Covid-19 es el nombre con el que se ha designado la enfermedad respiratoria que se achaca al SARS-CoV-2, presunto virus ARN perteneciente a la familia de los Coronaviridae que es algo distinto de los que producen la gripe que son de la familia Orthomyxoviridae. Los virus del organismo son sub-microscópicos y conforman el viroma por lo que pertenecen al microbioma, palabra que agrupa a todos los microbios de nuestro interior -virus, bacterias, protozoos, mohos y arqueas- y son tantos que hay muchos más que células. Microbios endógenos que conviven en sinergia armónicamente y no son patógenos sino beneficiosos y absolutamente necesarios. La vida humana sin ellos no es posible. Ahora bien, ¿hay microbios ajenos a nosotros que si entran pueden desequilibrar nuestro microbioma y causar infecciones, especialmente los “virus bacteriófagos” llamados así porque que invaden nuestras bacterias benéficas? Pues hasta hace poco nadie lo ponía en duda pero ya no está tan claro.
Una de las personas que más ha estudiado el viroma, el doctor David Pride -director de Microbiología de la Universidad de California-San Diego (EEUU)-, publicó hace unos meses un breve artículo en The Conversation y en él asevera que en cada ser humano hay unos ¡380 billones de virus! que están presentes en todos y cada uno de nuestros tejidos y órganos. Y lo que reconoce ante todo es que en realidad sabemos muy poco de ellos.
El doctor Thomas Pradeu -de la Universidad de Burdeos (Francia)- publicó por su parte a finales del año pasado -2019- un artículo titulado Mutualistic viruses and the heteronomy of life (Virus mutualísticos y heteronomía de la vida) en el que, entre otras cosas, reconoce que aunque los virus se han considerado en general patógenos muchos son beneficiosos como ya se ha constatado en plantas y animales. De hecho hoy se postula que la resistencia a los antibióticos que desarrollan las bacterias sanas se debería a virus bacteriófagos que modifican sus genes para producir proteínas de defensa contra ellos. Es más, los virus se emplean hoy como transportadores de fármacos. Un equipo de la Clínica Mayo de Rochester (EEUU) encabezado por S. J. Russell publicó en 2012 en Nature Biotechnology el trabajo Oncolytic Virotherapy (Viroterapia oncolítica) en el que dan cuenta del uso de virus para destruir células tumorales; por ejemplo el del herpes simplex para tratar el melanoma metastásico.
Es más, hoy está en entredicho todo lo que creía saberse sobre las «infecciones» microbianas al entenderse que el interior de nuestro organismo está en constante evolución y cada segundo se reequilibran las relaciones entre el conjunto celular, el sistema inmune y los microorganismos que lo habitan, independientemente del carácter de patógeno o beneficioso que tengan en un determinado estadio o momento. De hecho en todo ser humano sano hay virus considerados patógenos (herpesvirus, adenovirus, papilomavirus…) que el sistema inmunitario no «ataca» y por algo será. Es hora pues de investigar qué hace realmente que una persona sana enferme y si los microbios que en ese momento se detectan son la causa. Es más, ha llegado igualmente el momento de replantearse qué provoca de verdad las patologías consideradas autoinmunes y las degenerativas, cáncer incluido.
Hace ahora dos años la doctora de la Washington University School of Medicine (EEUU) Kristine M. Wylie publicó en Clinical Chest Medicine un artículo titulado The Virome of the Human Respiratory Tract (El virona del tracto respiratorio humano) en el que analiza los resultados analíticos de 26 personas a las que se controló semanalmente durante un año para determinar su contenido viral y se encontró con que…
…los menores de 5 años tuvieron ese año doce «episodios virales» en el tracto respiratorio y los adultos solo 6.
…se identificaron tanto virus considerados patógenos (rinovirus, paramixovirus, etc.) como otros a los que no se achaca enfermedad alguna y que además se encontraron tanto en personas enfermas como en las asintomáticas y sanas. De ello cabe inferir que la presencia de virus en los seres humanos es universal y no están presentes solo en las personas infectadas o que -se dice- han adquirido “inmunidad” ante ellos.
Esto explica que el SARS-CoV-2 al que se achaca la Covid-19 se considere patógeno o asintomático en el momento del análisis cuando en realidad lo que detectaría la prueba -admitiendo apriorísticamente su fiabilidad- es simplemente que en ese momento se había roto el equilibrio simbiótico entre nuestras propias células -especialmente las del sistema inmune-, el resto del microbioma y el virus.
RELACIÓN ENTRE MICROBIOMA PULMONAR E INTESTINAL
Dicho lo anterior debe saberse que el buen o mal estado del microbioma pulmonar depende en gran medida del estado del microbioma intestinal. Lo han constatado varios grupos de investigadores. Es por ejemplo el caso de un equipo de la Universidad de Tokio (Japón) encabezado por T. Ichinohe según el cual cuando hay problemas en los pulmones el microbioma intestinal inicia rápidamente una respuesta adaptativa inmune mediante la expresión de varias citoquinas: entre ellas la interleuquina IL-1 beta (factor activador de los leucocitos) y la IL-18 (factor inductor del interferón-gamma). Lo explicaron en un trabajo murino titulado Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection (La microbiota regula la defensa inmune contra la infección del virus de la gripe A en el tracto respiratorio) que se publicó en 2011 en Proceedings of the National Academy of Sciences.
Tales conclusiones las corroboraría tres años después un equipo de la University of British Columbia (Canadá) coordinado por M. A. Sze cuyo trabajo se publicó en 2014 en PLoS One al observar en ratones que cuando se les inocula el virus de la gripe aumentan de inmediato las colonias de Enterobacteriaceae en la microbiota intestinal reduciéndose en cambio las de Lactobacilli y Lactococci. Y ello indica que ambas microbiotas están interrelacionadas y se coordinan para mantener la homeostasis del organismo.
Dos años después -en 2016- los investigadores del Research Center Borste de Alemania M. Hauptmann y U. E. Schaible publicaron un interesante artículo en FEBS Letters titulado Linking microbiota and respiratory disease (Relacionando la microbiota con la enfermedad respiratoria) en el que se asevera que dar oralmente antibióticos a ratones sanos modifica su microbiota intestinal pero también el pulmonar. Afortunadamente ambos vuelven luego lentamente a su estado normal.
Al año siguiente un grupo de la Universidad de Clermont-Auvergne (Francia) dirigido por la doctora Rea Bingula daría cuenta de unos ensayos con ratones estériles (desprovistos de microbioma intestinal) según el cual hasta el cáncer de pulmón puede tratarse mejorando el microbioma. Su trabajo apareció en 2017 en Journal of Oncology y en él explican que el sistema linfático-mesentérico es la vía por la que tanto las bacterias del microbioma intestinal como sus productos metabólicos -especialmente los ácidos grasos de cadena corta- actúan sobre los pulmones modulando su respuesta inmune. Y agregan que la disbiosis del microbioma pulmonar se produce por colonización de las bacterias Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus lo que da lugar a una respuesta inflamatoria que junto al incremento del estrés oxidativo puede dañarlos. Luego comprobarían que la respuesta inmune en los pulmones también depende de la obesidad porque ésta disminuye la expresión de citoquinas pulmonares como IFN y TN.
Lo sorprendente es que eso se recuperó alimentándolos simplemente con un probiótico: el Lactobacillus gasseri. En suma, para esos investigadores es evidente que la respuesta inmunológica de los pulmones depende en gran medida del estado y composición de la microbiota intestinal y que en caso de disbiosis basta ingerir Lactobacillues gasseri para restablecer el equilibrio.
En 2018 las doctoras de la Tata Consultancy Services Ltd. de Pune (India) Swadha Anand y Sharmila S. Mande publicaron en Frontiers in Microbiology un interesante artículo titulado Diet, Microbiota and Gut-Lung Connection (Dieta, microbiota y la conexión intestinos-pulmones) en el que aseveran que los metabolitos producidos por el microbioma intestinal modulan la inmunidad gastrointestinal y además impactan en órganos tan distales como el cerebro y los pulmones porque inducen modificaciones al trasladarse por todo el organismo por vía linfática o sanguínea. De hecho recuerdan que la influencia de la disbiosis intestinal en las alergias respiratorias, el asma, la fibrosis cística y otras patologías pulmonares está confirmada por numerosos estudios y de ello se deduce que la salud de los pulmones está estrechamente relacionada con la dieta.
Ese mismo año -2018- un numeroso equipo de la Universidad de British Columbia (Canadá) encabezado por la doctora Alissa Cait constató igualmente la relación entre la disbiosis intestinal y la respuesta inflamatoria de las vías respiratorias a los alérgenos. Según comprobaron en ratones esterilizados con antibióticos una respuesta exacerbada a los linfocitos T2 y el incremento de la interleuquina IgE circulante hacen que epitelio pulmonar sea más susceptible a la inflamación y, además, que eso puede reducirse tomando ácidos grasos de cadena corta. El artículo apareció en Mucosal Immunology.
PARA LA INFLAMACIÓN PULMONAR, PREBIÓTICOS Y PROBIÓTICOS
En 2015 se publicó en PLoS One un artículo sobre los efectos antiinflamatorios de dos bacterias comensales universales –Lactobacillus rahmnosus y Bifidobacterium breve- en caso de irritación de las células pulmonares por el humo del tabaco. Lo constató in vitro un equipo del Imperial College de Londres (Reino Unido) encabezado por E. Mortaz demostrando que ambas bacterias -fácilmente fagocitadas por los macrófagos- impiden que se segreguen las interleuquinas proinflamatorias IL-6, IL-10, IL-23. Los autores entienden por ello que ambos probióticos pueden ser eficaces para tratar las enfermedades inflamatorias respiratorias, incluida la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).
Agregaremos que un año antes un equipo de la Universidad de Utrecht (Holanda) coordinado por la doctora Seil Sagar realizó un ensayo murino en el que se demostró que una combinación de Bifidobacterium breve con oligosacáridos no digeribles (fibra prebiótica) suprime la inflamación de las vías respiratorias características del asma crónica. Según explican en el artículo aparecido en 2014 en Biochimica et Biophysica Acta el efecto antiinflamatorio se produce por reducción de linfocitos T, la activación de las células T reguladoras (Treg) y la degranulación de los mastocitos. De ahí que propongan esa combinación de probióticos y prebióticos para tratar el asma y otras enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio.
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA CORTA Y FIBRA
Un grupo del Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) de Francia capitaneado por la doctora Raphaelle Varraso aprovechó los datos del Nurses’ Health Studies and Health Professionals Follow-up Study -estudio epidemiológico sobre 111.580 enfermeras norteamericanas- y tras valorar los de las personas afectadas por EPOC los compararon con 832 diagnósticos recientes. El objetivo era valorar todos los posibles factores -la edad, si fumaban, si padecían diabetes, la dieta, etc.- y comprobaron que el riesgo de contraer EPOC y otras enfermedades respiratorias es un 33% menor entre quienes siguen una dieta rica en fibra; incluso disminuye la mortandad. Su artículo apareció en 2010 en American Journal of Epimediology.
Seis años después -en 2016- un equipo de la Universidade Estadual de Campinas de Sao Paulo (Brasil) encabezado por R. Oliveira Corrêa publicó en Clinical & Translational Immunology un artículo titulado Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids (Regulación de la función de las células inmunes por los ácidos grasos de cadena corta) según el cual los ácidos grasos generados por la microbiota intestinal activan los receptores ligados a proteínas G codificados por los genes FFAR e inhiben la histona deacetilasa (HDAC) por lo que son claramente antiinflamatorios.
Ese mismo año se publicaría en el Journal of Diabetes Research el artículo de un grupo de la Radboud University Medical Center de Holanda dirigido por E. Lachmandas titulado Diabetes mellitus and increased tuberculosis susceptibility: the role of short-chain fatty acids (La diabetes mellitus y el incremento de la susceptibilidad a la tuberculosis: el papel de los ácidos grasos de cadena corta). En él se explica que la tuberculosis es la segunda causa de muerte en el mundo por enfermedades infecciosas y que los síntomas graves aumentan entre quienes están enfermos por otras causas, especialmente entre quienes padecen diabetes tipo 2 porque esa posibilidad se triplica. Son varios los estudios que han demostrado que en ellos la respuesta inmune es mucho más virulenta ante la presencia de la Mycobacterium tuberculosis. Pues bien, según este grupo los butiratos y otros ácidos grasos de cadena corta -que son antiinflamatorios- reducen esa virulencia siendo el más potente el ácido indol-3-propionico que genera exclusivamente la bacteria Clostridium sporogenes ya que además neutraliza los radicales libres sin generar oxidantes intermedios. Es más, ha demostrado en otros trabajos que también ayuda en casos de alzheimer. Lo que aún no se sabe es si actúa directamente sobre la bacteria o a través del sistema inmune.
Dos años más tarde -en 2018- un grupo de investigadores de la 4DPharma Research Ltd. de Aberdeen (Reino Unido) coordinado por la doctora Samantha Yuille publicó en PLoS One una recapitulación sobre el papel de los ácidos grasos de cadena corta en la salud destacando que además de influir positivamente en las células del sistema inmune y de sus efectos antiinflamatorios al unirse a los receptores GRP43/41 inhiben la histona deacetilasa (HDAC).
Ese mismo año J. P. McAller y J. K. Kolls -de la Marshall University School of Pharmacy (EEUU)- publicaron en European Journal of Immunology el trabajo Contributions of the Intestinal Microbiome in Lung Immunity (Aportaciones del microbioma intestinal a la inmunidad pulmonar) y en él aseveran -tras varios ensayos murinos- que tanto los metabolitos generados por el microbioma como los ácidos grasos de cadena corta inhiben la inflamación pulmonar activando los receptores GPR43/41 (receptores ligados a proteínas G) codificados por los genes FFAR3 presentes tanto en las células del epitelio pulmonar como en los neutrófilos y monocitos.
El doctor A. Trompette -del Lausanne University Hospital de Suiza- realizó por su parte una serie de ensayos murinos -en colaboración con otros expertos- que demuestran que los butiratos fabricados por el microbioma intestinal a partir de la fibra soluble también suavizan o frenan la respuesta inmune disminuyendo la virulencia del virus de la gripe. Según explica en el artículo que publicó en 2018 en Immunity los butiratos promueven la generación de monocitos Ly6c lo que, a su vez, aumenta los macrófagos activados con limitada capacidad para segregar la quimiocina CXCL1 en las vías respiratorias. Se reduce así la presencia de neutrófilos en ellas y, por ende, la inflamación causada por la reacción inmunitaria. Los butiratos aumentan además las funciones de los linfocitos T citotóxicos que neutralizan las células infectadas.
En pocas palabras, los ácidos grasos de cadena corta que genera la fermentación de la fibra alimentaria por el microbioma intestinal ayuda en casos de gripe evitando los posibles daños tisulares provocados por una sobrerreacción del sistema inmune.
La eficacia de los butiratos ante el virus de la gripe la constataron también recientemente las doctoras de la Universidad de Tokio (Japón) Miyu Moriyama y la ya citada T. Ichinohe dándolo a conocer en un artículo publicado en 2019 en Proceedings of the National Academy of Sciences. Según los ensayos que realizaron en ratones con inmunidad comprometida restauran la actividad inmune del organismo.
Otro ácido graso de cadena corta producido por la microbiota intestinal que es eficaz en la infección pulmonar -al menos en la achacada al Virus Sincitial Respiratorio (VSR) que afecta sobre todo a niños- es el ácido acético. Lo comprobó en un ensayo murino un grupo de la Universidad de Rio Grande do Sul (Brasi) coordinado por la doctora Krist H. Antunes cuyo trabajo se publicó en 2019 en Nature Communications. En él se explica que aumenta la expresión del gen IFNAR -generador de interferones IFN-alfa y beta contra el virus- y asimismo activa el gen FFAR2 de las células del epitelio pulmonar que modulan la reacción inflamatoria.
Un equipo de la Universidad de Newcastle (Australia) encabezado por la doctora Isabel Halnes investigó por su parte los efectos de los ácidos grasos de cadena corta en el asma. Para ello alimentaron a 17 adultos asmáticos con una comida rica en fibra soluble -especialmente en inulina- analizando su esputo 4 horas después y todos los índices inflamatorios habían descendido significativamente, en especial los neutrófilos, los macrófagos, los linfocitos y las citoquinas IL-8. El trabajo apareció en 2017 en Nutrients.
Terminamos este apartado indicando que un equipo de la Medical University of South Carolina (EEUU) coordinado por el doctor D. E. King realizó un pequeño ensayo con 28 mujeres y 7 hombres a los que durante tres semanas se dio una dieta alta en fibra (30 gramos/día) y al terminar se constató un descenso medio del 25% en su nivel de proteína C reactiva, marcador sanguíneo de inflamación. El artículo se publicó en 2007 en Archives of Internal Medicine.
VIRUS MUTUALISTAS Y BENÉFICOS
Un equipo de la Purdue University de Indiana (EEUU) encabezado por E. S. Barton publicó en 2007 en Nature un artículo que lleva el explícito título Herpesvirus latency confers symbiotic protection from bacterial infection (El herpesvirus latente confiere una protección simbiótica frente a las infecciones bacterianas). En él se recuerda que todos los humanos somos infectados desde el nacimiento por diferentes herpes virus que luego quedan en estado latente en nuestro interior sin que enfermemos. Pues bien, en ensayos murinos se ha demostrado que un virus muy similar, el citomegalovirus murino, provoca resistencia a la infección por las bacterias Listeria monocytogenes y Yersinia pestis al producir una citoquina antibiótica y activar de forma sistémica los macrófagos. Se trata de un ejemplo de cómo un virus ayuda a activar el sistema inmune del huésped.
Cabe recordar que hace ya 32 años -en 1998- un grupo de investigadores del Research Institute of Scripps Clinics de La Jolla (California, EEUU) encabezado por el doctor M. B. Oldstone publicó en Science un artículo titulado Prevention of type I diabetes in nonobese diabetic mice by virus infection (Prevención de la diabetes 1 en ratones diabéticos no obesos gracias a una infección vírica). Se trató de un ensayo murino con ratones modelo de la diabetes 1 (DMID) que desarrollan la característica de lesión autoinmune de las células betapancreáticas con infiltrados linfociticos con resultado de hipoinsulemia, hiperglicemia, cetoacidosis y muerte. Pues bien, cuando los ratones se infectan con un virus linfotrópico –con afinidad por los linfocitos- no se vuelven diabéticos.
Finalizamos nuestra relación de estudios dando cuenta de los ensayos con monos Rhesus que llevó a cabo un grupo de la Chinese Academy of Medical Sciences coordinado por Heng Li que investigó la relación entre el viroma intestinal y el microbioma. Para ello sometieron a los monos a una mezcla de antibióticos capaces de eliminar todo tipo de bacterias tras lo cual comprobaron que se había reducido su cantidad aproximadamente en un 70% pero también la de virus -desaparecieron 6 familias víricas tanto ARN como ADN y bacteriófagos- y la de metabolitos generados por las bacterias del microbioma. En cambio se detectaron glicanos, glucosaminoglicanos, quinonas y arginina, todos ellos antivíricos. Los ensayos se publicaron de forma detallada en 2019 en Virology Journal.
CONCLUSIONES
De todo lo reseñado cabe concluir sobre todo lo siguiente:
1) Todos tenemos billones de virus en nuestro organismo que viven en perfecta simbiosis con otros muchos billones de bacterias junto a las células.
2) Ningún microbio endógeno se vuelve patógeno cuando el microbioma está equilibrado, en homeostasis.
3) Lo que provoca el desequilibrio del organismo –microbioma incluido- es la comida y bebida no adecuadas, los tóxicos -destacando entre los más perjudiciales el tabaco, el alcohol, los aditivos alimentarios y fármacos de síntesis como los antibióticos, los antiinflamatorios, los analgésicos, los quimioterápicos y muchos otros-, los traumatismos físicos, los shocks psicoemocionales, el sedentarismo, la falta de sueño y las radiaciones electromagnéticas artificiales. Y,
4) La homeostasis se recupera evitando lo anterior, ayunando, haciendo ejercicio, descansando suficientemente, evitando las radiaciones y regenerando el microbioma para lo cual es recomendable ingerir prebióticos y probióticos, sobre todo los ricos en ácidos grasos de cadena corta como los butiratos y el indol-3-propiónico.
Sobre ellos ya hablamos extensamente en el nº 213 por lo que nos permitimos sugerir a las personas interesadas en ellos que lean el artículo aparecido con el título Eficacia de los butiratos derivados de la fibra en las enfermedades neurodegenerativas (lo tiene en nuestra web: www.dsalud.com). En él ya explicamos ampliamente que los alimentos ricos en fibra son saludables pero no sólo por facilitar el tránsito intestinal y favorecer el desarrollo y proliferación de las bacterias beneficiosas del colon sino porque el microbioma intestinal metaboliza la fibra indigerible transformándola en butiratos, ácidos grasos de cadena corta de alto poder terapéutico que son antiinflamatorios y anticancerígenos y pueden modular la expresión de genes relacionados con numerosas patologías estimulando especialmente la neuroplasticidad y la neurorregeneración ya que incrementan la acetilación y transcripción de genes promotores de factores neurotróficos BDNF, GDNF y otros. Es más, favorece la eliminación de toxinas, reduce o evita los efectos de los radicales libres presentes en el lumen intestinal, regula los excesos de azúcar y colesterol, protege y repara los efectos de la isquemia, promueve la neurogénesis, estimula el crecimiento neuronal y sináptico, mejora la integridad de los enterocitos en general y de los colonocitos en particular y potencia el sistema inmune.
Resta añadir que la fibra fermentable productora de butiratos se halla en los almidones resistentes, la pectina de la piel y pulpa de frutas y hojas vegetales, la inulina, la cebolla, la alcachofa, los puerros, los fideos konjak, el xilitol, los mucilagos y las gomas guar, arábiga y xantano.
Paula M. Mirre
