Granada: «la fruta de los dioses»

A la granada se la conoce como «la fruta de los dioses» porque sus propiedades terapéuticas son amplias, evidentes y se conocen desde hace siglos. De hecho potencia la salud al reforzar el sistema inmune, ayuda a afrontar numerosas patologías, enlentece el envejecimiento gracias a su gran cantidad de antioxidantes, es rica en vitaminas y minerales (especialmente en potasio, calcio y magnesio), contribuye a combatir los virus y ahora acaba de constatarse que la interacción entre algunos de sus polifenoles con las bacterias intestinales produce unos metabolitos que ayudan a tratar dos afecciones de difícil tratamiento que cursan con inflamación del sistema digestivo: la Enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Lo explicamos en detalle.

GRANADA

La granada (Punica granatum L.) es el fruto del granado, árbol de hoja caduca de la familia Lythraceae originario de países asiáticos como Irán, Afganistán, Pakistán y la India que llegó a España de la mano de los árabes y desde aquí cruzó el Atlántico cultivándose hoy en toda Iberoamérica y California. Y debe el nombre de su género a las granadas de gran calidad que se cultivaban en Cartago, ciudad fenicia ubicada en el territorio del actual Túnez.

La granada es una fruta redondeada con piel o cáscara coriácea de color amarillo rosáceo en cuyo interior se encuentran los arilos, bolsas con cientos de semillas de color entre blanco y púrpura que están rodeadas de una membrana carnosa blanquecina. Sus semillas son jugosas y comestibles utilizándose sus arilos en la producción de zumos, mermeladas, gelatinas, vino y vinagre.

Hablamos de una de las frutas comestibles más antiguas pues aparece mencionada tanto en el Talmud babilónico como en la Torá, la Biblia y el Corán. Textos en algunos de los cuales se la llega a considerar “fruta de dioses”. Los babilonios por ejemplo consideraban sus semillas «fuente de vida», los persas creían que conferían «invencibilidad» en la batalla y el rojo brillante de su zumo -parecido al de la sangre- fue considerado mitológicamente un “concentrado de alma” que alargaba la vida. Y era tal su valor en el antiguo Egipto que se ha encontrado vino de granada o restos de la fruta en algunas tumbas.

En la antigua Grecia sus semillas se relacionaron metafóricamente con las estaciones contándose que al estar Hades enamorado de Perséfone la secuestró, la llevó hasta su reino del inframundo y la engañó haciendo que comiera seis semillas de granada viéndose obligada ella a partir de ese momento a visitarle seis meses al año, tiempo durante el cual su madre Deméter diosa de la agricultura y protectora de cultivos y cosechas- respondería dejando los campos improductivos.

Sabemos que la granada se utiliza desde hace milenios en muchas culturas como alimento curativo. Según el Papiro Ebers -antiguo tratado médico datado en torno al 1500 a.C.- los egipcios la usaban para eliminar la tenia y tratar diversas infecciones. Y en la medicina ayurvédica se utilizaba como antiparasitario así como para tratar la diarrea y las úlceras. La medicina Unani o Yunani -desarrollada por Hipócrates y difundida más tarde por árabes y persas- la usó por su parte para tratar la diabetes.

En fin, hay constancia de que la granada se ha usado como antiparasitaria, antihelmíntica, vermífuga, antiinfecciosa y antipirética además de para tratar aftas, úlceras, diarreas, acidosis, disentería, hemorragias y problemas respiratorios. Amplio uso que llevó en los últimos años a numerosos investigadores a estudiar sus propiedades constatándose así que posee efectos antiaterogénicos, antioxidantes, antihipertensivos y antiinflamatorios. Es más, mejora la memoria, el aprendizaje, la cognición y hasta la calidad del esperma. Basta recordar como prueba del interés que suscita los títulos de algunos de los trabajos efectuados sobre ella en los últimos cuatro años:

  1. Efectos potenciales de los polifenoles de la granada en la prevención y terapia del cáncer.
  2. Actividad anticáncer de la granada y sus biofenoles. Revisión general y Propiedades antitumorales de los extractos de semilla de la Punica granatum (Pomegranate) en diferentes líneas celulares de cáncer humano.
  3. ¿Podría el zumo de granada ayudar en el control de enfermedades inflamatorias? y Una revisión de la granada en el cáncer de próstata.
  4. Posible efecto terapéutico del aceite de semillas de granada sobre la lesión de isquemia/ reperfusión ovárica.
  5. Efectos beneficiosos de la granada en el metabolismo de los lípidos en los trastornos metabólicos y Efectos del consumo del zumo de granada sobre la presión arterial y el perfil de lípidos en pacientes con diabetes tipo-2. Ensayo clínico aleatorizado, simple ciego.

Y los citados son solo una muestra de los centenares de trabajos realizados sobre la granada, la mayoría de los cuales se centra en dilucidar la importancia terapéutica de sus distintas sustancias moleculares por separado. Una amplia literatura científica de la que se desprende que la granada ayuda incluso a prevenir y tratar el cáncer y es útil en casos de artritis, anemia, diarrea, inflamaciones, problemas cardiovasculares y enfermedades ginecológicas, entre muchas otras. De hecho potencia también el sistema inmune ya que estimula las funciones de las células T y la producción de citoquinas.

Efectos beneficiosos que son posibles gracias a su riqueza nutricional y a la amplia gama de fitoquímicos -sustancias biológicamente activas presentes en los alimentos de origen vegetal- que posee. Y es que la granada aporta vitaminas B, C, E y K, potasio, calcio, fósforo, magnesio, selenio, hierro y sodio. Destacando entre sus fitoquímicos compuestos fenólicos, taninos polifenólicos, antocianinas y elagitaninos hidrolizables; siendo uno de éstos, la punicalagina, responsable de más del 50% de su actividad antioxidante. Ello explica que el zumo de granada se considere un manjar antienvejecimiento de un poder antioxidante mayor incluso que el zumo de uva y el té verde. Con una conocida ventaja: aporta pocas calorías ya que más del 80% es «agua».

LA BARRERA INTESTINAL Y LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

Cabe añadir que a la ya larga lista de patologías a las que el consumo de granadas puede ayudar se han sumado recientemente las enfermedades inflamatorias intestinales. Un equipo de investigadores del Departamento de Microbiología e Inmunología del James Graham Brown Cancer Center de la Universidad de Louisville (EEUU) encabezado por Rajbir Singh publicó a comienzos de este año en Nature Communications un trabajo según el cual la granada es eficaz frente a patologías inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Algo que se debe a la interacción de sus metabolitos con la microbiota, es decir, con el conjunto de microorganismos que habitan en nuestro organismo. La investigación se titula Enhancement of the gut barrier integrity by a microbial metabolite through the Nrf2 pathway (Mejora de la integridad de la barrera intestinal por un metabolito microbiano a través de la ruta Nrf2).

Claro que son numerosos los estudios realizados en los últimos años que resaltan el fundamental papel de la microbiota en los procesos inmunológicos, metabólicos y neurológicos así como en la homeostasis. De hecho la alteración de la microbiota intestinal se ha asociado ya a obesidad, diabetes, patologías inflamatorias intestinales, trastornos neurológicos, cáncer y otras enfermedades. Al punto de que es difícil de hecho encontrar una enfermedad en la que no esté involucrada, de forma directa o indirecta, una microbiota dañada (lea en nuestra web –www.dsalud.com– los reportajes Las agresiones de antibióticos y pesticidas al microbioma humano y El microbioma intestinal y la enfermedad renal aparecidos en los números 186 y 201 respectivamente así como los que publicamos en este mismo número: Las quinolonas y fluoroquinolonas -antibióticos sintéticos- son una seria amenaza para la salud, Describen cómo se desarrolla el microbioma en la infancia y Anne Katharina Zschocke: «Las bacterias son nuestras compañeras»).

Y es que aunque los médicos más ortodoxos alegan que el origen de las enfermedades inflamatorias intestinales se desconoce y la explicación recurrente es que suele deberse a una respuesta inmunitaria exagerada que provoca un estado inflamatorio y disbiosis intestinal al estar el sistema inmune combatiendo patógenos invasores hay otra explicación: el desequilibrio grave de la microbiota intestinal. Desequilibrio que suele deberse a causas nutricionales que dan lugar a permeabilidad de la barrera intestinal lo que facilita el paso a la sangre de proteínas indeseables. A fin de cuentas es vital una función defensiva del tracto gastrointestinal que impida el paso de sustancias nocivas -microorganismos patógenos, antígenos o factores proinflamatorios- desde el interior hacia el torrente sanguíneo mientras paralelamente se permite el paso selectivo a las sustancias beneficiosas.

Barrera cuya integridad sabemos hoy que es posible gracias a las llamadas occludens o uniones estrechas –red de proteínas transmembranales que forman puntos de adhesión entre célula y célula que son cruciales para mantener la diferencia de concentraciones de moléculas hidrófobas pequeñas a lo largo de las capas del epitelio- y las proteínas de membrana periférica (como la ZO-1 y la cingulina).

La interrupción de las uniones estrechas –señala el trabajo del equipo de Rajbir Singh- conduce a una disfunción de la barrera y ello está implicado en las enfermedades inflamatorias intestinales y otros trastornos. En concreto, una disfunción de la barrera intestinal lleva a la invasión bacteriana y a una inflamación excesiva. Las citoquinas inflamatorias, factores de crecimiento TNF-α, IFN-γ, IL-1β, TGF-α y factores de crecimiento derivados de plaquetas así como endotoxinas bacterianas aumentan la permeabilidad al interrumpir las uniones estrechas. Disfunción de la barrera e inflamación que forma un bucle que se retroalimenta en estas enfermedades por lo que el bloqueo de uno de los dos problemas es a menudo insuficiente para mitigar el desarrollo de la enfermedad”.

Debemos agregar que la permeabilidad de la barrera intestinal no sólo se asocia hoy al desarrollo de enfermedades inflamatorias en el tracto digestivo -celiaquía, enfermedades inflamatorias intestinales, síndrome del intestino irritable- sino a patologías extradigestivas como la esquizofrenia, la diabetes y la sepsis, entre otras.

Pues bien, la microbiota juega un papel fundamental en el buen estado de la barrera intestinal porque la flora bacteriana induce la proliferación de células epiteliales al modular las proteínas de uniones estrechas y regular los genes involucrados en el mantenimiento del desmosoma –la estructura celular que mantiene unidas a las células- mejorando así la integridad epitelial intestinal.

Está asimismo demostrado que los productos fermentados mejoran igualmente las funciones de la barrera intestinal al facilitar el ensamblaje de las proteínas de unión estrecha. Como está demostrado que la expresión génica del tracto gastrointestinal y el desarrollo de la barrera intestinal son alterados por el consumo de antibióticos de amplio espectro.

LAS UROLITINAS 

Incluso está probado que el consumo de granada protege la impermeabilidad de la barrera intestinal e impide que se inflamen los intestinos porque al metabolizar las bacterias intestinales sus elagitaninos -polifenoles que protegen a muchas plantas de la luz ultravioleta, los virus, las bacterias y los parásitos- se producen como metabolitos urolitinas. Y entre éstas hay una con un potente efecto antiinflamatorio, antioxidante y antienvejecimiento: la urolitina A (UroA).

Lo estudió en profundidad un equipo español del Departamento de Ciencia y Tecnología de la Alimentación del CEBAS-CSIC de Murcia encabezado por Juan Carlos Espín publicándolo en 2013 en Evidence Based Complementary and Alternative Medicine con el título Biological Significance of Urolithins, the Gut Microbial Ellagic Acid-Derived Metabolites: The Evidence So Far (Importancia biológica de las urolitinas, metabolitos derivados del ácido microbiano elágico intestinal: la evidencia). Un trabajo cuya principal conclusión es que los beneficios de la granada se deben sobre todo a su alto contenido en elagitaninos y posterior transformación en urolitinas.

Tanto el ácido elágico como los elagitaninos -se dice en él- han mostrado efectos biológicos relevantes en modelos animales y en estudios con humanos que sugieren posibles efectos preventivos contra enfermedades crónicas como el cáncer, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas. Propiedades asociadas a una acción múltiple de efectos antioxidantes, antiinflamatorios y anticancerígenos. Está bien establecido que la absorción de ácido elágico y elagitaninos es muy baja y que la microbiota intestinal del colon metaboliza mejor los compuestos no absorbidos produciendo urolitinas. Esta deficiente biodisponibilidad y el catabolismo intestinal sugieren que las moléculas bioactivas reales, en lugar de los elagitaninos o el ácido elágico, pueden ser las urolitinas”.

Pues bien, conocedores de este trabajo los investigadores de la Universidad de Lousiville ya mencionados examinaron las posibilidades de la UroA generada por la Bifidobacterium pseudocatenulatum cepa INIA-P8 concluyendo que tanto ella como el análogo sintético que han obtenido -la UAS03- mejoran significativamente las uniones estrechas disminuyendo así la permeabilidad intestinal y reduciendo la inflamación local y sistémica. De hecho una sola dosis de UroA/UAS03 fue eficaz para tratar la colitis inflamatoria inducida a ratones con ácido trinitrobenzenesulfónico (TNBS).

Es más, puede ingerirse para prevenir problemas. “En los ratones pre-tratados con UroA/UAS03 antes de administrarles ácido trinitrobenzenesulfónico (TNBS) se afirma en el trabajo- se redujo significativamente la permeabilidad intestinal; lo que es consistente con un aumento de la expresión de las proteínas propias de las uniones estrechas. A pesar de no recibir tratamiento tras administrárseles TNBS los ratones quedaron protegidos no desarrollando la enfermedad lo que sugiere que posee efectos profilácticos al mejorar la impermeabilidad de la barrera”. Cabe agregar que la UroA ha demostrado asimismo eficacia en diversos modelos de enfermedad inflamatoria.

Todo indica según los investigadores que la UroA –e igualmente la UAS03- actúa directamente sobre las células inmunes -como los macrófagos- para prevenir la inflamación que inducen las endotoxinas y además actúa como antioxidante a través de otras vías metabólicas. Lo importante en cualquier caso es que potencian la formación de proteínas en las uniones estrechas. Y como dice el trabajo, “mejorar la función de la barrera reduce las fugas en los intestinos y con ello la inflamación sistémica de forma significativa».

Los investigadores decidieron comprobar luego el efecto de la UroA en las mitocondrias de las células de la barrera intestinal porque estudios anteriores habían demostrado que su alteración por estrés afecta negativamente al epitelio intestinal tanto en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales como en ratones a los que se indujo colitis. Y la conclusión fue que la UroA degrada por mitofagia las mitocondrias dañadas impidiendo que produzcan demasiadas especies reactivas de oxígeno que dañen al resto de la célula. De ahí que digan: “UroA y UAS03 son eficaces en las enfermedades inflamatorias intestinales pero además tienen implicaciones traslacionales significativas en otros trastornos relacionados con la disfunción de la barrera intestinal y la inflamación como las enfermedades hepáticas, los trastornos neurológicos y los tumores malignos de colon”.

Y, por supuesto, es eficaz para enlentecer el proceso de envejecimiento porque a medida que cumplimos años el proceso de mitofagia se vuelve menos eficiente. Y es que cuando las mitocondrias desgastadas no se reciclan sus componentes en descomposición se acumulan en el interior de las células pudiendo eventualmente causar problemas en muchos tejidos, incluyendo los músculos que gradualmente se debilitan más y más. Hay evidencia clínica de que estas células pueden volverse tóxicas y ser causa de enfermedades neurológicas como el parkinson.

Dicho lo cual aclaremos algo: para que el consumo de alimentos ricos en polifenoles -como la granada- sea eficaz es necesaria una microbiota sana que los metabolice y convierta en esos metabolitos beneficiosos. Sin bacterias no hay urolitina por muchas granadas que consumamos. Y no hay bacterias comensales que puedan hacerlo sin una nutrición adecuada y sana. Un buen microbioma es por tanto esencial.

EFICACIA DE LA GRANADA EN CÁNCER 

No podemos terminar este artículo sin recordar que existen varios estudios según los cuales la granada previene el cáncer y ha demostrado in vitro y en modelos animales ser eficaz contra líneas celulares de cáncer de piel, próstata, mama, pulmón y colon. Posee tanto efectos antiproliferativos como antiangiogénicos y proapoptóticos. Notablemente superiores a los que se obtienen con sus principios activos aislados entre los que destaca uno de sus elagitaninos, la punicalagina, que inhibe la proliferación de células cancerosas humanas de piel, colon y próstata.

Entre ellos dos trabajos sobre las urolitinas. Uno efectuado en el Departamento de Ciencia y Tecnología de los Alimentos del CEBAS-CSIC cuyo autor principal es el investigador español M. A. Nuñez-Sánchez publicado en 2016 en Food and Chemical Toxicology con el título In vivo relevant mixed urolithins and ellagic acid inhibit phenotypic and molecular colon cancer stem cell features: A new potentiality for ellagitannin metabolites against cancer (Las urolitinas mixtas relevantes in vivo y el ácido elágico inhiben las características fenotípicas y moleculares de las células madre del cáncer de colon: una nueva potencialidad para los metabolitos de la eligenina contra el cáncer) según el cual una mezcla de urolitinas y elagitaninos procedentes de la granada eliminaron las células madre cancerígenas de colon extraídas del tumor primario de un paciente con cáncer colorrectal. Y lo hicieron modificando las características fenotípicas y moleculares de las colonoesferas, microcolonias de células madre de cáncer que pueden convertirse en cánceres invasivos y letales con el tiempo.

El segundo lo llevó a cabo un grupo de investigadores de la Universidad de Albany de Nueva York (EEUU) y se publicó en 2017 en Nutrition and Cancercon con el título Pomegranate Extract Alters Breast Cancer Stem Cell Properties in Association with Inhibition of Epithelial-to-Mesenchymal Transition (El extracto de granada altera las propiedades de las células madre del cáncer de mama en asociación con la inhibición de la transición epitelial a mesenquimatosa). Y según las conclusiones el extracto de granada inhibe la capacidad de proliferación de las células madre cancerosas y la formación de mamosferas -grupo de células de la glándula mamaria que se forman bajo ciertas circunstancias- en dos líneas celulares diferentes: HMLER epitelial mamario neoplásico y cáncer de mama Hs578T.

Debemos agregar que en el decimotercer capítulo del libro Cancer Prevention. From Mechanisms to Translational Benefits -aparecido en 2012- se publica un trabajo de Arzu Akpinar -investigador de la Universidad de Uludag (Turquía)- titulado The Therapeutic Potential of Pomegranate and Its Products for Prevention of Cancer (El potencial terapéutico de la granada y sus productos en la prevención del cáncer) que recoge las principales investigaciones hechas hasta entonces sobre la eficacia de la granada en cáncer. Y en él puede leerse lo siguiente: “Los ensayos clínicos de las últimas décadas -in vitro y en animales- sobre las numerosas propiedades de la granada sugieren que es un alimento con prometedores y bien definidos beneficios terapéuticos. Los datos epidemiológicos sugieren que la fruta del granado y sus compuestos bioactivos -ácidos fenólicos, flavonoides y taninos- tienen un claro potencial quimiopreventivo y posiblemente terapéutico en diversos cánceres humanos”. De hecho sugieren consumir extractos de granada para prevenir y tratar el cáncer pero también la obesidad, la diabetes, los procesos inflamatorios, las infecciones microbianas, las patologías cardiovasculares, el alzheimer y la infertilidad masculina.

Tres años después -en 2015- un equipo del Departamento de Estudios sobre Calidad de Vida del Alma Mater Studiorum de la Universidad de Bolonia coordinado por Eleonora Turrini publicó en Oxidative Medicine and Cellular Longevity un trabajo titulado Potential Effects of Pomegranate Polyphenols in Cancer Prevention and Therapy (Efectos potenciales de los polifenoles de la granada en la prevención y terapia del cáncer. Trabajo en el que se dice: “Los efectos antiproliferativos, anti-invasivos y antimetastásicos de la granada inducen la apoptosis a través de la modulación de las proteínas Bcl-2, regulan positivamente p21 y p27, y regulan a la baja la red CDK-ciclina. Además la granada bloquea la activación de vías inflamatorias. Incluye, pero no se limita a, la vía NF-B. La evidencia más sólida de su actividad anticancerígena proviene de estudios en cáncer de próstata”.

Al año siguiente un grupo de investigadores del Departamento de Farmacia de la Middle East University, de Amman (Jordania) coordinado por Maha Abu Hajleh publicó en EC Nutrition el trabajo Anti-Cancer Activity of Pomegranate and its Biophenols. General Review (Actividad anticancerígena de la granada y sus biofenoles. Revisión General) en el que se dice: “La granada induce la apoptosis y posee efectos antiproliferativos, anti-invasivos y metastásicos. Además bloquea la activación de las vías inflamatorias. Se ha demostrado que el zumo de granada y/o extractos de granada -incluida la genisteína- inhiben significativamente in vitro el crecimiento de células cancerosas de próstata e inducen la apoptosis en células de cáncer de mama humano (MCF-7), células de cáncer pancreático humano y cáncer de colon (CACO) así como en líneas celulares de carcinoma hepatocelular (HepGII)”.

Estudios posteriores constatarían todo ello confirmando que los componentes bioactivos de la granada actúan en múltiples vías de señalización involucradas en la inflamación, la transformación celular, la hiperproliferación, la angiogénesis, el inicio de la tumorigénesis y la metástasis. Modulan en varios tipos de cáncer los factores de transcripción, las proteínas proapoptóticas, las proteínas antiapoptóticas, las moléculas reguladoras del ciclo celular, las proteínas quinasas, las moléculas de adhesión, los mediadores proinflamatorios y los factores de crecimiento. Y asimismo han constatado que la fruta entera es notablemente más eficaz que sus componentes por separado.

Ahora bien, sépase que algunas personas desarrollan reacciones alérgicas al ingerir granadas que suelen empezar con picazón en los ojos y dificultad para respirar. Y que el zumo de granada puede interactuar negativamente con algunos medicamentos; como los anticoagulantes, los antihipertensivos y los anticolesteromiantes.

Elena Santos

Este reportaje aparece en
224
Marzo 2019
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