Describen cómo se desarrolla el microbioma en la infancia

Un equipo español de investigadores acaba de describir por primera vez en detalle cómo se desarrolla la función de la microbiota en el primer año de vida -vinculada a la lactancia materna- para un adecuado desarrollo de los sistemas nervioso e inmunitario. El trabajo lo ha efectuado un grupo de la Unidad Mixta en Genómica y Salud de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO), departamento que lleva a cabo investigaciones sobre el desarrollo y la aplicación de nuevos métodos para el análisis genómico, metagenómico, epidemiológico y evolutivo de enfermedades infecciosas o relacionadas con cambios microbianos. Y de ello hemos hablado con la investigadora principal del estudio, Pilar Francino.

MICROBIOMA

Microbiota y microbioma no son dos palabras distintas que definan lo mismo aunque numerosos textos en Internet caigan en ese error. La microbiota es el conjunto de microorganismos -bacterias, hongos, protozoarios y otros microbios- que habitan en nuestro sistema gastrointestinal, la piel, la conjuntiva, la nariz, la boca, la faringe, la uretra y la vagina y el microbioma el conjunto de genes de todos ellos. Microorganismos entre los que predominan las bacterias de las que se dice hay 10 veces más que células, cálculo efectuado en 1972 por el microbiólogo Thomas Luckey que en su día se asumió sin las debidas comprobaciones y nosotros mismos dimos por cierto en textos anteriores. En pocas palabras, según Luckey en el organismo humano habría unos 10 billones de células y unos 100 billones de bacterias – que pesarían en conjunto unos dos kilos-, afirmación puesta hoy en entredicho por las investigaciones de Ron Milo del Instituto Weizmann para la Ciencia de Rehovot (Israel)- y Ron Sender -del Hospital for Sick Children de Toronto (Canadá) ya que según sus cálculos una persona de entre 20 y 30 años, 70 kilos de peso y 1,70 de altura tendría en realidad unos 30 billones de células y unos 39 billones de bacterias que pesarían solo unos 200 gramos. Luego no parece ser verdad que tengamos diez veces más bacterias que células.

Lo importante en cualquier caso es que en nuestro cuerpo sí parece haber más bacterias que células y es absurdo demonizarlas. De hecho son imprescindibles para la síntesis de vitaminas, los procesos digestivos, el buen funcionamiento de los sistemas nervioso e inmunitario y, por ende, de la homeostasis metabólica y energética. Y es que intervienen en la producción de vitaminas, aminoácidos, enzimas, alcoholes, ácidos grasos de cadena corta, ácidos biliares y muchos otros metabolitos. De ahí que la alteración de la microbiota -sobre todo de la intestinal- pueda dar lugar a tantas patologías distintas, incluidas el asma, las alergias, la obesidad y las enfermedades autoinmunes. Es más, el desequilibrio bacteriano intestinal o disbiosis se ha asociado ya también con problemas renales, la enfermedad celíaca, el síndrome de intestino irritable, el hígado graso no alcohólico, la ateroesclerosis, la esclerosis múltiple y el cáncer. La verdad es que es difícil citar alguna patología en la que el enfermo no tenga en mal estado la microbiota y por eso cada vez más investigadores estudian cómo se desarrolla tras nacer, cuál es su incidencia en la salud infantil y cómo repercute todo ello luego en la fase adulta.

Es el caso de un grupo de investigadores de la Unidad Mixta en Genómica y Salud de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunidad Valenciana (FISABIO), el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas de la Universidad de Valencia y el CIBER en Epidemiología y Salud Pública que tiene a la doctora Pilar Francino como investigadora principal y a María José Gosalbes como primera firmante cuyo trabajo acaba de publicarse en EBiomedicine con el título Metabolic adaptation in the human gutmicrobiota during pregnancy and the first year of life (La adaptación metabólica de la microbiota intestinal durante el embarazo y el primer año de vida). Y de ello hemos podido hablar con la bióloga española Pilar Francino cuyo grupo lleva años estudiando el desarrollo del microbioma gastrointestinal en niños desde su nacimiento.

-Díganos, doctora: ¿puede diferenciarse un ser humano de sus bacterias?

-La simbiosis entre células humanas y bacterias es tal que no es posible separar unas de otras. Por eso hoy se habla ya de Hologenoma u Holobionte. Es hora de considerar globalmente los genomas de las células humanas y las bacterias porque nuestras funciones fisiológicas dependen en realidad de ambos.

-Luego sin las bacterias no seríamos como somos.

-Exacto. Desde un punto de vista evolutivo es un error común pensar que primero apareció el hombre y luego, en un momento determinado, se introdujeron en nosotros unas bacterias que comenzaron a vivir en nuestro interior. Para nada. Todos los organismos multicelulares conviven con las bacterias desde el primer momento porque ya estaban en el planeta cuando apareció el primer organismo multicelular. El ser humano siempre evolucionó conjuntamente con sus bacterias. Es una simbiosis natural.

-Pues la mayor parte de la población tiene mala imagen de las bacterias…

-Sí. Y cuesta mucho acabar con el mito de que la mayor parte de las bacterias son dañinas. ¡Incluso académicamente! Probablemente porque la Microbiología empezó con el estudio de las enfermedades que causaban algunas bacterias patógenas concretas. Es pues hora de difundir un nuevo paradigma y enseñar a todo el mundo el imprescindible papel que juegan las bacterias en nuestra salud. Y vamos poco a poco en esa dirección como lo demuestra que el estudio y compresión del microbioma humano esté adquiriendo cada vez mayor relevancia.

-Centrémonos pues en el trabajo que están ustedes realizando. ¿Qué puede decirnos sobre él?

-Llevamos unos años estudiando cómo se desarrolla la microbiota intestinal en los bebés durante el primer año de vida. Analizando concretamente en el estudio que acabamos de publicar en EBiomedicine el papel del metatranscriptoma, es decir, de los genes que se van expresando en los diferentes momentos del desarrollo y de las vías que permiten la aparición de las funciones fisiológicas.

Las bacterias también tienen genes que codifican proteínas y catalizan reacciones químicas en el metabolismo celular. Y para expresarse lo primero que deben hacer es una copia en forma de RNA mensajero de los genes de sus cromosomas Pues bien, ese proceso es el que hemos analizado: cómo se han ido modificando los niveles de RNA mensajeros en la microbiota y lo que eso supone para el bebé.

-¿El desarrollo de la microbiota intestinal es independiente de la evolución del bebé?

-No. Precisamente queríamos dejar claro que el desarrollo de la microbiota depende de lo que le pasa al niño y eso incluye la influencia del medio ambiente en el que vive. Y hemos comprobado que es muy importante la alimentación; sobre todo el cambio que suele producirse a los seis meses de edad que es cuando habitualmente el niño deja de alimentarse solo de leche materna porque necesita mayor aporte de nutrientes y requiere alimentos sólidos. Algo que para las bacterias del niño es de hecho un cambio drástico.

-¿Las bacterias se adaptan o se anteponen a ese cambio de nutrición?

-Aún es difícil saberlo. Nuestro trabajo parece indicar que las bacterias se preparan para el cambio porque hemos comprobado que algunas tienen la capacidad de asimilar alimentos de origen vegetal antes de que los mismos se incorporen a la dieta. Capacidad bacteriana probablemente heredada de la madre o del entorno. 

LA LECHE MATERNA, SEGURO DE SALUD 

-La importancia de la leche materna en la salud de un bebé está ampliamente estudiada y no vamos pues a incidir en ello pero, ¿su sustitución por leches animales preparadas puede perjudicarle?

-Sustituir la lactancia materna por leches de fórmula no es recomendable por varios motivos. Además puede provocar un desarrollo diferente de la microbiota y que predominen bacterias menos beneficiosas. Es pues muy importante que la lactancia materna sea lo más prolongada posible.

-¿Pero perjudica mucho al bebé la retirada antes de tiempo de la leche materna y su sustitución por leches distintas?

-Ciertamente. No se olvide que cada animal tiene una leche específica, adaptada a las necesidades de su especie. Y cada microbiota requiere igualmente su propia leche y no otra. Las «leches de fórmula» -como las que se venden en farmacias- no se hacen con leche humana sino de otros animales -generalmente de vaca- y su composición no es la idónea. Está constatado que los niños alimentados con ellas suelen ser más propensos a padecer ciertos problemas de salud. Probablemente, en parte, porque su ingesta afecta a la microbiota y el buen estado de ésta es vital. Tengamos en cuenta que las bacterias son importantes en el desarrollo del niño no solo por lo que hacen en cada momento sino porque interaccionan con el metabolismo, con el sistema nervioso e incluso con el sistema inmune. Y recordemos que tener unas bacterias u otras en ese periodo crítico del desarrollo puede influir decisivamente en la salud del bebé a lo largo de toda su vida.

-Hay cada vez más estudios que asocian un mal estado de la microbiota con enfermedades de todo tipo en la edad adulta; desde patologías intestinales hasta cáncer pasando por diabetes tipo 2 o esclerosis múltiple. ¿Puede estar el origen en una inadecuada alimentación durante los primeros meses de vida?

-Podría ser. Muchos investigadores llevan décadas postulando que en lo que ocurre en el periodo crítico que va desde el embarazo hasta a la infancia estaría la base de las dolencias que manifestamos de adultos. Insistiendo por ello en que es importante optimizar al máximo las condiciones en las que transcurre ese periodo crítico.

-¿Han comprobado ustedes por cierto si las vacunas infantiles afectan a la microbiota de los niños vacunados?

-No. No teníamos suficientes niños para valorarlo. Pero ciertamente sería muy interesante desarrollar ese estudio.

-Ustedes han analizado la microbiota de un grupo de niños a los 3, 7 y 12 meses de vida. ¿Encontraron diferencias significativas? ¿Y por qué hicieron los análisis en esos momentos puntuales?

-A los tres meses el bebé aún no ha comido alimentos sólidos, solo ha ingerido leche materna. Y no hicimos el primer control a los seis porque aunque la Organización Mundial de la Salud recomienda que los niños no empiecen a comer alimentos sólidos hasta esa edad muchos padres empiezan a dársela antes. Así que para asegurarnos decidimos hacerlo a los tres meses y hemos comprobado que a esa edad tienen una microbiota compleja y muy particular, bastante diferente a la microbiota del adulto. Como hemos comprobado que, curiosamente, los azúcares de la leche materna no los asimilan los bebés sino ¡sus bifidobacterias! Tipo específico de bacterias que son antiinflamatorias y beneficiosas. Y eso explicaría en parte los motivos por los que la microbiota se altera cuando un bebé toma leches de fórmula: ¡le faltan los azúcares de la leche materna humana que alimenta a las bifidobacterias!

-¿Qué encontraron a los 7 y 12 meses y por qué eligieron esos momentos para el análisis?

-El séptimo mes lo escogimos porque lo normal es que todos los niños hayan ingerido para entonces alimentos sólidos. Y lo que hemos visto es que empieza a aumentar el número de bacterias que digieren los carbohidratos complejos de los cereales, las verduras, las frutas. Es decir, de los alimentos que se encuentran en los primeros productos sólidos que se les da. La microbiota evoluciona y se acerca poco a poco a la microbiota adulta. Y el tercer análisis se hace a los 12 meses porque es el tiempo que se les sigue. Es el final del estudio y hemos constatado que al año de nacer la microbiota del niño es ya bastante parecida a la del adulto aunque aún no idéntica. Se irán igualando a lo largo de la infancia y la adolescencia pero durante ese tiempo habrá algunas diferencias.

EL BUTIRATO, ANTIINFLAMATORIO DE LAS BACTERIAS

-Hoy solo las personas menos formadas dudan de que el entorno afecta al desarrollo de la microbiota pero, ¿han estudiado ustedes todos los factores o solo el de la alimentación?

-Cierto, hay más factores pero en este trabajo en concreto no los analizamos. Se sabe por ejemplo que la forma de nacimiento es vital. No es lo mismo que un bebé nazca de forma natural que por cesárea. Afecta a la forma en que se desarrolla su microbiota porque en un parto natural el bebé entra en contacto con las bacterias vaginales y de la piel de la madre y eso no sucede si nace por cesárea. Es algo que condiciona el desarrollar de la microbiota en los primeros meses.

-¿Las bacterias llegan al bebé tras nacer o se desarrollan conjuntamente?

-No hay aún consenso. Hasta hace poco se asumía que el interior del útero materno era totalmente estéril -salvo infección- y las bacterias simbióticas o buenas se adquirían con el nacimiento al pasar por el canal vaginal pero hay evidencias recientes de que una pequeña cantidad de bacterias probablemente llegan al feto antes de nacer. En el caso de los bebés nacidos por cesárea se sabe que son rápidamente colonizados por bacterias del entorno de la sala de parto, bacterias de la piel que se encuentran en el ambiente.

-Lo obvio es que no son las mismas familias de bacterias las que están presentes al nacer que meses después…

-Efectivamente. Durante el desarrollo del niño aparecen nuevas familias de bacterias pero el principal cambio con el tiempo es la abundancia de ellas, sobre todo en los intestinos. Siendo lo más crítico el necesario equilibrio entre ellas. Bacterias imprescindibles en los primeros meses disminuyen luego; no llegan a desaparecer pero se reduce claramente su cantidad e importancia. Y otras aparecen y aumenta su número merced a la ingesta de alimentos ricos en fibra vegetal.

-Tenemos entendido que uno de sus principales hallazgos es la síntesis de butiratos, en la microbiota del bebé, ácidos grasos que se pensaba eran propios de los adultos…

-Hay fibras que nosotros no podemos digerir porque carecemos de enzimas para ello y las bacterias las degradan dando lugar el proceso a la aparición de varios ácidos grasos que tienen gran cantidad de funciones importantes para nosotros; entre ellos los butiratos que utilizan luego las células del epitelio intestinal e interactúan con las células del sistema inmune para establecer un ambiente antiinflamatorio en los intestinos. De hecho los butiratos son la principal fuente de energía de los colonocitos.

Sus funciones están bien determinadas en los adultos pero se pensaba que al ser poco abundantes en los bebés no eran tan importantes para ellos Pues bien, basándonos en los datos de expresión génica entendemos que son igual de importantes para los bebés que para los adultos; al menos así se infiere de que sus genes estén tan altamente expresados.

-¿Puede entonces un déficit de butiratos ser causa de problemas intestinales en los bebés?

-Podría serlo; de hecho los butiratos tienen una capacidad antiinflamatoria muy importante. Y su falta podría asimismo tener que ver con los famosos cólicos infantiles. Hay que estudiarlo,

-¿Se sabe cuáles son las bacterias más importantes para los bebés?

-En los primeros meses las bifidobacterias. Luego, en cuanto ingieren alimentos sólidos, las Bacteroides –uno de los principales componentes de la microbiota intestinal de los mamíferos- y las Faecalibacterium. De hecho está comprobado que en patologías inflamatorias intestinales -como la enfermedad de Chron y otras- suele haber déficit de Faecalibacterium; bacterias por cierto productoras de butiratos. En cualquier caso hay cientos de familias de bacterias en ellos y todas tienen su importancia

En cambio es un problema serio para los niños pequeños el exceso de Ruminococcus gnavus, de la familia de las Firmicutes. En 2018 un grupo taiwanés comprobó que inflama el tracto intestinal y da lugar a una reacción alérgica en las vías respiratorias.

-¿Hay alguna manera de asegurarse de que los bebés tengan todas las familias de bacterias necesarias? ¿Basta la lactancia materna al principio y una adecuada y equilibrada alimentación después o existen complementos idóneos para ello?

-Una buena nutrición es fundamental. La dieta es el factor que más influye en la calidad de las bacterias de los intestinos, tanto de pequeños como de mayores. Sin embargo en caso de desequilibrio grave a corregir de manera rápida puede recurrirse a la ingesta de prebióticos y probióticos.

Dicho esto agregaré que aun nos queda mucho por saber para poder diseñar prebióticos y probióticos a la carta que funcionen de manera óptima en el caso de los bebés ya que sus necesidades no son las mismas que las de un adulto. Y conseguirlo sería muy importante porque cuando su microbiota está todavía en formación es más fácil cambiarla y la repercusión de ésta a largo plazo sobre el sistema inmune, el metabolismo y el sistema nervioso es bien conocida.

-¿No deberían los pediatras centrar más su atención en el estado de la microbiota de los bebés y los niños cuando enferman?

-En el caso de los bebés y de los niños… pero también en el de los adultos. Lo que pasa es que estamos en un ámbito de estudio que lleva poco tiempo y aunque se ha progresado muchísimo en los últimos 10 o 15 años falta aún mucho por saber y hay que tener cuidado. Estamos en esa fase en la que se está empezando a hacer una traducción de lo averiguado en laboratorio para poder proponer intervenciones clínicamente útiles. Pero hay que hacerlo bien y paso a paso. Uno de los objetivos de los estudios que hacemos es detectar deficiencias o alteraciones puntuales que puedan corregirse. Porque equilibrar una microbiota alterada o dañada es presumiblemente sencillo y una terapia génica no. De hecho ya se han empezado a desarrollar fórmulas con probióticos -en general compuestas de bifidobacterias, lactobacillus y otros microorganismos- de beneficiosos efectos antiinflamatorios.

CUIDAR NUESTRAS BACTERIAS ES CUIDAR NUESTRA SALUD 

-¿De qué depende sobre todo el estado de la microbiota?

-De lo que ingerimos. Para que proliferen las bacterias beneficiosas cuyo déficit puede desembocar en problemas de salud se requiere una adecuada nutrición. Es esencial. Y eso lo dificulta hoy la comida en mal estado, la presencia en ella de toxinas, el consumo de alcohol y drogas y, muy especialmente, el consumo de antibióticos. Éstos no discriminan entre bacterias buenas y malas. Por eso su toma perjudica tanto al microbioma. En el caso de los adultos y en el de los bebés y niños. Así que si no ha habido más remedio que tomarlos hay que reforzar a continuación la microbiota ingiriendo prebióticos y probióticos.

-¿Podemos saber cuáles son sus próximos proyectos?

-Queremos estudiar los distintos metabolitos de origen microbiano que se detectan en diferentes momentos de la vida de un bebé para entender mejor cómo se va desarrollando su metabolismo. También queremos analizar con más detalle los cambios que se producen en la microbiota en otras fases de la vida porque lo que ocurre durante la infancia y la adolescencia ha sido muy poco estudiado. Además estamos involucrados en un par de proyectos europeos que tienen por objetivo tratar de entender con más detalle la influencia de diferentes alimentos sobre el microbioma. Se trataría de mirar alimento por alimento cuáles son los cambios concretos que producen o fomentan de cara a diseñar dietas concretas para personas con problemas específicos, siempre teniendo en cuenta el estado de su microbiota.

-¿Afecta mucho a la microbiota ser vegetariano o carnívoro?

-Es uno de los factores de más influencia. Priorizar la ingesta de vegetales ayuda mucho a tener una microbiota sana. Pero no es el único factor vital. La mayoría de las personas de las grandes ciudades ingiere hoy demasiada carne, grasa animal, alimentos procesados y aditivos alimentarios y su microbiota es distinta a la de quienes viven en zonas rurales. La de éstas es más parecida a la de las personas vegetarianas. Hay multitud de trabajos que demuestran que cuanto más ancestral es el estilo de vida y la alimentación, más equilibrada y sana es la microbiota.

-Permítame una última pregunta: ¿no estará siendo perjudicial para los niños el exceso de higiene actual? Si se les impide el contacto con todos los microorganismos no tendrán un sistema inmune entrenado.

-Posiblemente; de hecho ya se ha formulado lo que se conoce como Hipótesis de la higiene según la cual algunas de las enfermedades alérgicas y autoinmunes pueden deberse al exceso de celo en ese sentido. La exposición infantil a los microbios ayuda a que el sistema inmunitario se desarrolle y le enseña a diferenciar entre sustancias perjudiciales y no perjudiciales. Existen estudios epidemiológicos que demuestran que los niños que crecen en granjas y tienen más contacto con la tierra y los animales tienen menos alergias. Y otros según los cuales los niños que tienen mascotas en casa son menos propensos a ellas. Lo mismo que pasa con aquellos que tienen muchos hermanos.

Antonio F. Muro

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