Desarrollan un tratamiento eficaz en las infecciones más severas

La sepsis severa y el choque séptico -que se caracterizan por una insuficiencia orgánica múltiple que suele llevar muy a menudo a la muerte- pueden afrontarse con alta probabilidad de éxito mediante una combinación de vitamina C, vitamina B1 (tiamina) e hidrocortisona aplicada de forma intravenosa a las dosis adecuadas. Al menos así lo asegura un equipo de la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos de la Eastern Virginia Medical School coordinado por el doctor Paul Marik tras una investigación con dos grupos de 47 pacientes a uno de los cuales se les infundió la mezcla mientras el otro recibía solo tratamiento habitual. Y es que solo 4 de los 47 así tratados falleció mientras en el otro grupo murieron 19. Es eficaz y mejora rápidamente las disfunciones orgánicas.

 

SEPSIS

Se estima que en España sufren cada año sepsis provocadas por infecciones graves 50.000 personas de las que fallecen unas 17.000. Catorce veces más muertes al año que en accidentes de tráfico y sin embargo a nadie parece preocuparle aun cuando son los datos que maneja la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC). Y no solo en España: se calcula que en el mundo se dan anualmente entre 15 y 19 millones de casos falleciendo el 30% en los países desarrollados y hasta el 60% en los subdesarrollados y en vías de desarrollo. Padeciendo muy a menudo quienes sobreviven problemas de salud -a corto y largo plazo- con reducción de su calidad de vida y un claro aumento del riesgo de morir en los siguientes 5 años.

Médicamente se llama sepsis al conjunto de síntomas y anormalidades fisiológicas y bioquímicas que se producen en el organismo dañando tejidos y órganos al activarse tanto respuestas proinflamatorias como antiinflamatorias a causa de alguna infección grave, generalmente producida por bacterias pero también por hongos, virus o parásitos. A menudo porque se forman coágulos de pequeño tamaño que dificultan o impiden que la sangre llegue a los órganos dando ello lugar a un fallo multiorgánico que en un gran porcentaje de casos conduce a la muerte.

Cabe añadir que la sepsis se caracteriza por alteraciones en la frecuencia respiratoria y cardíaca, leucocitosis, disminución de la circulación sanguínea en varios órganos, reducción de la orina expulsada y una bajada de tensión que lleva al shock -y en muchos casos a la muerte- si los sueros intravenosos destinados a equilibrarla y los antibióticos no logran la homeostasis. De ahí que cuando alguien sufre sepsis se le monitorice para controlar sus constantes vitales -básicamente su tensión arterial, la frecuencia cardíaca, la cantidad de oxígeno en sangre y la frecuencia respiratoria-, se le insuflen directamente sueros en vena -y si no funciona vasoconstrictores-, se le aporte oxígeno -en los casos más graves mediante ventilación mecánica-, se les de antimicrobianos para combatir la infección -generalmente antibióticos- y se intente drenar el líquido retenido y eliminar posibles tejidos necrosados.

Lo que lamentablemente no basta en muchas ocasiones y de ahí que en las tres últimas décadas se hayan efectuado más de 100 ensayos clínicos probando fármacos y protocolos terapéuticos sin éxito… hasta ahora. Y es que en enero de 2016 un médico estadounidense llamado Paul Marik -especialista en cuidados críticos con más de 20 años de experiencia, jefe de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos del Sentara Norfolk General Hospital de Virginia y profesor de la Eastern Virginia Medical School- utilizó como medida desesperada para salvar la vida de una mujer de 48 años con sepsis severa cuyos riñones y pulmones ya no funcionaban y su muerte parecía inminente un protocolo con el que pudo salvarla: una “sencilla” combinación de vitamina C, vitamina B1 (tiamina) e hidrocortisona (un glucocorticoide).

Marik cuenta que había leído recientemente un estudio titulado Safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis (Ensayo de seguridad fase I del ácido ascórbico intravenoso en pacientes con sepsis) publicado por un equipo de investigadores de la Universidad de la Mancomunidad de Virginia de Richmond dirigido por el Dr. Alpha A. Fowler según el cual “la infusión de ácido ascórbico por vía intravenosa es segura, bien tolerada y puede tener un impacto positivo en la insuficiencia orgánica múltiple y los biomarcadores de inflamación y lesión endotelial”. Y sabía además que quienes padecen sepsis sufren déficit de vitamina C y vitamina B1 (tiamina), carencias que explican muchos de los problemas orgánicos que la acompañan así como la inocuidad de ambas vitaminas a las dosis adecuadas.

De hecho había leído varios trabajos al respecto; entre ellos el publicado en 2002 en Annals of Surgery por un equipo dirigido por A. B. Nathens con el título Randomized, prospective trial of antioxidant supplementation in critically ill surgical patients (Ensayo aleatorio prospectivo de suplementos antioxidantes en pacientes quirúrgicos críticamente enfermos) según el cual la combinación de vitaminas C y E reduce el riesgo de insuficiencia orgánica multisistémica. “Administrar tempranamente antioxidantes como el α-tocoferol y el ácido ascórbico -se dice en él- redujo la incidencia de insuficiencia orgánica y acortó el tiempo de estancia en la unidad de cuidados intensivos en los pacientes quirúrgicos críticamente tratados”.

Es asimismo el caso del estudio Effect of high-dose Ascorbic acid on vasopressor’s requirement in septic shock (Efecto de altas dosis de ácido ascórbico sobre el requerimiento de vasopresores en el choque séptico) efectuado por un equipo coordinado por M. H. Zabet que se publicó en 2016 en Journal of Research in Pharmacy Practice en el que se afirma: “El ácido ascórbico a altas dosis puede considerarse una terapia adyuvante eficaz y segura en pacientes críticos por choque séptico”. Añadiendo: “La dosis más eficaz y el mejor momento para su administración deben determinarse en estudios futuros”.

Hay otros dos ensayos según los cuales proporcionar antes de una operación vitamina C previene la supresión suprarrenal que induce el etomidato -anestésico intravenoso usado en cirugía- evitando la síntesis de cortisol. Uno lo hizo un equipo de investigación coordinado por D. Das dándolo a conocer en 2016 en Annals of Cardiac Anaesthesia en el trabajo Effect of Vitamin C on adrenal suppression by etomidate induction in patients undergoing cardiac surgery: A randomized controlled trial (Efecto de la vitamina C en la supresión suprarrenal inducida por el etomidato en pacientes sometidos a cirugía cardíaca: ensayo controlado aleatorio) en el que se dice: “La vitamina C inhibe eficazmente la supresión suprarrenal inducida por el etomidato en pacientes cardíacos por lo que puede utilizarse preventivamente de forma segura en la cirugía cardíaca de bypass cardiopulmonar”.

El segundo lo dirigió N. Nooraei, se titula Serum Cortisol after Etomidate Induction of Anesthesia, (Cortisol sérico tras la inducción de anestesia por etomidato), se publicó ese mismo año en Journal of Cellular and Molecular Anesthesia y en él se asevera que “el etomidato puede disminuir significativamente el cortisol libre en el suero postoperatorio e inducir supresión adrenocortical y un aumento de la proteína C reactiva (PCR), efecto que puede revertirse mediante el uso previo de vitamina C a fin de mantener el cortisol en suero a niveles preoperatorios”.

Y hay más trabajos; como el titulado Resuscitation after severe burn injury using high-dose ascorbic acid: a retrospective review (Recuperación de una quemadura severa con altas dosis de ácido ascórbico: revisión retrospectiva) publicado en 2011 en Journal of Burn Care y efectuado por un equipo dirigido por S. A Khan según el cual en las quemaduras graves “puede utilizarse de forma segura vitamina C en dosis muy altas (100 gramos) sin mayor riesgo de insuficiencia renal”. Añadiendo que ello da lugar además a un inferior requerimiento de líquidos y, por ende, a un menor edema tisular y de peso y a un menor deterioro respiratorio reduciéndose la necesidad de ventilación mecánica.

La vitamina C influye asimismo en el estado de ánimo; lo constató un ensayo coordinado por M. Zhang que se publicó en 2011 en Nutrition con el título Vitamin C provision improves mood in acutely hospitalized patients (Proporcionar vitamina C mejora el estado de ánimo de los pacientes hospitalizados con enfermedades agudas)– según el cual en esos enfermos hay siempre déficit de vitamina C además de carencia de vitamina D.

En cuanto a la utilidad de la vitamina B1 (tiamina) en casos de sepsis existen igualmente trabajos previos y posteriores a su uso por Marik. Como el dirigido por M. W. Donnino y publicado en 2016 en Critical Care Medicine con el título Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Thiamine as a Metabolic Resuscitator in Septic Shock: A Pilot Study (Ensayo aleatorizado a doble ciego controlado con placebo de tiamina como reanimador metabólico en el choque séptico: estudio piloto) según el cual su ingesta disminuye de forma significativa los niveles de lactato.

Y además protege los riñones según se explica en un trabajo coordinado por A. Moskowitz y publicado en 2017 en Annals of The American Thoracic Society con el título Thiamine as a Renal Protective Agent in Septic Shock: A Secondary Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (La tiamina como agente protector renal en el choque séptico: análisis secundario de un ensayo aleatorizado a doble ciego controlado con placebo) según el cual “proporcionar tiamina a los pacientes sépticos puede reducir la incidencia y gravedad de la insuficiencia renal aguda previniendo la necesidad de un trasplante renal”.

En fin, el caso es que ante la muy probable muerte de su paciente Marik optó por obviar la inexistencia de grandes ensayos multicéntricos y darle un tratamiento terapéutico alternativo basado en los datos que ya tenía recurriendo así un tratamiento de vitamina C a muy altas dosis que complementó con vitamina B1 (tiamina) para evitar posibles complicaciones renales y una dosis baja de un corticosteroide comúnmente utilizado en los casos de sepsis. “Supuse que a la mañana siguiente, cuando fuese a trabajar, encontraría a la paciente muerta -explica Marik- pero al entrar en la UCI me llevé la sorpresa de mi vida: ¡se estaba recuperando!” Aquello le sorprendió tanto que a las dos siguientes pacientes con sepsis que ingresaron en la UCI les trató de la misma manera… con el mismo éxito. Así que empezó a utilizar el nuevo protocolo en todos los pacientes con sepsis y una vez trató a medio centenar decidió escribir un artículo con los resultados. Trabajo que publicaría el pasado mes de diciembre de 2016 en Chest con el título Hydrocortisone, vitamin C and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: A retrospective before-after study (Hidrocortisona, vitamina C y tiamina para el tratamiento de la sepsis severa y el shock séptico: estudio retrospectivo del antes y el después). Se trata de un análisis en el que se comparan los resultados obtenidos con un grupo de 47 pacientes con sepsis tratados de forma convencional en los siete meses anteriores a su nuevo protocolo y los obtenidos con él en 47 pacientes tratados posteriormente. Enfermos a los que insufló por vía intravenosa un gramo y medio de vitamina C y 50 mg de hidrocortisona cada 6 horas y 200 mg de vitamina B1 (tiamina) cada 12 horas durante 4 días o hasta la salida de la UCI. Tratamiento que luego siguió tres días más pero disminuyendo las dosis.

¿El resultado? Sólo 4 de los 47 pacientes así tratados murieron y fue debido a las enfermedades subyacentes, no a la sepsis. En el grupo anterior el número de muertes había sido en cambio de 19, todos ellos a consecuencia de la sepsis. Cabe añadir que los pacientes tratados con el nuevo protocolo pudieron prescindir de los vasopresores a las 18 horas –de media- mientras en los otros el tiempo medio requerido fue de 54 horas. Además disminuyó más rápidamente el deterioro orgánico –valorado según la escala SOFA- y el nivel de procalcitonina, marcador de la infección bacteriana sistémica.

Tras más de 150 pacientes así tratados el consorcio hospitalario al que pertenece el Sentara Norfolk General Hospital decidió implantar el protocolo en sus 18 hospitales. Y nosotros decidimos contactar con el Dr. Marik para entrevistarle, algo a lo que accedió de forma tan amable como rápida.

SEGURO, EFICAZ Y BARATO

-Díganos, doctor, ¿por qué decidió aplicar en una persona enferma un protocolo que nunca había sido probado?

-Como médico que atiende a un paciente previamente sano que va a morir de una sepsis -como de cualquier otra enfermedad- uno está obligado a pensar más allá de lo común. Nuestra primera paciente estaba gravemente enferma a pesar de estar recibiendo todo que se le podía ofrecer de acuerdo a los protocolos actuales de tratamiento y a pesar de ello se moría. Después repetimos el éxito con dos pacientes más. Los tres eran víctimas de una sepsis fulminante y seguramente estaban destinados a morir de un choque séptico abrumador. La práctica clínica no es científicamente perfecta. En la primera línea de cuidados críticos nos vemos obligados a tratar a los pacientes moribundos en base a la evidencia que tenemos, no a la evidencia de lo que sería deseable. Y en el contexto de esta realidad imperfecta el tratamiento de los pacientes sépticos con vitamina C, hidrocortisona y vitamina B1 (tiamina) puede ser una práctica racional y basada en la evidencia. Todos los agentes que utilizamos están ampliamente disponibles, son seguros y baratos y se han utilizado de forma individual para tratar la sepsis. Lo que hicimos fue combinarlos en la presunción de que la suma sería mejor que los componentes individuales.

-¿Existía ya experiencia de su uso en la sepsis?

-Diversos estudios experimentales han demostrado que tanto la vitamina C como la hidrocortisona tienen múltiples y superpuestos efectos fisiopatológicos beneficiosos en la sepsis. Por su parte, proporcionar vitamina B1 (tiamina) a los pacientes sépticos puede reducir la incidencia y gravedad de la sepsis relacionada con la lesión renal aguda y, de ese modo, prevenir la insuficiencia renal, asociada con altas tasas de mortalidad.

-Sabemos que ha sido criticado por aplicar su protocolo…

-La crítica y el escepticismo son buenos y forman parte del discurso científico; sin embargo deben ser profesionales, científicas y no personales. Nuestro protocolo no fue “sacado de la nada” como alguno dice. Como adelanté antes había un enorme cuerpo de investigación científica que apoyaba el uso de los tres componentes y todo lo que hicimos fue ponerlos juntos. Y esto es especialmente cierto para la vitamina C; una revisión crítica del enorme cuerpo de literatura científica existente sobre ella lo que llevaría a cualquier pensador crítico y a todo investigador serio es a preguntarse por qué no se ha utilizado antes. Hay una enorme cantidad de ciencia básica, datos preclínicos y datos clínicos que apoyan nuestra decisión. Casi todos los que me han criticado personalmente o no entienden el protocolo y la ciencia que hay tras él o no se han tomado el tiempo necesario para revisar el enorme cuerpo de evidencias científicas en que se basa. Cientos de pacientes han sido ya tratados con este protocolo en todo el mundo. Y los resultados son reproducibles una y otra y otra vez. Además, en las dosis que utilizamos, este tratamiento es absolutamente seguro.

-Se le reprocha sobre todo haber aplicado un protocolo sin un ensayo aleatorio controlado previo…

-Evidentemente sería bueno tener un estudio multicéntrico controlado con placebo detrás de cada intervención médica pero no todas las terapias los requieren. La utilización de la vitamina C para tratar el escorbuto se basa en un ensayo abierto efectuado en un solo centro con apenas doce marineros. Y no hay ningún ensayo que demuestre que el potasio deba ser restaurado en los pacientes con choque séptico. Y lo más importante: la sustitución de una sustancia endógena esencial que es deficiente en un momento dado no obliga necesariamente a un nivel I de evidencia.

-Su estudio ha sido asimismo criticado porque al haberse hecho en dos fases pudo haber cambios en el tratamiento de la sepsis más allá de la aplicación del protocolo con vitamina C que pudiera explicar los buenos resultados obtenidos…

-No hubo ningún cambio en el manejo de la sepsis durante los dos períodos de tiempo, el del grupo de control y el tratado con vitamina C. Se manifiesta claramente en el trabajo publicado. La única diferencia fueron las estaciones del año y no tengo conocimiento de que la mortalidad por sepsis esté influenciada por la posición del sol.

-También le echan en cara que a diferencia de la hidrocortisona y la vitamina B1 (tiamina) la aplicación de vitamina C intravenosa no es un medicamento.

-A las dosis utilizadas la vitamina C es absolutamente segura. A pacientes con cáncer se les ha dado de forma segura dosis de hasta 150 gramos diarios, es decir, cien veces la dosis que nosotros damos. En los pacientes con insuficiencia renal hemos medido los niveles de oxalato y siempre han estado en rango seguro. De hecho todos y cada uno de los pacientes que recibieron el protocolo tuvieron una mejora en la función renal. Es más, nuestro estudio evaluó el uso de vitamina C intravenosa, de hidrocortisona y vitamina B1 (tiamina) en un entorno clínico real donde todos los pacientes elegibles con sepsis fueron estudiados. Esto es importante ya que menos del 20% de pacientes elegibles con sepsis grave y choque séptico son comúnmente incluidos en muchos de los ensayos de sepsis limitando la aplicabilidad y por tanto la generalización de los resultados.

 MILES DE VIDAS PUEDEN SALVARSE

 ¿Hay alguna posibilidad de que los resultados se deban al azar?

-No. ¿Por qué los escépticos, en lugar de criticar, no hablan con los pacientes que han dejado nuestra UCI vivos y sin insuficiencia orgánica residual? Les recuerdo que el gran valedor de la vitamina C, Linus Pauling, fue dos veces premio Nobel. Y que los propios Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos concedieron al Dr. Fowler millones de dólares para realizar un gran ensayo con vitamina C. Y no se los habrían dado si pensaran que lo conseguido con ella es casualidad.

-Dada su experiencia de muchos años trabajando en cuidados críticos, ¿cree que actualmente es el mejor tratamiento en caso de sepsis o shock séptico?

-Creo que este tratamiento es un componente importante para el tratamiento de la sepsis y el choque séptico pero no puede aplicarse aisladamente. Debe hacerse tras identificar la causa de la sepsis, prescribir los antiinfecciosos adecuados a las dosis correctas, monitorizar bien al paciente, seguir una estrategia fisiológica restrictiva con uso temprano de norepinefrina –esto es muy importante-, darles luego el protocolo que hemos diseñado con vitamina C, vitamina B1 (tiamina) e hidrocortisona y ofrecerle los cuidados asistenciales precisos durante el proceso de superación de la sepsis.

Nosotros hemos tratado ya a más de 150 pacientes con sepsis grave y choque séptico y solo uno murió por la sepsis en el postoperatorio. Otros también murieron pero ninguno de insuficiencia orgánica progresiva relacionada con la sepsis; murieron a causa de la enfermedad subyacente.

-Críticas iniciales aparte tenemos entendido que su protocolo ha sido inmediatamente asumido y puesto en práctica por muchos colegas de todo el mundo…

-Es cierto. He perdido la cuenta de cuántos hospitales –tanto en Estados Unidos como en otros muchos países- utilizan ya en la práctica diaria nuestro protocolo habiéndose salvado con él cientos de vidas.

-¿Cree necesario averiguar la importancia en el tratamiento de cada una de las tres sustancias del protocolo?

-Tengo claro que cada componente por sí mismo no obtendría el mismo beneficio. Ahí están los numerosos trabajos publicados sobre ellos en la literatura científica. Es la sinergia entre ellos lo que hace lograr tales resultados. Es un enfoque similar al de los oncólogos a la hora de tratar el cáncer. La explicación de por qué la combinación de vitamina C, hidrocortisona y vitamina B1 (tiamina) tiene tan marcado efecto en la sepsis está en que a diferencia de la miríada de moléculas de diseño evaluadas en ensayos éstas no utilizan una sola vía. Actúan sinérgicamente.

-La vitamina C ha demostrado su eficacia en numerosas patologías –cáncer incluido- y sin embargo se cuestiona aún por muchos científicos…

-La vitamina C ha sido utilizada efectivamente para tratar todo tipo de enfermedades pero como la han usado especialmente los médicos alternativos ha terminado teniendo mala fama en algunos círculos. Sin embargo no cabe ignorar que hay trabajos muy serios -incluso en revistas médicas de alta reputación- según los cuales la vitamina C a altas dosis –hasta 100-150 gramos diarios -es útil en muchas patologías, cáncer incluido. Se sabe por ejemplo que es muy beneficiosa en las quemaduras. Y que previene la nefropatía inducida por contraste. Y que es eficaz en el caso de las personas asmáticas dependientes de esteroides.

-¿Cree por cierto que su protocolo podría servir para tratar otras patologías además de la sepsis severa?

-Habría que investigarlo pero pienso que puede ser beneficioso en las enfermedades inflamatorias.

-La verdad es que resulta gratificante el hecho de que su tratamiento sea no solo eficaz sino barato y no patentable…

-Cierto. Nadie se hará rico con el protocolo, incluyéndome a mí. Es un tratamiento barato y fácilmente accesible. Algo importante, especialmente en los países del “tercer mundo” donde tantos niños mueren por desgracia de sepsis. Y, por cierto, es importante enfatizar que este enfoque cumple con los principios básicos de la ética médica: no daña, reduce el número de muertes y las complicaciones a largo plazo y es barato y por tanto disponible para cualquiera independientemente de su estatus social.

 

Antonio F. Muro

Este reportaje aparece en
DSALUD 205
205
Junio 2017
Ver número