La glonoína -conocida hoy como nitroglicerina- es una sustancia explosiva líquida a temperatura ambiente muy inestable que descubrió el italiano Ascanio Sobrero, discípulo del profesor francés Théophile-Jules Pelouza al igual que el sueco Alfred Nobel que fue a quien se le ocurrió echarla en diatomita -roca formada por caparazones silíceos de diatomeas- convirtiéndola en un explosivo relativamente estable: la dinamita. Fue asimismo Sobrero quien descubrió que unas simples gotas del líquido producen un fuerte dolor de cabeza siendo ello lo que llevaría luego a Constantin Hering a proponer usarla como producto homeopático a altas diluciones para tratar las cefaleas. Y fue igualmente Sobrero quien hacia mediados del siglo XIX propuso usar la nitroglicerina para las anginas de pecho -dolor en el miocardio por falta de flujo sanguíneo que puede ser crónico o derivar en un infarto-, algo que paradójicamente rechazó usar su colega Nobel a pesar de que sufrió esa dolencia durante muchos años.
Sería sin embargo el médico inglés William Murrell quien se animaría a dársela a varios pacientes con esa disfunción dando a conocer sus resultados -en 1879- en The Lancet logrando así que se incorporara como hipotensor a la farmacopea británica. Muchos años después se sabría que sus efectos vasodilatadores se deben a que libera en sangre óxido nítrico -también llamado monóxido de nitrógeno- y que éste relaja los epitelios vasculares (de ahí que hoy se use a para tratar la cianosis de los neonatos, los llamados “bebés azules” que antes estaban condenados a morir por hipoxia). Tal es su importancia que en 1992 la revista Science declaró el óxido nítrico Molécula del año.
Seis años después -en 1998- se concedería el Premio Nobel de Medicina a F. Murad, R. F. Furchgott y L. J. Ignarro por sus aportaciones al papel que juega el óxido nítrico como molécula señalizadora del sistema cardiovascular ignorándose sin embargo de forma lamentable al médico Salvador Moncada que fue el primero en descubrir que las células endoteliales liberan óxido nítrico y además desentrañó su vía metabólica. Poco después Ignarro empezaría a comercializar un producto con arginina y citrulina asegurando que estos dos aminoácidos permiten al organismo generar óxido nítrico al igual que los nitratos de los vegetales. No es habitual pero las personas con déficit de arginina son las que no consumen suficientes vegetales crudos -como adelantamos en la entradilla este aminoácido se destruye durante la cocción- lo que lleva al organismo a intentar solventarlo produciendo las células epiteliales del intestino delgado otro aminoácido, la citrulina, que al llegar a los riñones se transforma parcialmente en arginina.
Hoy sabemos que la síntesis de óxido nítrico se realiza en presencia de oxígeno gracias a la enzima Óxido Nítrico Sintetasa y a la coenzima Nicotinamida-Adenina-Dinucleótido-Fosfato (NADPH), que lo producen las células epiteliales pero también las nerviosas, las endoteliales, las neuronales y las células del cuerpo cavernoso del pene durante la excitación sexual y que igualmente lo producen los macrófagos ya que el óxido nítrico ayuda a destruir también microorganismos patógenos. El problema es que la eficacia de estos procesos disminuyen en las personas obesas o intoxicadas así como en las de más edad llevando a muchas a una patógena carencia de óxido nítrico que en gran medida provoca rigidez de los conductos sanguíneos, hipertensión y problemas vasculares.
Es bien sabido que los agricultores de todo el mundo utilizan nitratos como fertilizantes desde hace más de un siglo que al ser metabolizados por los vegetales dejan de ser tóxicos pero su abuso ha hecho que en muchos terrenos haya demasiados contaminando las aguas superficiales y subterráneas. Cuando los nitratos de los vegetales se mastican la microbiota bucal convierte parte en nitritos que al llegar al sistema digestivo los ácidos estomacales transforman en óxido nítrico y otros catabolitos. El resto del óxido nítrico lo obtenemos de la arginina.
Pues bien, con motivo de la actual pandemia el doctor Lorenzo Berra ha empezado a tratar en Italia con nitroglicerina a las personas con problemas respiratorios achacados al SARS-CoV-2 a los que se ha detectado una tormenta de citoquinas por sobrerreacción del sistema inmune pulmonar mientras que en varios hospitales estadounidenses se está probando a suministrar oxígeno enriquecido con óxido nítrico durante unos minutos al personal sanitario a fin de fortalecer sus pulmones. Analicemos las razones.
EL ÓXIDO NÍTRICO TAMBIÉN ES ANTIVIRAL
El óxido nítrico es antiviral. Lo descubrió un grupo de investigadores de la Universidad de Leuven (Bélgica) encabezado por E. Keyaerts mediante ensayos in vitro y comprobar que disminuye la replicación del coronavirus SARS al que se achacó la epidemia de 2003. Dieron cuenta de ello en un artículo publicado en 2004 en International Journal of Infectious Diseases con el título Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N-acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound (Inhibición in vitro de la infección por coronavirus SARS mediante la donación de óxido nítrico por la S-nitroso-N-acetilpenicilamina).
Hablamos de uno de los S-nitrosotioles que existen y su importancia la explicó Stuart A. Lipton -del Burnham Institute de La Jolla (California)- en un artículo que publicó en 2001 en Nature titulado Nitric oxide and respiration (Óxido nítrico y respiración). Hasta poco antes se pensaba que la respiración dependía sobre todo de la capacidad transportadora de oxigeno por la hemoglobina pero en esos años se determinó que el óxido nítrico -fundamentalmente las moléculas de óxido nítrico unidas al grupo azufrado de la cisteína que se identifican por una “S” que se antepone a su nomenclatura- se ocupa de dilatar los capilares pulmonares de los bronquios y bronquiolos lo que ayuda a respirar mejor. Pues bien, los S-nitrosotioles son moléculas donantes de óxido nítrico aunque hay otras como la S-nitrosoglutation que asimismo parece intervenir en la respiración mitocondrial y ser antiinflamatoria.
Un año antes -en 2000- los doctores de la Kumamoto University School of Medicine de Japón T. Akaike y H. Maeda publicaron en Immunology un artículo titulado Nitric oxide and virus infection (El óxido nítrico y la infección vírica) en el que dan cuenta de unos ensayos murinos que demostraron que cuando el organismo detecta infecciones patógenas produce óxido nítrico mediante enzimas óxido-nítrico-sintasas que al reaccionar con superóxidos generan peroxinitritos antioxidantes. Además comprobaron en ratones infectados con distintos virus de la gripe que el óxido nítrico inhibe la respuesta de los linfocitos TH1 por lo que no solo es antiviral sino modulador del sistema inmune.
Sus experimentos corroboraron además las conclusiones de los trabajos con ratones de J. B. Mannick -de la Harvard Medical School- quien ya en 1995 publicó en Research in Immunology un artículo titulado The antiviral role of nitric oxide (El papel antiviral del óxido nítrico). Éste constató que los macrófagos sintetizan abundante óxido nítrico ante la presencia de bacterias, mohos y parásitos patógenos iniciando así una defensa inmune temprana no específica previa al desarrollo de la respuesta inmune específica. Mannick recuerda en su trabajo que dos años antes Croen había comprobado que el interferón y los liposacáridos generados al detectarse el herpesvirus (HSV-1) estimulan la producción de óxido nítrico por los macrófagos inhibiendo su replicación y que otros investigadores habían descubierto un mecanismo similar frente a los virus vaccinia y ectromelia.
En 2005 un equipo del National Veterinary Institute de Suecia coordinado por la doctora Sara Akerström publicó por su parte en Journal of Virology un artículo titulado Nitric Oxide Inhibits the Replication Cycle of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (El óxido nítrico inhibe el ciclo de replicación del coronavirus del SARS) en el que se afirma que el óxido nítrico inhibe in vitro la replicación del SARS-CoV gracias a la S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), donante de óxido nítrico que impide la síntesis de su ARN.
Posteriormente un grupo de investigadores de la McMaster University de Canadá encabezado por Devangi R. Mehta vio mediante ensayos in vitro con fibroblastos que la respuesta innata a una infección vírica -tengan ADN o solo ARN- se debe a la estimulación de los genes productores de interferón aunque los que tienen ADN precisan además óxido nítrico. Lo explicaron en 2012 en un artículo aparecido en PLoS One.
Terminamos este primer apartado recordando que ya en 2006 las investigadoras Lorena Sulz y J. Bacigalupo -de la Universidad de Chile- publicaron en Biological Research una revisión titulada Rol del óxido nítrico en el epitelio olfatorio durante la neurogénesis según el cual es en la zona nasal donde se produce la renovación celular de las neuronas en la edad adulta y que el óxido nítrico desempeña un papel fundamental como agente proliferativo activador de la neurogénesis. Y recordemos que uno de los síntomas que caracteriza a los afectados por el SARS-CoV-2 que dicen causa la Covid-19 es la pérdida de olfato alterando así un órgano vital para el proceso de renovación de las neuronas cerebrales.
EL ÓXIDO NÍTRICO ENDÓGENO
En suma, el óxido nítrico -que por cierto actúa también como neurotransmisor- lo puede sintetizar el organismo de forma endógena a partir de la arginina generando ese proceso la aparición de otro aminoácido: la citrulina. Además lo producen también los fagocitos para acabar con virus, bacterias y parásitos intracelulares -como el de la malaria- y ayudar a controlar las células inmunes proinflamatorias. Pero sobre todo lo obtenemos cuando las bacterias de la boca transforman los nitratos de los vegetales en nitritos y éstos, en el medio ácido estomacal, producen óxido nítrico para mantener la fluidez de la sangre que irriga la mucosa gástrica y neutralizar así los posibles patógenos y toxinas de los alimentos. Lo explicó un grupo de investigadores de la Queen Mary University of London encabezado por V. Kapil en un artículo publicado en 2014 en Nitric Oxide con el título Clinical evidence demonstrating the utility of inorganic nitrate in cardiovascular health (Evidencias clínicas que demuestran la utilidad de los nitratos inorgánicos en la salud cardiovascular). Tal es la razón de que la suplementación con sales de nitrito mejore la presión sanguínea, la agregación plaquetaria, la salud vascular y ayude en la regulación de la capacidad del esfuerzo físico.
Tres años después -en 2017- un equipo de la University of Newcastle de Australia coordinado por J. K. Jackson revisó 34 estudios publicados sobre el papel de los nitratos y nitritos alimentarios en la salud cardiovascular llegando a la conclusión de que la ingesta de verduras ricas en nitratos reduce significativamente la hipertensión, mejora la función endotelial, reduce la rigidez arterial y disminuye la agregación plaquetaria. El trabajo apareció en Nutrition Reviews.
IMPORTANCIA DE LOS NITRATOS EN LOS ALIMENTOS
El óxido nítrico es tan fundamental para la homeostasis vascular que su déficit puede dar lugar a agregación plaquetaria en las arterias y a la adhesión de leucocitos al endotelio lo que junto al estrés oxidativo local puede dar lugar a la formación de ateromas explicando eso la asociación entre hipertensión, ateroesclerosis, diabetes 2 y contenidos mínimos de óxido nítrico en sangre. Tal es la conclusión de un equipo de la Johannes Gutenberg University de Alemania encabezado por H. Li y U. Förstermann cuyo trabajo se publicó en 2000 en Journal of Pathology con el título Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease (El óxido nítrico en la patogénesis de la enfermedad vascular).
Ocho años después -en 2008- un grupo del Instituto Karolinska (Suecia) dirigido por M. Govoni publicaría en Nitric Oxide el trabajo The increase in plasma nitrite after a dietary nitrate load is markedly attenuated by an antibacterial mouthwash (El incremento de nitritos en plasma tras ingerir nitratos lo atenúa un enjuague bucal con bactericida) constatando el papel fundamental de las bacterias bucales para convertir nitratos en nitritos. Lo demostraron tratando a siete voluntarios que se sometieron a lavados intensos con clorhexidina antibacteriana a los que luego se midió el nivel de nitritos en la saliva y el plasma sanguíneo comprobando que había disminuido. Varias horas después se les daría una bebida que contenía 10 miligramos de nitrato de sodio por litro y vieron que en pocos minutos aumentaban de nuevo sus niveles en la saliva y el plasma sanguíneo.
Al año siguiente -2009- un equipo de la Vrije Universiteit Amsterdam (Holanda) encabezado por Martijn B. Katan publicó en American Journal of Clinical Nutrition el trabajo Nitrate in foods: harmful or healthy? (Nitratos en los alimentos: ¿dañinos o saludables?) en el que se comprobó en animales que las bacterias bucales reducen el nitrato a nitrito merced a la enzima óxido-nítrico-sintasa.
En 2018 un equipo de la University of Western Australia coordinado por la doctora Lauren C. Blekkerhorst publicaría por su parte en American Journal of Clinical Nutrition una revisión de 37 ensayos clínicos y 14 experimentos murinos que analizaban los efectos de los nitratos alimentarios en la presión sanguínea, la función endotelial, el daño cardiaco por isquemia-reperfusión, la rigidez arterial, la agregación plaquetaria y el flujo de sangre al cerebro concluyéndose que si bien son claros los beneficios en la salud cardiovascular general sus efectos en las personas ya afectas de enfermedades circulatorias son menos evidentes.
OTROS EFECTOS TERAPÉUTICOS
En cuanto a los estudios sobre alimentos es curioso pero no siendo la remolacha uno de los vegetales más ricos en nitratos es sin embargo el más utilizado. La usó por ejemplo el departamento de Nefrología de la Technical University de Munich (Alemania) que dirige S. Kemmner al tratar a 17 pacientes con enfermedad renal crónica a parte de los cuales se le administró zumo de remolacha concentrado (300 mg de nitratos) y a los demás un placebo midiéndose a todos la presión sanguínea y su índice de resistencia renal antes y 4 horas después de ingerir el jugo. El resultado lo dieron a conocer en 2017 en Nitric Oxide y según aseveran los que lo tomaron vieron reducir significativamente la hipertensión y el índice de resistencia renal sin que se observase variación alguna en el nivel de potasio plasmático.
Un año antes -en 2016- un equipo del Consiglio Nazionale delle Recerche de Italia encabezado por S. Porcelli sometió a 7 deportistas jóvenes a dos dietas de 6 días de forma alternativa; primero siguieron una rica en nitratos o suplementada con nitrato de sodio y a continuación una pobre en nitratos. ¿El resultado? Con la dieta rica en nitratos el óxido nítrico biodisponible en sangre fue significativamente mayor y requirieron menos oxígeno mejorando notablemente sus resultados deportivos. El trabajo apareció en Nutrients.
Un grupo de la Universidad de Portsmouth (Reino Unido) coordinado por A. I. Sheperd hizo por su parte un ensayo clínico sobre 23 personas con Síndrome de Raynaud -trastorno circulatorio que afecta a una de cada 20 personas, en especial a mujeres jóvenes- a las que se administró durante 4 días bien un jugo de remolacha bien un placebo y a las dos semanas comprobaron que entre los primeros había aumentado la conductividad transcutánea y disminuido tanto la tensión sanguínea como los marcadores inflamatorios. El trabajo apareció en 2019 en Journal of Applied Physiology.
Un equipo de la Shahid Beheshti University of Medical Sciences de Teherán (Irán) dirigido por la doctora Parvin Mirmiran hizo una revisión de los trabajos sobre las propiedades terapéuticas de la remolacha (Beta vulgaris) en distintas enfermedades y vieron que su ingesta ayuda sobre todo a controlar los niveles de azúcar e insulina en los diabéticos además de proteger los riñones. El artículo se publicó en 2020 en Nutrition Metabolism.
Cabe suponer que si los investigadores utilizan la remolacha no siendo el vegetal que más nitratos contiene es porque además hay en ella una gran cantidad de biomoléculas de interés terapéutico. De hecho según los doctores de la Montana State University (EEUU) John F. Lechner y Gary D. Stoner previene el cáncer. Su trabajo apareció en 2019 en Molecules con el título Red Beetroot and Betalains as Cancer Chemopreventative Agents (La remolacha roja y sus betalaínas como agentes quimiopreventivos del cáncer) y en él se explica que la remolacha contiene polifenoles -como los ácidos ferúlico, cafeico, cumárico y siríngico- que han demostrado propiedades antioxidantes e inhibidoras de varios oncogenes-, flavonoides -como la rutina, el kaempferol, la astragalina, la ramnetina, la ramnocitrina y la saponina, de demostrada actividad antitumoral- y un importante contenido en betacarotenos, luteína, betaína y betalaína.
Cuatro años antes un equipo de la Northumbria University de Newcastle (Reino Unido) dirigido por T. Clifford hizo una revisión de trabajos en el que además de confirmar el efecto beneficioso de la remolacha para el buen estado de los endotelios capilares y su eficacia en distintas patologías por sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes constató tanto in vitro como in vivo que protege el organismo gracias a dos de sus pigmentos: la betaína y betalaína. Aseguran que actúan de manera similar a las antocianinas. Su trabajo apareció 2015 en Nutrients
Agregaremos que este mismo año -en marzo de 2020- un grupo de investigadores de la Mashhad University of Medical Sciences de Irán coordinado por E. Hadipour publicó en Phytotherapy Research un artículo titulado Biological effects of red beetroot and betalains: A review (Efectos biológicos de la remolacha roja y sus betalaínas: una revisión) que confirma la actividad terapéutica de las betalaínas al ser antioxidantes, antiinflamatorias, antitumorales y antidiabéticas y ayudar a controlar la hipertensión y la lipidemia.
¿SON DAÑINOS LOS NITRATOS?
En 1999 un grupo de la Universidad de Aberdeen (Escocia) dirigido por G. M. McKnight publicó en British Journal of Nutrition un trabajo con el explícito título de Dietary nitrate in man: friend or foe? (El nitrato en la dieta humana: ¿amigo o enemigo?). Se trata de un artículo en el que se expone que la creencia de que la presencia de nitratos en el agua la hace dañina e incluso carcinogénica y teratogénica no es cierta porque las glándulas salivares -especialmente las bacterias que colonizan la saburra lingual- los transforman en nitritos y el resto -un 70%- se eliminan por vía renal. Tal conclusión sería sin embargo rebatida por otros investigadores que incluso sospechaban que podrían causar cáncer de vejiga.
Pues bien, para comprobar si es así un equipo de la Universidad de Birmingham (Reino Unido) coordinado por M. P. Zeegers aprovechó los datos del estudio de cohorte Netherlands Cohort Study para investigarlo seleccionando de entre los 120.852 hombres y mujeres de 55 a 69 años a los que se siguió entre 1986 y 1995 los casos de 889 y según aseveran no hallaron ninguna asociación. Su trabajo apareció en 2006 en Environmental Health Perspectives y fue igualmente criticado.
Diez años después un grupo de investigadores de la Michigan State University (EEUU) encabezado por N. G. Hord analizaría los efectos beneficiosos de los nitratos y nitritos de los alimentos constatando que mejoran la salud cardiovascular y la inmunidad siendo especialmente útiles para mantener una presión sanguínea adecuada. En cuanto a la posible relación de los mismos con los cánceres de esófago y gástrico indicarían que no está clara. A su juicio los nitratos de los vegetales son auténticos nutrientes y entienden que los límites establecidos por las autoridades sanitarias para el agua potable son demasiado restrictivos. Así lo expusieron en 2009 en American Journal of Clinical Nutrition.
El trabajo fue nuevamente criticado por quienes entienden que una cosa son los nitratos que aparecen naturalmente en los vegetales y otra los que pasan al agua directamente al echarse en el terreno para mejorar la producción agrícola. Aseveran que pueden convertirse en nitrosaminas cancerígenas.
Así lo piensan por ejemplo las doctoras de la University of Life Sciences de Lublin (Polonia) Malgorzata Karwowska y Anna Kononiuk dándolo a conocer en un extenso artículo que apareció en marzo de este mismo año en Antioxidants con el título Nitrates/Nitrites in Food: Risk for Nitrosative Stress and Benefits (Nitratos y nitritos en los alimentos: riesgo de estrés por nitrógeno y beneficios). En él explican que las nitrosaminas son potencialmente cancerígenas aunque no está claramente determinado si ello depende de si se ingieren en exceso, de si se debe a la combinación con otras sustancias -otros aditivos por ejemplo- o es por causa de los nitratos no alimentarios. Ingesta excesiva que puede producirse porque los nitratos y nitritos se utilizan como conservantes en multitud de alimentos, especialmente en los productos envasados y ya preparados para consumir. De hecho está constatado que el 60% de las nitrosaminas detectadas en nuestro organismo son de origen endógeno por lo que es difícil admitir que todas sean cancerígenas.
En suma, hay suficientes trabajos como para afirmar que tanto los nitratos y nitritos contenidos en los vegetales como el aminoácido arginina ayudar a producir óxido nítrico en el organismo y son pues fundamentales para mantener sano el sistema cardiovascular evitando la rigidez arterial y la agregación plaquetaria y, por ende, lograr una adecuada presión sanguínea. Además el óxido nítrico juega un importante papel en la homeostasis respiratoria y el riego cerebral y es clave al potenciar los mecanismos inmunitarios que combaten las infecciones víricas y bacterianas.
Paula M. Mirre
