El microbioma intestinal y la enfermedad renal

El desequilibrio de la flora intestinal da lugar a menudo a una excesiva producción de toxinas que termina afectando al tejido filtrante de los riñones pudiendo ello desembocar en cálculos, en una enfermedad renal crónica o -en el peor de los casos- en un daño tan grave que exija someterse periódicamente a diálisis o a un trasplante. Y sin embargo hay numerosas evidencias de que ello puede tanto prevenirse como ayudar a resolverse mediante simples medidas dietéticas. De hecho bastaría incrementar la ingesta de fibra prebiótica o consumir más probióticos. Solo eso permitiría disminuir significativamente el número de personas que se ven obligadas para sobrevivir a someterse de forma periódica a máquinas de diálisis, cifra que en España aumenta en 6.000 enfermos al año.

DIABETES

Para preservar la salud no basta proporcionar al organismo los nutrientes que requiere sino cuidar de los billones de microorganismos -poseedores de miles de genes no humanos- que viven en simbiosis con nosotros ya que se ocupan de fabricar proteínas que nuestro propio genoma no puede sintetizar y son claves para poder metabolizar complejos polisacáridos de origen vegetal, sintetizar vitaminas, generar ácidos biliares secundarios o degradar oxalatos. Aunque su principal función deriva de su constante interacción con el sistema inmunitario y sus efectos antiinflamatorios sobre la mucosa intestinal, dos fenómenos que controlan la permeabilidad del epitelio intestinal impidiendo -o permitiendo- que pasen al torrente sanguíneo toxinas dañinas. De hecho el papel del microbioma intestinal lo investigan en la actualidad cientos de científicos de todo el mundo aunque la mayoría se limita a estudiar su relación con las enfermedades del aparato digestivo, desde las aftas bucales y los problemas periodontales hasta las enfermedades inflamatorias intestinales; incluidas todas las patologías degenerativas asociadas, desde el cáncer bucal hasta el colorrectal.

Es más, dado el trascendente papel que juega el microbioma intestinal en la síntesis de neurotransmisores y su importancia en el sistema inmunitario se ha desarrollado ya un extraordinario número de trabajos sobre su relación con los problemas neurológicos y conductuales que se extienden desde el alzheimer y la depresión hasta el autismo y la esclerosis múltiple. Sin embargo, a pesar de todo el conocimiento acumulado sobre el papel de la inflamación y la presencia de ciertas toxinas en la sangre se ha dedicado poco esfuerzo a valorar la relación entre la disbiosis intestinal -una flora intestinal enferma- y las patologías renales. Y a ello vamos a dedicar este texto.

LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

 Los médicos llaman Enfermedad Renal Crónica a la pérdida de la capacidad de filtración por los riñones, deterioro que puede producirse lentamente a lo largo de años sin que la persona perciba graves anomalías siendo detectable solo al constatarse en sangre altos niveles de urea, creatinina y/o cistatina C (proteína presente en todas las células que protege de las proteasas y cuya excesiva presencia en sangre indica que no ha podido ser filtrada y eliminada por el glomérulo renal y de ahí que se use como indicador de fallo renal). Problema que si no se resuelve a tiempo puede llevar a una pérdida total de las funciones de filtración y equilibrio de los líquidos corporales de uno o ambos riñones en cuyo caso solo quedan dos soluciones: la diálisis o un trasplante renal. Hablamos de un daño que puede deberse a una infección, a la intoxicación del cuerpo, a un exceso de cálculos, a la hipertensión o a la diabetes cuando no a medicamentos de uso vergonzosamente común como los antiinflamatorios no esteroideos. Ahora bien, en los últimos años se ha constatado que la mayor parte de las veces las toxinas llegan a los riñones cuando la persona se encuentra afectada por una disbiosis, es decir, por una flora intestinal enferma. Y en tales casos no se trataría de una intoxicación aguda sino constante que iría deteriorando los túbulos y glomérulos renales produciendo primero calcificaciones que el riñón intentaría excretar para, finalmente, comprometer la función renal. Algo cuyos síntomas desvelaría un aumento en sangre de los niveles de urea y otros compuestos nitrogenados hablándose entonces de uremia o de azotemia. El caso es que la investigación sobre la disbiosis intestinal como posible causa de problemas renales se encuentra aún en fase inicial pero hay múltiples evidencias de que la recuperación de un microbioma intestinal sano mejora sensiblemente muchos indicadores plasmáticos en los enfermos renales crónicos -muy especialmente en los sometidos a diálisis- y por algo será.

En cuanto a la incidencia del problema diremos que en febrero de 2015 el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad de España publicó un texto titulado Marco sobre la enfermedad renal crónica dentro de la estrategia de abordaje a la cronicidad en el Sistema Nacional de Salud según el cual la situación en nuestro país es dramática porque habría ¡4 millones de personas con enfermedad renal crónica. ¡Un 10% de la población! Cifra afortunadamente absurda que desmiente el hecho de que hay unas 25.000 personas sometidas a hemodiálisis -el número de pacientes bajo diálisis peritoneal es escaso- y otras tantas con un riñón trasplantado. Y como esta patología suele padecerla el 0,12% de la población el número de enfermos vendría a ser de algo menos de medio millón de personas. Cifra que parece más realista ya que el mismo informe estima en 6.000 los casos nuevos anuales de hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante. En cuanto a la edad sufre enfermedad renal crónica el 22% de los mayores de 64 años y el 40% de los que superan los 80.

¿Y a cuento de qué esa alarmante -y falsa- cifra de 4 millones de enfermos? Pues a que se pretende justificar la adopción de medidas tanto de prevención como paliativas que -¡cómo no!- consisten en ingerir fármacos. ¡Como si éstos no fueran los principales y auténticos responsables de muchas patologías renales junto a la gigantesca cantidad de químicos tóxicos actualmente autorizados en la agricultura, la alimentación y la higiene! Y que éste exagera el problema -es decir, miente- lo constata el hecho de que según los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos a finales de 2009 había en ese país unas 400.000 personas en diálisis y unas 170.000 tenían un riñón trasplantado cuando allí la población es siete veces mayor.

Pues bien, de ello, de la importancia de la fibra en la dieta y de la trascendencia de tener un microbioma sano el ministerio no dice ¡ni una palabra! En fin, veamos las evidencias sobre el papel de una flora intestinal enferma en el desarrollo de la enfermedad renal.

EL MICROBIOMA INTESTINAL Y LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

 Debe saberse que cuando la flora intestinal está dañada y la presencia de bacterias benéficas es escasa al haber sido reemplazadas por microorganismos perjudiciales se generan en el colon una serie de fenoles e indoles tóxicos como -entre otros- el indoxil sulfato -por transformación del triptófano- y el p-cresol sulfato -por fermentación de la tirosina y la fenilalanina-. Pues bien, un grupo de expertos de la George Washington University coordinado por M. R. Wing publicó en abril de 2016 en Experimental Physiology un trabajo con el significativo título de Gut microbiome in chronic kidney disease (El microbioma intestinal en la enfermedad renal crónica) en el que se afirma directamente que un microbioma intestinal enfermo genera al menos tres toxinas que dañan los riñones: el p-cresol sulfato, el indoxil sulfato y la trimetilamina-N-óxido. Toxinas que inflaman el tejido renal pero también el sistema cardiovascular. Bueno, pues los autores aseveran que el problema puede afrontarse tomando simplemente prebióticos y/o probióticos, algo que han puesto ya de manifiesto múltiples ensayos murinos y humanos.

Confirmaban así lo que 20 años antes había constatado un equipo de la Tokai University School of Medicine dirigido por M. Hida -el trabajo se publicó en 1996 en Nephron- al encontrar indoxil sulfato y p-cresol sulfato en la sangre de enfermos renales sometidos a diálisis. Observando asimismo que si se les administraba un concentrado de bacterias lácticas los niveles anormales de esos metabolitos y otras toxinas desaparecían al disminuir la patógena presencia masiva de bacterias aeróbicas: enterobacterias y enterococos.

Y resultados similares obtuvo en 1996 un equipo del Jefferson Medical College dirigido por M. L. Simenhoff. Según explicaron en Mineral and Electrolyte Metabolism dieron a pacientes en diálisis extractos de Lactobacillus acidophilus y hubo una rápida disminución de las dos toxinas urémicas encontradas: la dimetilamina y la nitrosodimetilamina (ésta carcinógena).

FERMENTACIÓN DE PROTEÍNAS POR EL MICROBIOMA INTESTINAL

 En 2011 un equipo del Chang Gung Memorial Hospital de Taiwán coordinado por I. W. Wu analizó clínicamente durante 24 meses la evolución de 268 personas con enfermedad renal crónica y también determinó el claro papel patógeno que tienen el indoxil-sulfato y el p-cresil sulfato. Publicado en Nephrology, Dialisis and Transplantation el trabajo concluye que ambas aumentan significativamente el riesgo de desarrollar una enfermedad renal terminal.

Algo que había constatado antes -en 2003- un equipo de investigadores de la Tokyo Women’s Medical University School of Medicine coordinado por Masami Satoh mediante una serie de ensayos murinos que evidenciaron los daños que esas toxinas provocan en los riñones. El trabajo se publicó en Nephron Experimental Nephrology y en él se asevera que es fundamental eliminar esas toxinas para evitar que una enfermedad renal crónica sea mortal.

Lo cierto es que hay muchos estudios que demuestran el efecto perjudicial del indoxil sulfato destacando especialmente el efectuado en la Universidad de Nueva York por J. Lowenstein -se publicó en 2011 en Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology- según el cual esa toxina activa en las células tubulares renales 139 genes y silencia 45 promoviendo ello la esclerosis glomerular. Cabe agregar que otros estudios han demostrado que aumenta además la actividad proinflamatoria de la interleuquina IL-6.

Hay que destacar además que el indoxil sulfato no solo provoca daños renales sino que aumenta la mortandad de los enfermos debido a sus efectos vasculares. Lo constató un grupo de expertos de la Universidad de Amiens (Francia) dirigido por F. C. Barreto tras seguir durante dos años a 132 personas con enfermedad renal crónica midiendo parámetros vasculares como la calcificación aortica además de los usuales de la enfermedad renal. Y es que según se dice en el trabajo -publicado en 2009 en Clinical Journal of the American Society of Nephrology– es probablemente la acción de este sulfato sobre el sistema circulatorio vascular el principal culpable de la mortandad de los enfermos renales

En cuanto al p-cresil sulfato también induce la producción de radicales libres y citoquinas proinflamatorias si bien su acción principal es la destrucción de los endotelios vasculares.

CÓMO ACTUAR CONTRA LA DISBIOSIS INTESTINAL

 Pues bien, hay datos suficientes como para afirmar que un microbioma sano es capaz por sí mismo de eliminar las toxinas urémicas y evitar la inflamación y los daños renales. Especialmente con prebióticos como la inulina y los fructooligosacáridos ya que promueven el crecimiento de bifidobacterias y lactobacillus limitando ello paralelamente la presencia de bacteroides, enterobacterias y bacterias patógenas del género clostridia, potenciales generadoras de nefrotoxinas.

En 2010 un equipo del University Hospital Leuven (Bélgica) coordinado por B. K. Meijers -el trabajo se publicó en Nephrology, Dialysis Transplantation– dio a un amplio grupo de pacientes dializados distintas cantidades de inulina y fructooligosacáridos comprobando a las cuatro semanas que las concentraciones en sangre de indoxil sulfato y p-cresil sulfato habían disminuido muy significativamente en todos ellos.

Dos años después -en 2012- un equipo del Veterans Affairs Salt Lake City Health Care System dirigido por V. M. Krishnamurthy publicó en Kidney International un trabajo en el que se explica que tras dar a unas 800 personas afectas de enfermedad renal crónica 10 gramos diarios de fibra el nivel de proteína C reactiva -clásico marcador de inflamación- disminuyó de un 38%. Disminución que fue solo de un 11% entre varios miles de personas sin esa enfermedad. Es más, observaron que la mortandad entre los enfermos renales era inversamente proporcional a la cantidad de fibra incorporada a su dieta.

Sorprendido por la eficacia el Dr. Krishnamurthy formaría un equipo internacional de colaboración con nefrólogos suecos y chinos para valorar más extensamente la terapia dando a conocer los resultados en 2014 en un trabajo aparecido en Clinical Journal -órgano de la Sociedad Americana de Nefrología- con el sugerente título de Dietary fiber: kidney function, inflammation and mortality risk (Fibra dietética: función renal, inflamación y mortandad). Se trata de un trabajo basado en los resultados del Upsala Longitudinal Study en el que se evaluaron los datos de seguimiento de 1.110 personas de 70-71 años entre 1991 y 1995 según los cuales un alto consumo de fibra hace disminuir los niveles de cistatina C y la mortandad entre los enfermos renales.

Un grupo de nefrólogos de la Universidad de Florida (EEUU) coordinado por Y. A. Salmean siguió por su parte a 13 pacientes con enfermedad renal crónica y una edad media de 67 años a cuya dieta se agregaron durante 4 semanas 23 gramos diarios de fibra y el nivel en sangre de creatinina bajó significativamente mejorando los parámetros de filtrado renal. El trabajo en publicó en 2013 en Journal of Renal Nutrition.

Dos años después -en 2015- un equipo de la Universidad de Upsala (Suecia) coordinado por H. Xu publicó en Journal of Nutrition un singular artículo en el que se asevera que mantener una dieta antiinflamatoria es la mejor medida para evitar la reducción progresiva de la función renal en los pacientes de mayor edad. Baja en sangre la concentración de la proteína C-reactiva y de la cistatina C que estima la capacidad filtrante del riñón.

Ese mismo año un equipo de la Universidad de Toronto (Canadá) encabezado por L. Chiavaroli constataría con un metaanálisis y revisión sistemática de ensayos dietéticos clínicos y controlados sobre los efectos de la ingesta de fibra en la enfermedad renal crónica de 143 enfermos que, en efecto, reduce significativamente en sangre los niveles de creatinina y urea. El trabajo se publicó en 2015 en European Journal of Clinical Nutrition.

Ya en 2016 un grupo de investigadores de la Universidad de Oporto (Portugal) dirigido por la Dra. Benedita Sampaio-Maia presentó en Advances in Applied Microbiology una completa puesta al día sobre el papel del microbioma intestinal en el desarrollo de la enfermedad renal crónica aseverando en él que las endotoxinas que genera una flora intestinal enferma son fundamentalmente el p-cresol sulfato, el indoxil sulfato y la trimetilamina-N-oxido y son básicas para la progresión de la enfermedad y las complicaciones vasculares. Añadiendo que el restablecimiento de un microbioma sano ingiriendo prebióticos y prebióticos es la mejor estrategia para reducir la inflamación sistémica y la generación de nefrotoxinas.

Y en el mismo sentido se expresaría un grupo de médicos del Hospital Da Costa de Burela (Lugo, España) coordinado por S. Cigarran Guldris -el trabajo se publicó en agosto de 2016 en Nefrología, órgano de la Sociedad Española de Nefrología- ya que según se afirma en él la forma más rápida y práctica de restablecer un microbioma intestinal que corrija la disbiosis generadora de indoles y aminas toxicas es una terapia a base de probióticos y prebióticos.

Terminamos este apartado indicando que según se asevera en un reciente artículo de síntesis elaborado por un equipo del University Hospital Leuven de Bélgica dirigido por P. Evenepoel y aparecido en diciembre de 2016 en Pediatric Nephrology la producción de indoxil sulfato y p-cresil sulfato es efectivamente resultado de la disbiosis intestinal pero añaden que ello aumenta además la permeabilidad intestinal favoreciendo la salida de esas toxinas al flujo sanguíneo. De ahí que recalquen la importancia de restablecer cuanto antes el microbioma intestinal cuando está alterado.

LOS CÁLCULOS RENALES

 Las personas con disbiosis intestinal son además propensas a padecer cálculos renales. Lo constató un equipo del Albert Einstein College of Medicine (Bronx) coordinado por J. M. Stern en un esclarecedor trabajo titulado Evidence for a distinct gut microbiome in kidney stone formers compared to non-stone formers (Evidencias acerca de diferencias en el microbioma intestinal de los que forman cálculos respecto de los que no los forman) que se publicó en octubre de 2016 en Urolithiasis. Hablamos de un estudio clínico en el que se comparó los microbiomas de 23 personas con cálculos renales y los de 6 que no tenían comprobándose que los formadores de piedras tenían 3,4 veces más bacteroides y 2,8 veces menos prevotella. Confirmando así una vez más las significativas diferencias que hay entre los microbiomas intestinales de las personas sanas y los de las que tienen disfunciones renales.

Cabe agregar que según varios estudios quienes forman fácilmente cálculos renales son más propensos a sufrir problemas cardiovasculares; es el caso del trabajo que un equipo de nefrólogos de la Wake Forest University School of Medicine dirigido por J. N. Lange publicó en 2012 en Current Opinion in Urology según el cual son asimismo propensos a padecer síndrome metabólico. Lo que parece apuntar a factores etiológicos comunes en todas esas patologías.

Agregaremos que un grupo de nefrólogos de la famosa Clínica Mayo (EEUU) coordinado por W. Haley estudió durante 3 meses el funcionamiento renal de 384 pacientes con cálculos -el trabajo se publicó en 2016 en Mayo Clinic Proceedings– encontrando que había en todos ellos altos niveles de cistatina C.

LOS CÁLCULOS RENALES Y EL METABOLISMO DE LOS OXALATOS

 Como es bien sabido al reciclar los aminoácidos el hígado produce oxalatos, en especial si se trata de colágeno; pues bien, los doctores R. P. Holmes y D. G. Assimos -de la Wake Forest University School of Medicine de Salem (EEUU)- publicaron en 1998 en Journal of Urology un trabajo en el que tras analizar las rutas de síntesis de los oxalatos más importantes constataron que para eliminar luego éstos se precisan dos enzimas claves, la lactato dehidrogenasa y la alanina-glioxalato aminotransferasa, que si no funcionan bien o lo hacen solo parcialmente dan lugar a una acumulación anormal de los mismos. Disfunción que se atribuye a una mutación del gen AGXT en las células hepáticas que se encarga de sintetizar ambas enzimas. Y asimismo constataron que ese exceso de oxalatos produce urolitiasis -piedras en los riñones- y ello dar lugar con el tiempo a complicaciones renales. Pues bien, resulta que nuestro microbioma intestinal simbionte también tiene la solución.

Lo constató un equipo de la Universidad de Colonia (Alemania) coordinado por B. Hoppe al comprobar que varias bacterias intestinales expresan una enzima que igualmente elimina los oxalatos: la oxalil-CoA descarbooxilasa. Entre ellas algunas de presencia casi universal como la Bifidobacterium lactis y la Enterococcus faecalis. Lo explicaron en 2005 en Urological Research.

Y un equipo de la Universidad Federal de Sao Paulo (Brasil) coordinado por R. R. Ferraz que bacterias lácteas como la Lactobacillus casei y la Bifidobacterium breve disminuyen de forma significativa la excreción de oxalatos urinarios. Su trabajo apareció en 2009 en Urological Research

Cuatro años después -en 2013- la Dra. Roswitha Siener publicó en Kidney International un trabajo efectuado por su equipo de la Universidad de Bonn (Alemania) en el que se comparó la formación de cálculos renales en 26 pacientes que no albergaban en sus intestinos la bacteria Oxalobacter formigenes con otros 11 que sí la llevaban resultando que la concentración de oxalatos en sangre era mucho más alta entre los que carecían de la bacteria (5,8 micromoles/litro) que entre los que la portaban (1,7 micromoles/litro). Sufriendo más cólicos renales y formándose más piedras entre quienes no la albergaban.

EL ESTREÑIMIENTO CRÓNICO Y LOS ANTIÁCIDOS

 Es finalmente importante saber que quienes sufren de estreñimiento crónico tienen un riesgo un 13% mayor de desarrollar enfermedad renal crónica y un 9% mayor de sufrir un fallo renal que las personas sanas. Lo constató un amplio equipo del Hospital de Veteranos de Memphis (EEUU) coordinado por K. Sumida mediante un extenso estudio estadístico sobre 3,5 millones de personas examinadas entre 2004 y 2013. El trabajo apareció en 2016 en el Journal of the American Society of Nephrology.

Como puede provocar problemas renales el uso prolongado de inhibidores de la bomba de protones; como el omeprazol y otros. Lo dio a conocer la Dra. Susan Mayor en un trabajo publicado en abril de 2016 en British Journal of Medicine con el significativo título de Long term use of proton pump inhibitors may increase the risk of impaired kidney function (El uso prolongado de inhibidores de la bomba de protones puede aumentar el riesgo de disfunción renal).

Cabe añadir que en febrero de 2016 se publicó en el Journal of the American Medical Association (JAMA) un trabajo de seguimiento de 14 años con 10.482 enfermos -de 63 años de edad media- que consumían habitualmente antiácidos -concretamente inhibidores de la bomba de protones- y se comprobó que el riesgo de desarrollar una enfermedad renal crónica aumenta entre quienes los toman dos veces al día ¡un 50%! El análisis lo efectuó un equipo de la Johns Hopkins University de Baltimore (EEUU) coordinado por el Dr. Benjamín Lazarus.

CONCLUSIONES

 Analizadas las evidencias clínicas y experimentales sobre el trascendental papel que desempeña el microbioma intestinal en la función renal cabe concluir que una dieta pobre en fibra, un estreñimiento prolongado, la ingesta de antiácidos y tener disbiosis -una flora intestinal insana- no solo acaba afectando muy negativamente a los riñones sino mellando la salud en general. Y es que un microbioma enfermo es una fuente natural de toxinas que pueden llegar a destruir el tejido encargado del filtrado de la sangre en los riñones… entre otras patologías. Cuando la solución es bien sencilla: seguir una dieta saludable que incluya pre y probióticos y si es necesario ingerir alimentos fermentados (yogur, kéfir, chucrut, etc.). La alternativa es consumirlos en forma de complementos. Siempre, obviamente, que se prescinda de los inhibidores de la bomba de protones, de los antiinflamatorios sintéticos, de los antiálgicos -como el paracetamol y otros- y de los numerosos fármacos que alteran el microbioma, muy especialmente los antibióticos.

 

Paula M. Mirre Prieto

 

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PORTADA 201
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Febrero 2017
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