la ablación de vinculina cardíaca provocó en los ratones anormalidades patológicas que les llevaron a una muerte súbita por taquicardia ventricular o a una miocardiopatía dilatada que les hizo morir 6 meses después. ¿Podrían pues los daños provocados por los anticuerpos anti-vinculina inducir resultados similares en los corazones humanos? Porque si fuera así el test del que hablamos podría ser igualmente un biomarcador preventivo.
De hecho ya se postula usarlo para otras patologías. En octubre de 2018 se presentó durante la reunión anual del American College of Rheumatology una ponencia titulada Anti-Vinculin Antibodies in Systemic Sclerosis (SSc): A Potential Biomarker Linking Vascular and Gastrointestinal System Involvement in Two Phenotypically Distinctive SSc Groups (Anticuerpos anti-vinculina en la esclerosis sistémica (SSc): biomarcador potencial que vincula la participación del sistema vascular y gastrointestinal en dos grupos de SSc fenotípicamente distintivos). Se trata del trabajo de un equipo de la División de Reumatología del Hospital Universitario de Zúrich (Suiza) encabezado por Yossra A. Suliman según el cual la esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmune crónica en la que se altera el colágeno -conjunto de proteínas que da soporte a los tejidos y órganos del organismo- provocando fibrosis difusa y anormalidades vasculares en la piel, las articulaciones y los órganos internos; especialmente en el esófago, el tubo digestivo inferior, los pulmones, el corazón y los riñones. Pues bien, decidieron valorar en dos grupos de afectados por esclerosis sistemática -uno vascular con problemas de úlceras digitales e hipertensión pulmonar y otro gastrointestinal- si el test de anticuerpos anti-vinculina permite detectar la enfermedad y comprobaron que había mayor número de anticuerpos entre quienes padecían vasculopatías -como la hipertensión arterial pulmonar- y entre las personas con problemas gastrointestinales más graves.
Antonio F. Muro
